Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone
Es wurde gefunden, dass man zu neuen trieyelischen Ketonen gelangen kann, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin X eine stickstoffhaltige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, Ri und R. geschützte, durch Hydrolyse wieder freisetzbare Oxogruppen bedeuten und n = 1 oder 2 ist, mit einer Äthylmetallverbindung umsetzt und das Umsetzungsprodukt unter Einwirkung eines hydrolysierenden Mittels derart behandelt, dass die Metallverbindung zersetzt, die geschützten Oxogruppen in freie Oxogruppen überführt werden und Cyclisierung eintritt.
Die Verfahrensprodukte, das z18 14-8, 11-Dimethyl-1, 7-dioxo-dodeeahydrophenanthren der Formel
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vom Smp. 135, 5-136, 5 und das ?5,10-2,5-Di methyl-6-oxo-1, 2- [3'-oxo-cyclopentano- (1', 2')]- oetahydronaphthalin der Formel
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vom Smp. 98-100 sollen als Zwischenpro- duite zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der Äthylmetallverbindung, insbesondere einer solchen vom Grignard-Typus, z. B. Äthyl- magnesiumbromid, wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlen- wasserstoffen oder Äthern, vorgenommen.
Die bei der ersten Stufe des Verfahrens gebildete Metallverbindung wird anschliessend unter Einwirkung eines hydrolysierenden Mittels derart behandelt, dass die Metallverbindung zersetzt, die geschützten Oxogruppen in freie Oxogruppen übergeführt werden und Cyclisierung eintritt. Vorteilhaft erfolgt diese Behandlmg stufenweise. Für die Zersetzung der Metallverbindung verwendet man insbesondere ein saures Mittel, wie eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine starke organisehe Säure, wie p-Toluol- sulfonsäure oder cleren Salze mit schwachen Basen, wie Ammoniak oder Pyridin.
Dabei werden zugleich die gesehützten Oxogruppen in freie Oxogruppen übergeführt. Gleichzei- tig kann auch Cyclisierung eintreten. Ein erhaltenes offenkettiges Keton lässt sich nachträglich cyclisieren, insbesondere mit Hilfe eines alkalischen Mittels, wie Natrium- hydroxyd.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten bi cyclischen Verbindungen können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden :
Man geht vom 1-Methyl-cyclohexan-2, 6dion oder vom 1-Metliyl-eyelopentan-2, 5-dion aus und setzt diese mit einem 3-Keto-hexan- derivat um, das in 1-Stellung eine tertiäre oder quaternäre Aminogruppe oder ein Halo- genatom oder in 1, 2-Stellung eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Mehrfachbindung aufweist und in 6-Stellung eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe besitzt. Die entstandenen offenkettigen Verbindumgen cyclisiert man zu den a, 4-lmgesättigten bicyelisehen Ketonen.
Anschliessend wird die bei der Cyclisierung gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff abgesättigt. In erhaltenen Produkten werden die Oxogruppen geschützt, z. B. durch Überführung in Enolderivate oder Acetale, insbesondere cyclische Acetale, wie Äthylen- ketale. Sofern in den so gewonnenen Verbin dungen die funktionell abgewandelte Carb oxylgruppe nicht stickstoffhaltig ist, so wird sie beispielsweise in eine substituierte Carbon amid-oder Nitrilgruppe übergeführt. Dabei arbeitet man nach an sich bekannten Methoden. Den so erhaltenen Verbindungen kommt die eingangs gegebene Formel zu.
Beispiel 1
Zu einer aus 10 Gewichtsteilen Magnesium und 50 Gewichtsteilen Äthylbromid hergestellten Lösung von Äthylmagnesiumbromid in 500 Volumteilen Äther werden 128 Gewichtsteile des Dimethylamids der p- (1, 6-Dioxo-9 methyl-decalyl-5)-propionsäure, deren Oxo : gruppen in die Diäthylenketalgruppierung iibergeführt sind, der Formel
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in 600 Volumteilen Äther gegeben. Die Reak tionslösung wird während 4t/2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rühren gekocht. Dann zersetzt man unter Kühlung mit einer Eis Kochsalzmischung und einer Mischung von 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 1000 Volumteilen Wasser.
Nach Abtrennen und Eindampfen der ätherischen Phase wird der Rüekstand unter Zugabe von 1200 Volumteilen Alkohol wieder mit der wässerig-salzsau- ren Lösung vereint. Anschliessend kocht man während 2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Rückstand der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und getrockneten ätherischen Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 55 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 150 Volumteilen Wasser und 1500 Volumteilen Methylalkohol stehengelas- sen. Dann versetzt man mit gesättigvter Koch- salzlösung und Wasser und schüttelt mehrmals mit Äther aus.
Die ätherischen Lösun- gen werden nacheinander mit gesättigter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, getroeknet und eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther erhält man das J8, l4-8, 11-Dimethyl-1, 7-dioxo dodecahydrophenanthren der Formel
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vom F. = 135, 5136, 5 . Zum gleichen End- stoff gelangt man in analoger Weise, ausgehend vom entsprechenden Diäthylamid.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di methylamid der Formel
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lässt sich zum Beispiel wie folgt gewinnen :
In ein Gemisch von 760 Gewichtsteilen pulverisiertem Aluminiumchlorid in 800 Volumteilen Chloroform werden unter kräftigem Einleiten von Äthylengas 754 Gewichtsteile Glutarsäuremono-äthylester-chlorid einge- rührt. Durch Kühlung wird die Temperatur zwischen 30 und 50 gehalten. Nach Abklingen der Wärmetönung wird noch 12 Stunden bei 30 bis 20 und schwachem Einleiten von Äthylen weitergerührt. Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung von 4000 Gewichtsteilen Eis und 400 Volumteilen konz. Salzsäure.
Nach dem Abtrennen und wiederholten Ausziehen der wässerigen Phase mit Chloroform wird die Chloroformlösung mit 200 Volumteilen Alkohol versetzt und nacheinander mit 2n-Salzsäure, eiskalter Sodalösung und zuletzt mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Na triumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, welches hauptsächlich aus 1-Carbäthoxy-6-ehlor-hexan4-on neben wenig 1-Carbäthoxy-Z15-hexen-4-on und etwas Glutarsäurediäthylester besteht und ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion geeignet ist.
475 Gewichtsteile dieses Rohproduktes werden mit 320 Gewichtsteilen 1-Methyl-cyclo- hexan-2, 6-dion und 40 Volumteilen t-Butanol zu einem'Brei veriührt und Triäthylamin in Portionen von 30 Volumteilen zugesetzt, so lange, bis durch weitere Triäthylaminzugabe keine Wärmetönung mehr ausgelöst wird.
Durch Kühlung wird hierbei eine Temperatur von 50/55 eingehalten. Je nach Zusam- mensetzung des rohen Chlor-keto-esters werden für diese Operation 200 bis 300 Volumteile Triäthylamin angewendet. Zur Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zuletzt noch während 10 Minuten auf 60 erwärmt.
Nach dem Abkühlen setzt man dem Beat- tionsgemisch Äther zu und trennt die kristallinen von den flüssigen Anteilen durch Filtration. Aus dem kristallinen Anteil erhält man durch Waschen mit Wasser das im Überschuss angewandte und unverbrauchte 1-Me thyl-cyclohexan-2, 6-dion zurück. Die aus der zuvor beschriebenen Filtration erhaltene Ätherlösung wird nacheinander mit wenig Wasser, mit 5 /oiger Natriumbiearbonatlösung, 2n-Sehwefelsäure, 25 /oiger Am mqniumsulfatlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet.
Durch Destillation erhält man nach einem kleinen Vorlauf, welcher hauptsächlich aus Glutarsäurediäthyl- ester besteht, das 1-Methyl-1- (6'-earbäthoxy hex-3'-on-yl)-cyclohexan-2, 6-dion der Formel
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als nahezu farbloses öl, welches unter 0, 05 mm Druck bei 147 siedet.
498 Gewiehtsteile 1-Methyl-1- (6'-cab äthoxy-hex-3'-on-yl)-cyclohexan-2, 6-dion und 220 Gewiehtsteile Benzoesäure werden in 1800 Volumteilen Xylol gelöst, dann 180 Volumteile Triäthylamin zugesetzt, die Losung zum Sieden erhitzt und das gebildete Wasser azeo trop entfernt. Zur Abscheidung der durch den Ringschluss frei werdenden theoretischen Menge Wasser sind Bückilusszeiten von 20 bis 48 Stunden erforderlieh. Danach wird die abgekiihlte, eventuell mit Äther verdünnte Xylollösung nacheinander mit Wasser, 5 /oiger Natriunbicarbonatlosung, 2n-SchwefelsÏure und Wasser gewaschen.
Aus der getrockne- ten Lösung erhält man nach dem Abdestillieren des Xylols den B- (1, 6-Dioxo-9-methyl /t s. io octalyl-5)-propionsäureäthylester der Formel
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als schwach gelbliches Öl vom Kp. 135 bei einem Druck von 0, 04 mm.
400 Gewiehtsteile dieses ungesättigten Esters werden mit 8 Gewichtsteilen 10%iger Palladiumkohle in 400 Volumteilen Alkohol in einer Wasserstoffatmosphäre bei 40-42 gesehüttelt Innert 5-7 Stunden wird die zur Absättigung der Doppelbindung nötige Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Entfernen des Lö sungsmittels erhält man den ¯-(1, 6-Dioxo-9 methyl-deealyl-5)-propionsäureäthylester der Formel
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als farbloses Öl vom Kp. 132 bei 0, 03 mm.
Das erhaltene Produkt lässt sich wie folgt in die Stereoisomeren trennen :
Eine Losung von 300 Gewichtsteilen des obigen B- (1, 6-Dioxo-9-methyl-decalyl-5)-pro- pionsäureäthylesters in 1200 Volumteilen Me thylalkohol und 1200 Volumteilen In-Natron- lange wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann erwärmt man die Mischung noch 1/4 Stunde auf 70 .
Anschliessend wird mit 50 Volumteilen ln-
Salzsäure versetzt und im Stiekstoffstrom bei Wasserstrahlvakuum weitgehend eingeengt.
Der Rückstand wird mit 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt, mit. Kochsalz gesättigt und fünfmal mit Chloroform aus gesehüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Aufnehmen des Rüekstandes in Äther kristallisiert die ¯-(1, 6-Dioxo-9-me thyl-decalyl-5)-propionsäure, die nach Umlösen aus Äther bei 133-134 schmilzt. Aus der ersten Mutterlauge dieser Säure kristalli- siert ein Säuregemisch, das nach Umlösen aus Aceton-Äther zur isomeren Säure vom F. 123 bis 124 führt.
Einfacher ist die Trennung des kristallisierten Säuregemisehes, wenn man n direkt mit Diazomethan verestert, wonach aus Äther sofort der reine Methylester der niedriger schmelzenden Säure vom F. = 9495 kristallisiert.
Eine Suspension von 160 Gewichtsteilen der Säure vom F. = 133-134 in 1000 Vo lumteilen Äther und 250 Volumteilen Methylalkohol wird unter Kiihlung mit einer Eis Kochsalzmischung so lange mit einer ätheri- schen Diazomethanlösung versetzt, bis alle Kristalle aufgelöst sind. Nach Zerstören des überschüssigenDiazomethans mit Eisessig wird die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Koch- salzlösung gewaschen, getroeknet und eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man den Methylester der höher schmelzenden Säure vom F. = 64-66 .
Eine Lösung von 168 Gewichtsteilen des Methylesters der höher schmelzenden Säure und 0, 33 Gewiehtsteilen p-Toluolsulfonsäure in 360 Volumteilen Benzol und 110 Gewichts- teilen Äthylenglykol wird unter Zuhilfenahme eines Wasserabseheiders 51/2 Stunden gekocht. Dann giesst man auf gesättigte Na triumbiearbonatlösung und gesättigte Koch salzlösung und extrahiert mit Äther. Die äthe- rischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur Verseifung der teilweise umgeesterten Carboxylgruppe lässt man den Rückstand über Nacht bei Zimmertemperatur mit 1200 Volumteilen Methylalkohol und 350 Volumteilen 2n-Natronlauge stehen.
Dann wird am Vakuum im Stiekstoffstrom weitgehend eingeengt und anschliessend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlosung ver dünnt. Darauf versetzt man mit Eisessig bis zur Rotfärbung von Lackmuspapier und extrahiert mitÄther. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, getroeknet, filtriert und unter Kühlung mit einer Eis-Koehsalzmischung mit Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfär- bung versetzt. Nach Zerstörung des über- schüssigen Diazomethans mit Eisessig wäscht man die ätherische Lösung mit 2n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung.
Nach Trock- nen und Eindampfen destilliert der erhaltene p-(1, 6-Dioxo-9-methyl-deealyl-5)-propion- säure-methylester, dessen Oxogruppen in die Äthylenketalgruppierung übergeführt sind, der Formel
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unter 0, 05 mm Druek bei 165 . Aus Äther- Petroläther umkristallisiert schmilzt er bei 59-61 .
Zur Gewinnung des entsprechenden Dimethylamids kann wie folgt vorgegangen werden :
Zu einer aus 34 Gewichtsteilen Magnesium und 216 Gewichtsteilen Methyljodid bereiteten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 1000 Volumteilen Äther werden unter Eisküh- lung 470 Gewichtsteile Dimethylamin in 2000 Volumteilen Äther gegeben. Nach einstündi- gem Rühren unter Eiskühlung wird das Eis bad entfernt und mit einer Lösung von 213, 5
Gewichtsteilen der obigen Diäthylenketal-Ver- bindung in 1000 Volumteilen Äther versetzt.
Die Reaktionslösung rührt man während 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur und kocht dann noch 3/4 Stunden unter Rückfluss. An- schliessend versetzt man unter Eiskühlung mit einer Lösung von 500 0 Gewichtsteilen Am moniumchlorid in 1500 Volumteilen Wasser und extrahiert die wässerige Phase mehrmals mit Äther. Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Zur Entfernung nicht umgesetzten Esters lässt man den Rück stand mit 500 Volumteilen Methylalkohol und
150 Volumteilen 2n-Natronlauge über Nacht bei 0 stehen. Darauf wird mit 3000 Volum teilen gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lö sung wird nacheinander mit 2n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
Dimethylamid der Formel
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siedet unter 0, 035 mm Druck bei 185 . Aus den alkalischen Anteilen kann durch Ansäuern mit Essigsäure, Ausschütteln mit Äther und Verestern mit Diazomethan unum- gesetztes Ausgangsmaterial zurüekerhalteii werden.
Beispiel 2
Eine aus 6 Gewichtsteilen Magnesium, 30 Gewichtsteilen Äthylbromid und 300 Volumteilen Äther bereitete Äthylmagnesiumbromid- Losung wird mit 62 Gewichtsteilen des Dimethylamids der Formel
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in 250 Volumteilen Äther gemischt. Die Re- aktionslösung wird 41/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Sodann werden 600 Volumteile Wasser und 60 Volumteile konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Äther wird abdestilliert, und nach dem Versetzen mit 700 Volumteilen Alkohol wird das Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff am Bückfluss gekocht. Unter Eiskühlung werden hierauf 63 Gewichtsteile Ätznatron zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von Salzsäure bis auf schwach saure Reaktion wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die äthe- rischen Losungen werden dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen.
Der Rückstand aus der getrock- neten Ätherlösung wird anschliessend im Hochvakuum destilliert. Die bei 140-150 bei einem Drucke von 0, 065 mm (Ausbeute 30 /o) siedende Fraktion wird aus einem Gemiseh von Äther und Petroläther umkristallisiert.
Man erhält so das ?5,10-2,5-Dimethyl-6-oxo-l, 2 [3'-oxo-cyclopentano- (I', 2')]-octahydronaph- thalin der Formel
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vom F. = 98-100 . Zum gleichen Endstoff gelangt man in analoger Weise ausgehend vom entsprechenden Diäthylamid.
Process for the preparation of new tricyclic ketones
It has been found that new trieyelic ketones can be obtained by using a compound of the formula
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where X is a nitrogen-containing, functionally modified carboxyl group, Ri and R. are protected oxo groups that can be released again by hydrolysis and n = 1 or 2, reacts with an ethyl metal compound and treats the reaction product under the action of a hydrolyzing agent in such a way that the metal compound decomposes, the protected oxo groups are converted into free oxo groups and cyclization occurs.
The process products, the z18 14-8, 11-dimethyl-1, 7-dioxo-dodeeahydrophenanthren of the formula
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of m.p. 135, 5-136, 5 and the? 5,10-2,5-dimethyl-6-oxo-1, 2- [3'-oxo-cyclopentano- (1 ', 2')] -oetahydronaphthalene the formula
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from melting point 98-100 are intended to be used as intermediate products for the manufacture of medicinal products.
The process according to the implementation with the ethyl metal compound, in particular one of the Grignard type, z. B. ethyl magnesium bromide, is preferably carried out in inert organic solvents such as hydrocarbons or ethers.
The metal compound formed in the first stage of the process is then treated under the action of a hydrolyzing agent in such a way that the metal compound decomposes, the protected oxo groups are converted into free oxo groups and cyclization occurs. This treatment is advantageously carried out in stages. For the decomposition of the metal compound, an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid or sulfuric acid, or a strong organic acid such as p-toluenesulfonic acid or salts with weak bases such as ammonia or pyridine.
At the same time, the protected oxo groups are converted into free oxo groups. Cyclization can also occur at the same time. An open-chain ketone obtained can subsequently be cyclized, in particular with the aid of an alkaline agent such as sodium hydroxide.
The bicyclic compounds used as starting materials can be prepared, for example, as follows:
The starting point is 1-methyl-cyclohexane-2,6-dione or 1-methyl-eyelopentan-2,5-dione and these are reacted with a 3-keto-hexane derivative which has a tertiary or quaternary amino group in the 1-position or has a halogen atom or a carbon-carbon multiple bond in the 1,2-position and has a functionally modified carboxyl group in the 6-position. The resulting open-chain compounds are cyclized to give the α, 4-lm-saturated bicyelic ketones.
The double bond formed during the cyclization is then saturated with hydrogen. In products obtained the oxo groups are protected, e.g. B. by conversion into enol derivatives or acetals, especially cyclic acetals, such as ethylene ketals. If the functionally modified carboxyl group in the compounds obtained in this way does not contain nitrogen, it is converted, for example, into a substituted carboxamide or nitrile group. In doing so, methods known per se are used. The formula given at the beginning applies to the compounds thus obtained.
example 1
To a solution of ethylmagnesium bromide in 500 parts by volume of ether prepared from 10 parts by weight of magnesium and 50 parts by weight of ethyl bromide, 128 parts by weight of the dimethylamide of p- (1,6-Dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid, the oxo groups of which are in the diethylene ketal group are converted to the formula
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given in 600 parts by volume of ether. The reaction solution is boiled for 4 t / 2 hours in a stream of nitrogen with stirring. Then, while cooling with an ice, sodium chloride mixture and a mixture of 100 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 1000 parts by volume of water are decomposed.
After the ethereal phase has been separated off and evaporated, the residue is combined again with the aqueous-hydrochloric acid solution by adding 1200 parts by volume of alcohol. The mixture is then refluxed for 2 hours. Then it is diluted with saturated saline solution and extracted with ether. The residue of the ethereal solution, washed with saturated sodium chloride solution and dried, is left to stand overnight at room temperature under nitrogen with 55 parts by weight of sodium hydroxide in 150 parts by volume of water and 1500 parts by volume of methyl alcohol. Then add saturated saline and water and shake out several times with ether.
The ethereal solutions are washed one after the other with saturated soda solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
Redissolving the residue from ether gives the J8, 14-8, 11-dimethyl-1, 7-dioxododecahydrophenanthrene of the formula
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vom F. = 135, 5136, 5. The same end product is obtained in an analogous manner, starting from the corresponding diethylamide.
The dimethylamide of the formula used as starting material
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can be obtained, for example, as follows:
754 parts by weight of monoethyl glutarate are stirred into a mixture of 760 parts by weight of powdered aluminum chloride in 800 parts by volume of chloroform, while vigorously passing in ethylene gas. The temperature is kept between 30 and 50 by cooling. After the exothermicity has subsided, stirring is continued for 12 hours at 30 to 20 hours and a gentle introduction of ethylene. For working up, the reaction mixture is poured with stirring into a mixture of 4000 parts by weight of ice and 400 parts by volume of conc. Hydrochloric acid.
After separation and repeated extraction of the aqueous phase with chloroform, the chloroform solution is mixed with 200 parts by volume of alcohol and washed successively with 2N hydrochloric acid, ice-cold sodium carbonate solution and finally with brine, then dried with sodium sulfate. After the chloroform has been distilled off under reduced pressure, a crude product is obtained which consists mainly of 1-carbethoxy-6-chloro-hexan4-one in addition to a little 1-carbethoxy-Z15-hexen-4-one and some diethyl glutarate and without further purification for the the following reaction is suitable.
475 parts by weight of this crude product are mixed with 320 parts by weight of 1-methyl-cyclohexane-2,6-dione and 40 parts by volume of t-butanol to give a pulp, and triethylamine is added in portions of 30 parts by volume, until the addition of further triethylamine does not cause heat more is triggered.
A temperature of 50/55 is maintained by cooling. Depending on the composition of the crude chloro-keto ester, 200 to 300 parts by volume of triethylamine are used for this operation. To end the reaction, the mixture is finally heated to 60 for 10 minutes.
After cooling, ether is added to the ventilation mixture and the crystalline and liquid components are separated by filtration. The unspent 1-methylcyclohexane-2,6-dione used in excess and used in excess is obtained from the crystalline portion by washing with water. The ether solution obtained from the filtration described above is washed successively with a little water, with 5% sodium carbonate solution, 2N sulfuric acid, 25% ammonium sulfate solution and then dried with sodium sulfate.
After a small forerun, which consists mainly of diethyl glutarate, distillation gives 1-methyl-1- (6'-earbethoxy hex-3'-on-yl) -cyclohexane-2,6-dione of the formula
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as an almost colorless oil which boils at 147 under 0.05 mm pressure.
498 parts by weight of 1-methyl-1- (6'-cab ethoxy-hex-3'-on-yl) -cyclohexan-2, 6-dione and 220 parts by weight of benzoic acid are dissolved in 1800 parts by volume of xylene, then 180 parts by volume of triethylamine are added The solution is heated to boiling and the water formed is removed azeotropically. For the separation of the theoretical amount of water released by the ring closure, flow times of 20 to 48 hours are required. The cooled xylene solution, possibly diluted with ether, is then washed successively with water, 5% sodium bicarbonate solution, 2N sulfuric acid and water.
After the xylene has been distilled off, the dried solution gives ethyl B- (1,6-dioxo-9-methyl / t s. Io octalyl-5) propionate of the formula
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as a pale yellowish oil with a bp 135 at a pressure of 0.04 mm.
400 parts by weight of this unsaturated ester are shaken with 8 parts by weight of 10% palladium carbon in 400 parts by volume of alcohol in a hydrogen atmosphere at 40-42. The amount of hydrogen required to saturate the double bond is absorbed within 5-7 hours. After the catalyst has been separated off and the solvent has been removed, the ethyl ¯- (1,6-Dioxo-9-methyl-deealyl-5) propionate of the formula is obtained
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as a colorless oil of bp 132 at 0.03 mm.
The product obtained can be separated into the stereoisomers as follows:
A solution of 300 parts by weight of the above B- (1,6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid ethyl ester in 1200 parts by volume of methyl alcohol and 1200 parts by volume of sodium hydroxide is left to stand for one hour at room temperature. The mixture is then heated to 70 for a further 1/4 hour.
Then 50 parts by volume are
Added hydrochloric acid and largely concentrated in a stream of nitrogen under a water jet vacuum.
100 parts by volume of concentrated hydrochloric acid are added to the residue. Table salt saturated and shaken out five times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried and evaporated in vacuo. When the residue is taken up in ether, the ¯- (1,6-Dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid crystallizes, which melts at 133-134 after dissolving from ether. An acid mixture crystallizes from the first mother liquor of this acid, which, after dissolving from acetone-ether, leads to the isomeric acid with a melting point of 123 to 124.
The separation of the crystallized acid mixture is easier if n is esterified directly with diazomethane, after which the pure methyl ester of the lower melting acid of F. = 9495 immediately crystallizes from ether.
A suspension of 160 parts by weight of acid with a melting point of 133-134 in 1000 parts by volume of ether and 250 parts by volume of methyl alcohol is mixed with an ethereal diazomethane solution while cooling with an ice-cream mixture until all the crystals have dissolved. After destroying the excess diazomethane with glacial acetic acid, the ethereal solution is washed with saturated sodium carbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
By dissolving the residue from ether-petroleum ether, the methyl ester of the higher-melting acid of F. = 64-66 is obtained.
A solution of 168 parts by weight of the methyl ester of the higher melting acid and 0.33 parts by weight of p-toluenesulfonic acid in 360 parts by volume of benzene and 110 parts by weight of ethylene glycol is boiled for 51/2 hours with the aid of a water separator. Then it is poured onto saturated sodium carbonate solution and saturated sodium chloride solution and extracted with ether. The ethereal solutions are washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
To hydrolyze the partially transesterified carboxyl group, the residue is left to stand overnight at room temperature with 1200 parts by volume of methyl alcohol and 350 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution.
It is then largely concentrated in vacuo in a stream of nitrogen and then diluted ver with water and saturated sodium chloride solution. Glacial acetic acid is then added until litmus paper turns red and the mixture is extracted with ether. The ethereal solutions are combined, dried, filtered and, while cooling, an ice-salt mixture is added with diazomethane until it remains yellow. After the excess diazomethane has been destroyed with glacial acetic acid, the ethereal solution is washed with 2N soda solution and saturated saline solution.
After drying and evaporation, the methyl p- (1,6-dioxo-9-methyl-deealyl-5) propionate obtained, the oxo groups of which have been converted into the ethylene ketal grouping, of the formula is distilled
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below 0.05 mm pressure at 165. Recrystallized from ether-petroleum ether, it melts at 59-61.
The following procedure can be used to obtain the corresponding dimethylamide:
To a solution of methyl magnesium iodide in 1000 parts by volume of ether prepared from 34 parts by weight of magnesium and 216 parts by weight of methyl iodide, 470 parts by weight of dimethylamine in 2000 parts by volume of ether are added with ice cooling. After stirring for one hour with ice cooling, the ice bath is removed and a solution of 213.5
Parts by weight of the above diethylene ketal compound are added to 1000 parts by volume of ether.
The reaction solution is stirred for 1/2 hour at room temperature and then refluxed for 3/4 hours. A solution of 500 parts by weight of ammonium chloride in 1500 parts by volume of water is then added while cooling with ice, and the aqueous phase is extracted several times with ether. The essential solutions are washed with saturated saline solution, dried and evaporated. To remove unreacted ester, the residue is left with 500 parts by volume of methyl alcohol and
150 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution stand at 0 overnight. Then 3000 parts by volume of saturated saline solution are added and the mixture is extracted with ether.
The ethereal solution is washed successively with 2N soda solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The received
Dimethylamide of the formula
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boils under 0.035 mm pressure at 185. Unreacted starting material can be obtained from the alkaline components by acidification with acetic acid, shaking out with ether and esterification with diazomethane.
Example 2
An ethylmagnesium bromide solution prepared from 6 parts by weight of magnesium, 30 parts by weight of ethyl bromide and 300 parts by volume of ether contains 62 parts by weight of dimethylamide of the formula
EMI6.1
mixed in 250 parts by volume of ether. The reaction solution is refluxed for 41/2 hours in a nitrogen atmosphere.
Then 600 parts by volume of water and 60 parts by volume of concentrated hydrochloric acid are added. The ether is distilled off, and after 700 parts by volume of alcohol have been added, the mixture is refluxed under nitrogen for 2 hours. 63 parts by weight of caustic soda are then added with ice cooling and the mixture is stirred further overnight at room temperature and under nitrogen. After the addition of hydrochloric acid, except for a weakly acidic reaction, the alcohol is distilled off in vacuo. The residue is diluted with water and extracted several times with ether. The ethereal solutions are then washed successively with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and saturated sodium chloride solution.
The residue from the dried ether solution is then distilled in a high vacuum. The fraction boiling at 140-150 at a pressure of 0.065 mm (yield 30%) is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether.
The? 5,10-2,5-dimethyl-6-oxo-1,2 [3'-oxo-cyclopentano- (I ', 2')] - octahydronaphthalene of the formula is obtained in this way
EMI6.2
from F. = 98-100. The same end product is obtained in an analogous manner starting from the corresponding diethylamide.