CH308142A

CH308142A - Process for the preparation of 4-acetylamino-1- (N- (3'-oxy-mercuri-2'-oxyethoxy-propyl-1 ') -carbamido) -2-phenoxyacetic acid.

Info

Publication number: CH308142A
Authority: CH
Inventors: Farbwerke Hoechst Akt Bruening
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1951-09-26
Filing date: 1952-09-26
Publication date: 1955-06-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     4-AcetyIamino-l-[N-(3'-oxy-mereuri-2'-oxyäthoxy-propyl-1')-          earbamido]-2-phenoxyessigsäure.       In dem modernen Arzneischatz nehmen  die     Diuretica    einen breiten Raum ein. Es wer  den meist quecksilberhaltige Präparate ver  wendet     und    insbesondere haben die Derivate  der     Salicylsäure,    wie z. B. das     quecksilber-          salieyl-allylamid-0-essigsaure    Natrium grosse  Bedeutung in der Therapie erlangt.  



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass man zu  stark wirksamen und wesentlich weniger gif  tigen Präparaten als die oben     erwähnten          Quecksilbersalicylsäureverbindungen    gelangt,  wenn man am Stickstoff     acylierte    Ester -der       p-Aminosalieylsäure    mit     Allylamin    zu den  entsprechenden     Allylamiden    umsetzt,

   die       2-ständige        Hydroxylgruppe    mit     Halogencar-          bonsäuren    in Gegenwart von Alkali     veräthert     und nun in den     Allylrest    Quecksilber in übli  cher Weise einführt, z. B. durch Behandeln  der Reaktionsprodukte mit Quecksilbersalzen  organischer Säuren in Alkoholen oder Wasser.  



  Als am Stickstoff     befindliche        Acylreste     kommen die Radikale     aliphatischer,    aromati  scher und     araliphatischer        Carbonsäuren,    wie  z.

   B.     Acetyl,        Propionyl,        Butyryl,        Cyclopentyl-          propionyl,        Benzoyl,        Phenacetyl    und andere,  in Betracht.

       Insbesondere    ist die     Verwendung     von     Verbindungen    mit     niederen        aliphatisehen          Acylresten,    wie     Acetyl,        Propionyl    und     Buty-          ryl,    am Stickstoff angezeigt, da die Endpro  dukte dann leichter in Wasser löslich sind.  



  Als Ester der     p-Amino-salieylsäure    sind  sowohl die Ester mit     aliphatischen    wie aroma-    tischen Alkoholen .oder     Phenolen        geeignet,    je  doch ist es     zweckmässig,    die Ester mit     aliphar     tischen Alkoholen, insbesondere mit niederen       aliphatischen    Alkoholen, wie Methanol,     Ätha-          nol,        Propanol,        Isopropanol,        Butanol    öder       Amylalkohol,    zu     verwenden.     



  Als     Halogencarbonsäuren    kommen vor  allem z. B.     aliphatische        Halogencarbonsäuren     in Frage, insbesondere     verwendet    man zweck  mässig niedere     aliphatisehe        Halogencarbon-          säuren,    wie Chlor-, Brom oder Jodessigsäure,  Chlor-, Brom- oder     Jodpropionsäure,    Chlor-,  Brom- oder     Jodbuttersäure.     



  Für die bei der     Merkurierung    als Lösungs  mittel dienenden Alkohole kommen ein- und  mehrwertige Alkohole in Frage, wie beispiels  weise Methanol,     Äthanol,        Propanol,        Isopropa-          nol,        Butanol,        Amylalkohol,        Äthylenglylcol,        1,3-          Propylenglykol,        1,2-Propylenglykol,        1,4-Bu-          tandiol,    Glycerin und ähnliche.

   Besonders  vorteilhaft ist die     Verwendung    der mehrwer  tigen,     niederen        aliphatisehen    Alkohole, weil  dadurch die Verträglichkeit der Verbindun  gen und ihre     Wasserlöslichkeit    bedeutend er  höht werden.  



  Die erhaltenen     Substanzen    sind     weisse,     kristalline Verbbindungen. Die     Alkalisalze     lösen sich in Wasser mit schwach alkalischer  Reaktion; die Lösungen können z: B. mit     Theo-          phyllin-Natrium        gepuffert    werden.  



  Die gemäss der     Erfindung        hergestellten          Verbindungen    sind stark wirksame     Diuretica         von guter Verträglichkeit,     insbesondere    zeigen  die     Oxyalkoxyreste    enthaltenden Verbindun  gen eine besonders     gute    Verträglichkeit und  erhöhte Wasserlöslichkeit.  



  Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver  fahren zur     Herstellung    von     4-Acetylamino-l-          [N    -     (3'-'-        oxymereuri    -     2'-        oxyäthoxy-propyl-1')        -          carbamido]-2        phenoxyessigsäure,    das dadurch       gekennzeichnet    ist, dass man     4-Acetylamino-2-          oxy-benzoesäuremethylester    mit     Allylamin    um  setzt, das erhaltene     4-A:

  cetylamino-2-oxy-benz-          allylamid        mittels        Chloressigsäure        veräthert          und    das Reaktionsprodukt in Gegenwart von       Äthylenglykol    mit     Mereuriacetat        umsetzt.     



  Die so erhaltene     4-Acetylamino-l-[N-(3'-oxy-          mercuri-        2'-oxyäthoxy-propyl,-1')@carbamido]-          2-phenoxyessigsäure    fällt in Form farbloser       Kristalle    mit dem Schmelzpunkt 194  an und  ist in verdünnter     Sodalösung    sowie in     Alka-          lien    löslich.

   Die     Verbindung    kann insbeson  dere in Form des     Natriumsalzes    und in Form  der     mit        Theophyllin-Natrium        gepufferten          wässrigen    Lösung dieses Salzes als     wirksames          Diuretieum    mit guter Verträglichkeit ver  wendet werden.  



  <I>Beispiel:</I>  17 g     4-Acetylamino-2-oxy-benzoesäure-me-          thylester    werden im Bombenrohr     mit    11     em3          Allylamin    7 Stunden     auf    105  erhitzt. Der  Inhalt des Rohres     wird    mit Aceton aufgenom  men, das Lösungsmittel einschliesslich über  schüssigem     Allylamins        abdestilliert    und der       Rückstand    aus Aceton     umkristallisiert.    Das so  erhaltene     4-Acetylamino-2-oxy-benzallylamid     schmilzt bei 218      (unkorr.).     



  14,05 g dieses Produktes werden in 80     eins     Wasser     reit    7     ein-3    33     0/mige    Natronlauge in  Lösung gebracht und zu dieser Lösung bei       -I-    5      portionsweise    12,4 g Chloressigsäure und  11     cm3    33     "/oige    Natronlauge so zugegeben,  dass die     Lösung    stets     phenolphthaleinalkalisch     bleibt. Am Schluss gibt man nochmals 5     em3      33     1/oige        Natronlauge    nach, wobei der     pH-Wert     auf 12,5 ansteigt.

   Nun wird 2 Stunden im  Wasserbad erhitzt, wobei das     pg    auf den Neu       tralpunkt    absinkt und     das    Reaktionsprodukt  teilweise ausfällt. Man- verdünnt mit Wasser  und     gewinnt    durch     Ansäuern    mit konzentrier-         ter    Salzsäure die     4-Acetylamino-1-(N        allyl-          carbamido-)Lphenoxyessigsäure-2    als Rohpro  dukt. Sie wird aus Methanol umkristallisiert;  Schmelzpunkt 231 .  



  29;2 g     4-Aeetylamino-l-(N-allyl-earbamido)-          phenoxyessigsäure-(2)    werden in 500     em3          Äthylenglykol    heiss gelöst und diese Lösung  mit einer heissen Lösung von 31,8g     Mercuri-          acetat    in 300     cm3    Glykol versetzt. Das     Queck-          silberanlagerungsprodukt    fällt sofort aus. Es  wird nach eintägigem Stehen     abfiltriert,    gut  mit Wasser gewaschen und noch feucht in       Sodalösung    wieder gelöst. Die Lösung wird  mit .Kohle behandelt, filtriert und mit Eisessig  angesäuert.

   Die     4-Acetylamino-1-[N-(3'-oxy-          mercuri-        2'-oxyäthoxy-propyl--1')-carbamido]-          2-phenoxyessigsäure    fällt rein aus. Ausbeute  <B>36,1</B> g. Schmelzpunkt 194 , unter     Zersetzung     (ab 190  tritt     Sinterung    ein). Das Natrium  salz der erhaltenen     Phenoxyessigsäure        llöst     sich in Wasser. Die Lösung     kann    mit     Theo-          phyllin-Natrium        gepuffert    werden.



  Process for the preparation of 4-acetylamino-1- [N- (3'-oxy-mereuri-2'-oxyethoxy-propyl-1 ') -earbamido] -2-phenoxyacetic acid. Diuretics occupy a large part of the modern medicinal treasure trove. It who uses the mostly mercury-containing preparations ver and in particular the derivatives of salicylic acid, such as. B. the mercury-salieyl-allylamid-0-acetic acid sodium has become very important in therapy.



  It has now been found that highly effective and significantly less toxic preparations than the above-mentioned mercury salicylic acid compounds are obtained if esters of p-aminosalicic acid acylated on nitrogen are reacted with allylamine to form the corresponding allylamides,

   the 2-position hydroxyl group etherified with halocarboxylic acids in the presence of alkali and now introduces mercury into the allyl radical in a übli cher manner, z. B. by treating the reaction products with mercury salts of organic acids in alcohols or water.



  As the acyl radicals located on the nitrogen, the radicals of aliphatic, aromatic and araliphatic carboxylic acids, such as.

   B. acetyl, propionyl, butyryl, cyclopentyl propionyl, benzoyl, phenacetyl and others into consideration.

       In particular, the use of compounds with lower aliphatic acyl radicals, such as acetyl, propionyl and butyryl, is indicated on the nitrogen, since the end products are then more easily soluble in water.



  Both the esters with aliphatic and aromatic alcohols or phenols are suitable as esters of p-amino-salicic acid, but it is expedient to use the esters with aliphatic alcohols, in particular with lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, Propanol, isopropanol, butanol, or amyl alcohol.



  As halocarboxylic acids come especially for. B. aliphatic halocarboxylic acids in question, in particular, it is advantageous to use lower aliphatic halocarboxylic acids, such as chlorine, bromine or iodoacetic acid, chlorine, bromine or iodopropionic acid, chlorine, bromine or iodobutyric acid.



  For the alcohols used as solvents in the mercuration, monohydric and polyhydric alcohols come into consideration, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, ethylene glycol, 1,3-propylene glycol, 1,2-propylene glycol, 1,4-butanediol, glycerin and the like.

   The use of the polyvalent, lower aliphatic alcohols is particularly advantageous because this significantly increases the compatibility of the compounds and their solubility in water.



  The substances obtained are white, crystalline compounds. The alkali salts dissolve in water with a weakly alkaline reaction; the solutions can, for example, be buffered with theophylline sodium.



  The compounds prepared according to the invention are highly effective diuretics and are well tolerated; in particular, the compounds containing oxyalkoxy radicals show particularly good tolerability and increased solubility in water.



  The subject of the patent is now a process for the production of 4-acetylamino-l- [N - (3 '-'- oxymereuri - 2'-oxyäthoxy-propyl-1') - carbamido] -2 phenoxyacetic acid, which is characterized by that 4-acetylamino-2-oxy-benzoic acid methyl ester is reacted with allylamine, the 4-A obtained:

  etherified cetylamino-2-oxy-benz allylamide by means of chloroacetic acid and the reaction product is reacted with mereuriacetate in the presence of ethylene glycol.



  The 4-acetylamino-1- [N- (3'-oxymercuri- 2'-oxyethoxy-propyl, -1 ') @ carbamido] -2-phenoxyacetic acid obtained in this way is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 194 and is Soluble in dilute soda solution as well as in alkali.

   The compound can, in particular, be used in the form of the sodium salt and in the form of the aqueous solution of this salt buffered with theophylline sodium as an effective diuretic which is well tolerated.



  <I> Example: </I> 17 g of 4-acetylamino-2-oxy-benzoic acid methyl ester are heated to 105 for 7 hours in a sealed tube with 11 em3 allylamine. The contents of the tube are taken up with acetone, the solvent, including excess allylamine, is distilled off and the residue is recrystallized from acetone. The 4-acetylamino-2-oxy-benzallylamide obtained in this way melts at 218 (uncorr.).



  14.05 g of this product are brought into solution in 80 liters of water using 7 one-3 33% sodium hydroxide solution, and 12.4 g chloroacetic acid and 11 cm3 33% sodium hydroxide solution are added in portions to this solution at -I- that the solution always remains phenolphthalein-alkaline.At the end, another 5 em3 33 1 / o sodium hydroxide solution is added, the pH rising to 12.5.

   It is then heated for 2 hours in a water bath, the pg falling to the neutral point and the reaction product partially precipitating. It is diluted with water and, by acidification with concentrated hydrochloric acid, 4-acetylamino-1- (N allyl-carbamido-) L-phenoxyacetic acid-2 is obtained as a crude product. It is recrystallized from methanol; Melting point 231.



  29; 2 g of 4-ethylamino-1- (N-allyl-earbamido) -phenoxyacetic acid- (2) are dissolved in 500 em3 hot ethylene glycol and this solution is mixed with a hot solution of 31.8 g mercuric acetate in 300 cm3 glycol. The mercury additive precipitates out immediately. It is filtered off after standing for one day, washed well with water and redissolved in soda solution while still moist. The solution is treated with carbon, filtered and acidified with glacial acetic acid.

   The 4-acetylamino-1- [N- (3'-oxymercuri- 2'-oxyethoxypropyl - 1 ') - carbamido] - 2-phenoxyacetic acid precipitates out in pure form. Yield <B> 36.1 </B> g. Melting point 194, with decomposition (from 190 onwards sintering occurs). The sodium salt of the phenoxyacetic acid obtained dissolves in water. The solution can be buffered with theophylline sodium.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the decoration of 4-acetylamino-1- [N- (3'-oxy-mercuri 2'-oxyethoxypropyl-1 ') - @carbamido] - 2, .. phenoxyacetic acid, characterized in that. ss one reacts 4-acetyl-amino-2-oxy-benzoic acid methyl ester with allylamine,

the 4-acetylamino-2-oxy-benzallylamide obtained is etherified using chloroacetic acid and the reaction product is reacted with mercury acetate in the presence of ethylene glycol.

The 4-acetylamino-1- [N- (3'-oxymercuri - 2 '- oxyethoxy - propyl -1') - carbamido] -2-phenoxyacetic acid obtained in this way is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 194 and is in dilute soda solution as well as soluble in alkalis.

The compound can be used in particular in the form of the sodium salt and in the form of the aqueous solution of this salt buffered with theophylline sodium as an effective diuretic with good tolerance.