Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 3-(4'-Oxy-phenyl)- 3-(4"-oxy-3"-aminomethyl-phenyl)-oxindols. Derivate des 3=(4'-Oxy-phenyl)--3-(4"-oxy-3"-aminomethyl-phenyl)-oxindols der Formel
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worin R1 Wasserstoff oder die Acetylgruppe,
R2 einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoff atomen oder den Cyclohexylrest und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen eine starke und von schäd lichen Nebenwirkungen freie laxative Wirk samkeit.
Man kann diese neuen Verbindungen herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
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nämlich 3,3-Bis-(4'-oxy-phenyl)-oxindol (Di- phenolisatin) oder dessen 0,0-Diacetylderivat,
mit einem N-Oxymethyl-amid der Formel
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kondensiert und gewünschtenfalls anschlie ssend die Kondensationsprodukte mit freien Hydroxylgruppen ORi acetyliert. Die Kon densation wird vorzugsweise durch Erhitzen der Komponenten mit Zinkchlorid in Eis essig vollzogen, man kann sie z. B. aber auch mit Hilfe von konzentrierter Schwefelsäure oder alkoholischer Salzsäure durchführen.
Die Kondensationsprodukte mit freien Hydroxyl- gruppen können gewünschtenfalls z. B. durch Kochen mit Acetanhydrid acetyliert werden.
Die aus Ausgangsstoffe benötigten N-Oxy- lnethvl-amide der oben gegebenen allgemeinen Formel sind durch Einwirkenlassen von wäss- rigen Formaldehydlösungen auf entsprechende a-Alkoxy-fettsättreamide leicht zugänglich.
Die in Betracht kommenden a-Alkoxy-fett- säureamide sind teilweise bekannt; die bis her nicht bekanntgewordenen sind: nach den für die Herstellung der bekannten Alkoxy- fettsäureamide beschriebenen Methoden her stellbar.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines De rivates des 3-(4'-Oxy-phenyl)-3-(4"-oxy-3"- aminomethyl-phenyl)-oxindols. Das Verfah ren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3,3- Bis- (4'-oxy-phenyl)-oxindol mit N-Oxymethyl- n-butoxyacetamid kondensiert. Die. Konden sation wird vorzugsweise durch Erhitzen der Komponenten mit Zinkchlorid in Eisessig vollzogen.
Die erhaltene neue Verbindung, das 3-(4'- Oxv-phenyl);-3 - (3"-n-butoz-y- acetylamino- methyl-4"-oxy-phenyl)-oxindol, stellt ein fei nes, amorphes Pulver vor. Sie soll als Arznei- mittel oder als Zwischenprodukt für Arznei- mittel Verwendung finden.
Beispiel <I>1:</I> 26 Teile n-Butoxy-acetamid werden in einer Lösung von 2 Teilen Pottasche in 20 Vo- liunteilen Wasser suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 18 Teilen 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und erhitzt eine halbe Stunde auf dem Dampfbad.
Die klare Lösung wird hierauf im Vakuum auf ein kleines Vo- lumen eingeengt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lö sungen werden über Kaliumcarbonat ge trocknet und eingedampft. Das N-Oxy- methyl-n-butoxyacetamid bleibt als gelbes Öl zurück, das direkt weiterverarbeitet werden kann. In reinem Zustand schmilzt die Ver bindung bei 46 .
16 --Teile 3,3-Bis-(4'-oxy-phenyl)-oxindol werden in einer Lösung von 20 Teilen wasser freiem Zinkchlorid in 70 Volumteilen Eis essig heiss gelöst. Dann kühlt man auf etwa 10 ab und gibt 18 Teile N-Oxymethyl-n- butoxyacetamid zu, wobei die Temperatur auf 25 bis 28 steigt, und lässt 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird die gelbe Lösung in dünnem Strahle unter Rüh ren auf Eis fliessen gelassen, wobei das rohe Kondensationsprodukt schmierig ausfällt.
Es wird in 5 %iger Natronlauge in der Kälte ge- löst, durch etwas Aktivkohle blank filtriert und dann vorsichtig angesäuert. Dabei fällt das 3-(4'.Oxy-phenyl)-3-(3"-n-butoxyacetyl- aminomethyl-4"-oxy-phenyl)-oxindol als fei nes amorphes Pulver aus. Es wird abgesaugt und bei einer 50 nicht übersteigenden Tem peratur getrocknet.
Das in dieser Weise her gestellte Produkt besitzt einen Stickstoff- gehalt von 5,89 %, der theoretische Gehalt be- trägt 6,10/0.
Process for the preparation of a derivative of 3- (4'-oxy-phenyl) -3- (4 "-oxy-3" -aminomethyl-phenyl) -oxindole. Derivatives of 3 = (4'-oxy-phenyl) -3- (4 "-oxy-3" -aminomethyl-phenyl) -oxindole of the formula
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where R1 is hydrogen or the acetyl group,
R2 is an alkyl group with 2-6 carbon atoms or the cyclohexyl group and R3 denotes hydrogen or an alkyl group with at most 5 carbon atoms, have not yet become known. As has now been found, these compounds have a strong and laxative efficacy free of harmful side effects.
One can prepare these new compounds by adding a compound of the formula
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namely 3,3-bis- (4'-oxy-phenyl) -oxindole (diphenolisatin) or its 0,0-diacetyl derivative,
with an N-oxymethyl amide of the formula
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condensed and, if desired, the condensation products with free hydroxyl groups ORi acetylated. The condensation is preferably completed by heating the components with zinc chloride in glacial acetic acid, you can z. B. but also with the help of concentrated sulfuric acid or alcoholic hydrochloric acid.
The condensation products with free hydroxyl groups can, if desired, for. B. acetylated by boiling with acetic anhydride.
The N-oxy-methylamides of the general formula given above which are required from starting materials are easily accessible by allowing aqueous formaldehyde solutions to act on the corresponding α-alkoxy-fatty acid amides.
Some of the α-alkoxy-fatty acid amides which can be considered are known; those that have not yet become known are: can be produced by the methods described for the preparation of the known alkoxy fatty acid amides.
The present patent now relates to a process for the preparation of a derivative of 3- (4'-oxy-phenyl) -3- (4 "-oxy-3" - aminomethyl-phenyl) -oxindole. The process is characterized in that 3,3-bis- (4'-oxy-phenyl) -oxindole are condensed with N-oxymethyl-n-butoxyacetamide. The. Condensation is preferably accomplished by heating the components with zinc chloride in glacial acetic acid.
The new compound obtained, 3- (4'-Oxv-phenyl); -3 - (3 "-n-butoz-y-acetylaminomethyl-4" -oxy-phenyl) -oxindole, is a fine, amorphous one Powder before. It should be used as a medicinal product or as an intermediate product for medicinal products.
Example <I> 1 </I> 26 parts of n-butoxyacetamide are suspended in a solution of 2 parts of potash in 20 parts by volume of water. A solution of 18 parts of 30% strength aqueous formaldehyde solution is added and the mixture is heated on the steam bath for half an hour.
The clear solution is then concentrated to a small volume in vacuo and extracted exhaustively with ether. The combined ethereal solutions are dried over potassium carbonate and evaporated. The N-oxymethyl-n-butoxyacetamide remains as a yellow oil that can be further processed directly. In the pure state, the compound melts at 46.
16 parts of 3,3-bis- (4'-oxy-phenyl) -oxindole are dissolved in a solution of 20 parts of anhydrous zinc chloride in 70 parts by volume of hot glacial acetic acid. The mixture is then cooled to about 10 and 18 parts of N-oxymethyl-n-butoxyacetamide are added, the temperature rising to 25 to 28, and the mixture is left to stand for 48 hours at room temperature. Then the yellow solution is allowed to flow in a thin stream with stirring on ice, whereupon the crude condensation product precipitates out as greasy.
It is dissolved in 5% sodium hydroxide solution in the cold, filtered through a little activated charcoal and then carefully acidified. The 3- (4'-oxy-phenyl) -3- (3 "-n-butoxyacetyl-aminomethyl-4" -oxy-phenyl) -oxindole precipitates out as a fine amorphous powder. It is suctioned off and dried at a temperature not exceeding 50 Tem.
The product produced in this way has a nitrogen content of 5.89%, the theoretical content is 6.10 / 0.