Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie die nach diesen Verfahren erhältlichen Verbindungen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel I
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worin R1 einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, den Phenyl-, Benzyl- oder Fmfurylrest und X einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Salze mit Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentraldämpfende, anti-tussive, analgetische und spasmolytische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen. Sie potenzieren ferner die Wirkung anderer Arzneimittel, insbesondere Narcotica. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze peroral, und in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral verabreicht werden.
Ferner eignen sie sich als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer analgetisch wirksamer Stoffe. In den Verbindungen der Formel I ist R1 z. B. ein 2ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, oder ein Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylrest.
X ist z. B. der 2ithylen-, 1,2-Propylen-, Trimethylen-, 1, 2-Butylen-, 2,3-Butylen-, 1,3-Butylen- ,1,3-Iso- butylen-oder Tetramethylenrest.
Verbindungen der Formel I können in andere unter diese Formel fallende Verbindungen umgewandelt werden, indem man Verbindungen bzw. reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel II,
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxyverbindungen der Formel III
R1-OH (III) worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart wasserabspaltender bzw. säurebindender Mittel kondensiert.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel II kommen Halogenide oder Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit Essigsäure in Frage. Ebenfalls zu solchen Estern gelangt man durch Umsetzung von Metallsalzen von Verbindungen der Formel II mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der obengenannten Formel III, worin R1 die oben angegebene Bedeutung mit Aus, nahme von aromatischen Resten hat.
Die Verbindungen der Formel I werden gewünsch tenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzsäure, Salicylsäure und Mandelsäure.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
1 Teil 1 -(ss-Carboxy-äthyl)-4-phenyl4-carbäthoxy- piperidin wird in 20 Volumteilen Methylenchlorid mit 0,26 Teilen Pyridin auf 0 abgekühlt. Dazu werden bei 0 bis 50 0,39 Teile Thionylchlorid in 5 Volumteilen Methylenchlorid getropft. Nach Beendigung der Zugabe wird unter Eiskühlung zwei Stunden weitergerührt. Dann wird bei 0 eine Lösung von 0,35 Teilen Benzylalkohol und 0,26 Teilen Pyridin in 5 Volumteilen Methylenchlorid zugegeben. Das Ganze wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird in 300 Volumteilen Äther aufgenommen und dreimal mit 2n Sodalösung ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene 1-(,'-Carbobenzyloxyäthyl) - 4- phenyl4- carbäthoxy-piperidin destilliert bei 180 bis 1900/ 0,01 mm. Auf gleiche Weise ist hergestellt worden: 1 -(ss-Carbofurfuryloxyäthyl)-pheny1-4arbäthoxy- piperidin. Hydrochlorid: Smp. 118 bis 1200. l-(13-Carbophenoxy-äthyl)4-phenyl -4- carb äthoxy- piperidin-hydrochlorid, Smp. 152 bis 1540 (Methanol/ Äther), 1-(p-Carb äthoxyäthyl) - 4-phenyl-4-carbäthoxy-pipe- ridin. Hydrochlorid: Smp. 140 bis 1410 (Methanol/ Äther).
1-(y-Carbäthoxypropyl)-4-phenyl-4-carbäthoxy-pipe- ridin. Maleinat: Smp. 111,5 bis 113,50 (Methanol/ Äther).
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties, as well as the compounds obtainable by this process.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula I
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where R1 is an alkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, the phenyl, benzyl or Fmfurylrest and X is a straight-chain or branched alkylene radical with 2 to 4 carbon atoms, as well as their salts with acids, valuable pharmacological properties, especially central depressant, anti-tussive, analgesic and spasmolytic Have effectiveness with relatively low toxicity. They also potentiate the effects of other medicines, especially narcotics. They can be administered perorally as such or in the form of their salts and also parenterally in the form of aqueous solutions of their salts.
They are also suitable as intermediate products for the production of other substances with an analgesic effect. In the compounds of formula I, R1 is e.g. B. a 2ithyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, n-octyl, or a phenyl, benzyl or furfuryl radical.
X is e.g. B. the 2ithylene, 1,2-propylene, trimethylene, 1,2-butylene, 2,3-butylene, 1,3-butylene, 1,3-isobutylene or tetramethylene radical.
Compounds of the formula I can be converted into other compounds falling under this formula by adding compounds or reactive functional derivatives of the compounds of the formula II,
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wherein X has the meaning given above, with hydroxy compounds of the formula III
R1-OH (III) in which R1 has the meaning given above, condenses in the presence of dehydrating or acid-binding agents.
Suitable reactive functional derivatives of the compounds of the formula II are halides or anhydrides, in particular mixed anhydrides with acetic acid. Such esters are also obtained by reacting metal salts of compounds of the formula II with reactive esters of hydroxy compounds of the abovementioned formula III, in which R1 has the meaning given above with the exception of aromatic radicals.
If desired, the compounds of the formula I are converted into their salts with inorganic or organic acids in a manner known per se.
Suitable acids for salt formation are, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzic acid, salicylic acid and mandelic acid.
In the following example, parts are parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example
1 part of 1 - (ß-carboxy-ethyl) -4-phenyl4-carbäthoxypiperidine is cooled to 0 in 20 parts by volume of methylene chloride with 0.26 parts of pyridine. For this purpose, 0.39 part of thionyl chloride is added dropwise to 5 parts by volume of methylene chloride at 0 to 50. After the addition is complete, stirring is continued for two hours while cooling with ice. A solution of 0.35 part of benzyl alcohol and 0.26 part of pyridine in 5 parts by volume of methylene chloride is then added at 0. The whole is stirred overnight at room temperature. After evaporation of the solvent, ether is taken up in 300 parts by volume and extracted three times with 2N soda solution. The ether solution is washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated.
The 1 - (, '- carbobenzyloxyethyl) -4-phenyl4-carbäthoxy-piperidine distilled at 180 to 1900 / 0.01 mm. The following has been prepared in the same way: 1- (ss-Carbofurfuryloxyäthyl) -pheny1-4arbäthoxypiperidin. Hydrochloride: m.p. 118 to 1200. 1- (13-carbophenoxy-ethyl) 4-phenyl -4-carb ethoxy piperidine hydrochloride, m.p. 152 to 1540 (methanol / ether), 1- (p-carb ethoxyethyl) - 4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine. Hydrochloride: m.p. 140 to 1410 (methanol / ether).
1- (γ-Carbethoxypropyl) -4-phenyl-4-carbethoxy-piperidine. Maleate: m.p. 111.5 to 113.50 (methanol / ether).