CH292074A - Process for the preparation of 3-acyloxy-bisnor-5-cholenic acid. - Google Patents

Process for the preparation of 3-acyloxy-bisnor-5-cholenic acid.

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CH292074A
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Farbwerke Hoechst Vor Bruening
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Hoechst Ag
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  

      verfahren        zur        Herstellung    von     3-Acyloxy-bisnor-5-cholensäure.            Naeh    dem Verfahren der Patentschrift.       I)RI'        Nr.750212    gelangt man zu     3-Acyloxy-          bisnor-5-eholensäure,

      indem man     Phytoester     nach     Absättigung    der     Kerndoppelbindung    mit  Brom     der        Ozonisierung    unterwirft und die  erhaltenen     Ozonide    unter gleichzeitiger Wie  derherstellung der     Kerndoppelbindung    reduk  tiv aufspaltet. Die Ausbeute an     3-Acyloxy-          hisiior-5-cholensäure        beträgt        rund        28        %.     



  Es wurde nun gefunden, dass man die Aus  beuten wesentlich steigern kann,     wenn    man  an     Stigmasterinester    bzw. solche enthaltende  Mischungen mit     Sitosterinestern        (Acylphyto-          sterin)    in einem organischen     Lösungsmittel    in       Gegenwart    einer organischen Base Brom an  die     Kerndoppelbindung    anlagert, dann nach       Pufferung    mit einer organischen Säure Ozon  im Überschuss durch die Reaktionslösung lei  tet., die Reaktionslösung mit Wasser wäscht  und nach Verdampfen des Lösungsmittels mit  Chromsäure oxydiert,

   dann mit Zinkstaub in  Gegenwart einer organischen Säure reduziert.  



  Als organisches Lösungsmittel kann man  zum Beispiel Chloroform,     Tetrachlorkohlen-          stoff    oder     Methylenchlorid    verwenden. Die  Anlagerung von Brom an die     Kerndoppelbin-          dung    erfolgt zweckmässig in Gegenwart von       Pyridin,        Piperidin    oder     Trimethylamin.    Als  organische Säure verwendet. man zum Beispiel       Eisessig,        Propionsäure    oder Ameisensäure.

    Das Ozon     -wird    zum Beispiel in bis zu zehn  fachem     Lberschuss    über die theoretisch erfor-         derliche    Menge durchgeleitet. Die Oxydation  mit Chromsäure wird     zweckmässigerweise    bei  Zimmertemperatur vorgenommen. Die an  schliessende Reduktion mit     Zinkstaub    wird  mit Vorteil ebenfalls bei Raumtemperatur  eingeleitet. Bei dieser Reaktion steigt jedoch  die Temperatur     ausserordentlich    rasch an und  erreicht etwa 90  C. Der bei der Reduktion  freiwerdende Wasserstoff spaltet die restlichen       Ozonide    und entfernt zugleich das Kernhalo  gen.

   Die entstandenen     3-Acyloxy-bisnor-5-          cholensäure    kann nach bekannten Methoden  über das     Natriumsalz    isoliert und aufgearbei  tet werden.  



       Das        Verfahren        liefert        Ausbeuten        um        60        %,     wobei das aus dem     Neutralanteil    zurückgewon  nene     Stigmasterinacetat    nicht in Anrechnung  gesetzt ist.  



  In Anbetracht der Bedeutung der     3-Acet-          oxy-bisnor-5-cholensäure    als Zwischenprodukt  für die Herstellung von Hormonen ist dieses  Verfahren von grösstem Wert.         Beispiel:       Zu einer Lösung von 2,72 kg     Phytosterin-          acetat        mit        einem        Gehalt        von        etwa        14        %        Stig-          masterinacetat    (= 380 g     Stigmasterinacetat)

       in 7 1 trockenem Chloroform und 200     cm3     trockenem     Pyridin    lässt man unter Rühren  bei 10 bis 20  C eine     Brom-Chloroformlösung,     bereitet. aus 306     cm3    (= 960 g) Brom     und     5 1 Chloroform, innerhalb von 30 Minuten      zufliessen. Darauf gibt man zur     Reaktions-          lösung    300     eins    Eisessig, kühlt dabei auf 0  C  und leitet einen     3,3prozentigen    Ozonstrom  16 Stunden durch die     gekühlte    Lösung.

   Die       Sauerstoffstromgeschwindigheit    beträgt 901  pro Stunde und die     Gesamtozonmenge,    die  durch die Reaktionslösung geleitet wird, 68 g  (theoretisch erforderlich:     .10        g).    Die Reak  tionslösung wird danach mit 4 1 Wasser zwei  Stunden gerührt, die     Chloroformschicht    ab  getrennt     Lind    schliesslich im Vakuum einge  engt.

   Darauf nimmt. man den     Rüekstand    in  10 1     Eisessig    auf und lässt zu dem Gemisch  unter Rühren eine     Chromsäurelösung,    berei  tet aus 160 g     Cr03    und 400     cms        H.0,    inner  halb einer Stunde     zutropfen,    wobei die Tem  peratur 20  C nicht übersteigen soll.  



  Anschliessend wird die Reaktionslösung       portionsweise    mit 700     g    Zinkstaub versetzt,  wobei die Temperatur bis auf etwa 80  C an  steigt. Die Reduktion dauert 30 bis     -10    Mi  nuten. Man giesst auf Eis, nimmt mit Äther  auf und entzieht der     ätherisehen    Lösung die       3-Acetoxy-bisnor-5-cholensätire    durch Schüt  teln mit Natronlauge. Durch Kristallisation  aus Äther und     Toluol    bzw. Benzol     wird    die  Säure schliesslich rein erhalten. Der Schmelz-    Punkt     beträ-t        \?31    bis     n35     C. Die Ausbeute  von 190 g entspricht. 58,5 Klo der Theorie.



      process for the production of 3-acyloxy-bisnor-5-cholenic acid. Near the procedure of the patent specification. I) RI 'Nr.750212 leads to 3-acyloxy-bisnor-5-eholenic acid,

      by subjecting phytoesters to ozonization after the core double bond has been saturated with bromine and reducing the resulting ozonides while simultaneously restoring the core double bond. The yield of 3-acyloxysiior-5-cholenic acid is around 28%.



  It has now been found that you can significantly increase the yields if you add bromine to the core double bond on stigmasterol esters or mixtures containing them with sitosterol esters (acylphydosterol) in an organic solvent in the presence of an organic base, then after buffering with a organic acid, ozone in excess passes through the reaction solution, the reaction solution is washed with water and oxidized with chromic acid after evaporation of the solvent,

   then reduced with zinc dust in the presence of an organic acid.



  The organic solvent used can be, for example, chloroform, carbon tetrachloride or methylene chloride. The addition of bromine to the core double bond is expediently carried out in the presence of pyridine, piperidine or trimethylamine. Used as an organic acid. for example glacial acetic acid, propionic acid or formic acid.

    The ozone, for example, is passed through in an excess of ten times the amount theoretically required. The oxidation with chromic acid is expediently carried out at room temperature. The subsequent reduction with zinc dust is also advantageously initiated at room temperature. During this reaction, however, the temperature rises extremely quickly and reaches around 90 C. The hydrogen released during the reduction splits the remaining ozonides and at the same time removes the nuclear halogen.

   The resulting 3-acyloxy-bisnor-5-cholenic acid can be isolated and worked up using the sodium salt by known methods.



       The process gives yields of around 60%, whereby the stigmasterine acetate recovered from the neutral component is not taken into account.



  In view of the importance of 3-acetoxy-bisnor-5-cholenic acid as an intermediate for the production of hormones, this process is of great value. Example: To a solution of 2.72 kg phytosterol acetate with a content of approx. 14% stigmasterol acetate (= 380 g stigmasterol acetate)

       a bromine-chloroform solution is prepared in 7 l of dry chloroform and 200 cm3 of dry pyridine with stirring at 10 to 20 ° C. from 306 cm3 (= 960 g) bromine and 5 l chloroform, flow in within 30 minutes. One glacial acetic acid is then added to the reaction solution 300, cooled to 0 C and a 3.3 percent ozone stream is passed through the cooled solution for 16 hours.

   The oxygen flow rate is 901 per hour and the total amount of ozone that is passed through the reaction solution is 68 g (theoretically required: 10 g). The reaction solution is then stirred with 4 liters of water for two hours, the chloroform layer is separated and finally concentrated in vacuo.

   On it takes. the residue is made up in 10 l of glacial acetic acid and a chromic acid solution, prepared from 160 g of Cr03 and 400 cms of H.0, is added dropwise to the mixture within an hour, with the temperature not exceeding 20 C.



  700 g of zinc dust are then added in portions to the reaction solution, the temperature rising to about 80.degree. The reduction takes 30 to -10 minutes. It is poured onto ice, taken up with ether and the 3-acetoxy-bisnor-5-cholensätire is removed from the ethereal solution by shaking with sodium hydroxide solution. The acid is finally obtained in pure form by crystallization from ether and toluene or benzene. The melting point is from 31 to 35 C. The yield of 190 g corresponds. 58.5 toilet theory.

 

Claims (1)

<B>PATENTANSPRUCH:</B> Verfahren zur Herstellung von 3 Aeyioxy- bisnor-5-choleiisätii.@e dureli Oxydation von Acylstigmasterin unter Schutz der Doppel bindung durch Anlagerung von Brom und anschliessende reduktive Zersetzung unter -gleichzeitiger Wiederherstellung der Doppel bindung, dadurch gekennzeichnet, dass man an den Stigniasterinester, in einem organi schen Lösungsmittel gelöst, in Geoenwart einer organischen Base Brom an die Kerndoppel bindung anlagert., nach Pufferung mit. <B> PATENT CLAIM: </B> Process for the production of 3 Aeyioxy- bisnor-5-choleiisätii. @ E dureli Oxidation of Acylstigmasterin with protection of the double bond by the addition of bromine and subsequent reductive decomposition with simultaneous restoration of the double bond, thereby characterized in that one attaches to the stigniasterine ester, dissolved in an organic solvent, in the presence of an organic base, bromine to the core double bond., after buffering with. einer organischen Säure durch die Reaktionslösung Ozon im übersehuss leitet, die Reaktionslösun; mit Wasser wäseht, nach dem Verdampfen des Lösun-sinittels mit. C'lironisäure oxydiert und dann mit Zinkstaub in Gegenwart einer organischen Säure reduziert.. an organic acid passes through the reaction solution in excess of ozone, the reaction solution; Wash with water, after the solvent has evaporated with. C'lironic acid oxidized and then reduced with zinc dust in the presence of an organic acid. UNTERAN SPRU CH Verfahren nach Patentanspriieh, dadurch gekennzeiehnet, dass man den Stigmasterin- ester in Form eines Acylphvtosterin-(=@emisches zur Anwendung brin;t. UNTERAN SPRU CH Process according to patent claim, characterized in that the stigmasterin ester is used in the form of an acylphtosterol - (= @ emic; t.
CH292074D 1950-01-03 1950-12-19 Process for the preparation of 3-acyloxy-bisnor-5-cholenic acid. CH292074A (en)

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