Verfahren zur Reinigung von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Alkali- oder rrdalkalisalzen des Penicillins.
Die Extraktion des Penicillins aus der Kulturflüssigkeit, in welcher es erzeugt wurde, und dessen Reinigung, sowie die Her stellung seiner Alkalisalze in praktisch reiner Form haben verschiedene Schwierigkeiten be reitet.
Im Patent Nr. 271517 ist ein Verfahren beschrieben, nach welchem man durch Um setzung von rohem Penicillin mit einer oder mehreren primären organischen Basen, die im genannten Patent definiert sind, in (;e- genwart eines geeigneten Lösungsmittels Pe- nieillinsalze von hohem Reinheitsgrad erzeLt- ;.en kann.
Im Patent Nr. 275965 ist be schrieben, dass man wasserlösliche Penicillin salze durch Umsetzung ihrer wässrigen Lösun gen mit einem Salz einer primären orga nischen Base, wie sie im letzteren Patent de finiert sind, reinigen kann.
Es wurde gefunden, dass es auch vorteil haft ist, in einem organischen Lösungsmittel gelöstes, rohes Penicillin mit einem oder meh reren Salzen aus einer primären organischen Base und einer organischen Säure zu behan deln, wobei die Fällung des bzw. der Salze des Penicillins mit der primären organischen Base erfolgt. Das als Niederschlag erhaltene Penicillinsalz wies einen viel höheren Rein heitsgrad auf. als das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin. Das Salz kann ge- wünschtenfalls durch Waschen und/oder Kristallisation weiter gereinigt werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Reinigung - von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins durch Herstellung einer Lösung von freiem Peni cillin aus dem zu reinigenden Alkali- oder Erdalkalisalz;
anschliessende Überführung des freien Penicillins in ein Salz des Penicillins mit einer primären organischen Base, aus welchem wiederum das Alkali- oder Erd- alkalisalz des Penicillins gebildet wird, wel ches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Bildung des Salzes des Penicillins mit der organischen Base dadurch erfolgt, dass man freies Penicillin in Lösung in einem organischen Lösungsmittel mit einem Salz zur Umsetzung bringt, das erhalten wird aus einer primären organischen Base der all gemeinen Formel RNH2, welche einen PKH-Wert von nicht weniger als 10,
2 auf weist und in welcher R einen Kohlenwasser Stoffrest, der höchstens -8 Kohlenstoffatome und einen Cyclohexylring, mit welchem die Aminogruppe verbunden ist, enthält, bezeich net, und einer Carbonsäure, die einen alipha- tischen, 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen den Rest enthält, wobei das Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe in diesem aliphatischen Rest inbegriffen ist.
Der PKg-Wert einer Base lässt sich durch die folgende Gleichung definieren: PKn =14-PKb, worin Pr;6 den Logarithmus der reziproken Dissoziationskonstante der Base bedeutet. Da. der Phb--#Vert einer stärkeren Base geringer ist als jener einer schwächeren Base, ist der PKH-Wert einer stärkeren Base höher als jener einer schwächeren Base. Beispiele von geeigneten Basen sind insbesondere Cyelo- hexylamin und 1lethylcyclohexylamin.
Als Carbonsäuren kommen z. B. Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Glycolsäure und Malonsäure in Frage.
Als organische Lösungsmittel wird man vorzugsweise solche verwenden, in welchen das Penicillin bei der Extraktion leicht aufge nommen wird, welche gegen Penicillin ver hältnismässig inert sind und in welchen die Penicillinsalze der primären organischen Ba sen verhältnismässig unlöslich sind.
Als sol ches Lösungsmittel wird vorteilhaft Amyl- aeetat verwendet; es eignen sich jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Diäthy läther, Bu- tylacet.at oder Methylisobutylketon für diesen Zweck.
Im oben erwähnten Patent Nr. 271.517 ist die Angabe zu finden, dass es im allgemeinen zweckmässig ist, neben dem Hauptlösungs mittel. gleichzeitig eine kleine Menge eines Hilfslösungsmittels mit den dort genannten Eigenschaften zu verwenden.
Es hat sieh ge zeigt, dass in diesem Fall zweckmässig auch die Lösung des rohen Penieillins eine kleine Menge eines zusätzlichen Lösungsmittels ent hält, in welchem die Penicillinsalze der pri mären organischen Basen verhältnismässig un löslich sind, in welchem jedoch die Salze der Verunreinigungen, die normalerweise im rohen Penicillin vorhanden sind, mit den pri mären organischen Basen löslich sind.
Gegen wärtig wird Äthylalkohol als solches zusätz liches Lösungsmittel bevorzugt, und zwar in einer Menge von 2 bis 10 %, bezogen auf das Hauptlösungsmittel. Es hat sieh auch beim Arbeiten gemäss vorliegender Erfindung als zweckmässig erwiesen, noch ein oder mehrere geeignete zusätzliche Lösungsmittel zu ver wenden.
Beispiel <I>1:</I> 50 em3 einer teilweise gereinigten wäss- rigen Lösung von Penieillinnatrium, mit einem Gehalt. von 125 000 I. Ejem3 bzw. von etwa 6 Megaeinheiten, werden angesäuert und mit 35 cm3 Arn.#-lacetat extrabiert. Der Extrakt wird abgetrennt und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet..
Man ver setzt den filtrierten Extrakt mit 2 g Cyclo- hexylaminformiat und erhitzt das Clemisch während 1 bis 2 Minuten bei etwa 60 C, wo bei sieh das Formiat löst und sich das Cvclo- hexylaminsalz des Penicillins rasch in Form farbloser Nadeln abseheidet. Man lässt das Gemisch während 15 Minuten stehen und fil triert es anschliessend. Das Produkt wird mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,1 g; Gehalt: 1.205 I.E./mg.
Das so erhaltene Cvclohexvlarninsalz des Penieillins wird dann in der im Patent Nr. 287388 beschriebenen Weise wieder in das Natriumsalz übergeführt, indem man das Salz in Butanol suspendiert. und teilweise löst und unter Rühren einer Suspension von kristallisiertem Natriumaeetat in But.anol, welche eine Temperatur von etwa 60 C auf weist Land durch Erhitzen hergestellt wurde, zugibt. Bei der Zugabe des Cyclohexylamin- salzes zur Suspension wird das Gemisch durch den Umstand, dass sich beide Kompo nenten lösen, klar.
Nach einigen Sekunden beginnt. das Penicillinnatrium sich in Form von Platten auszukristallisieren. Nach 1 1/2 Stranden scheint die Ausscheidung voll kommen zu sein.
Beispiel. <I>2:</I> Man löst 6,67 Megaeinheiten von teilweise gereinigtem Penicillinnatrium in 35 cm3 destilliertem Wasser, versetzt. mit 75 cm3 Amylacetat und säuert die Lösung mit 10 o/oiger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 an. Man trennt die Schichten und wäscht die organische Phase zweimal mit 35 em3 Was ser.
Man trägt 3,75 em.3 Äthanol und hierauf 2 g (10 % Überschuss über die theoretische Menge) Cyelohexylamin-acetat ein und er hitzt das Clemisch während etwa 1 Minute bei 50 bis 60 C. Das Cy elohexylaminsalz des Penicillins scheidet sich rasch in Form farb loser Nadeln ab. Man lässt abkühlen und während 15 Minuten bei Raum.teinperatur stehen, worauf das Salz durch Filtration ab getrennt, mit Amylacetat und dann mit Ace ton gewaschen wird. Ausbeute: 3,05 g; Ge halt: 1270 I. E./mg.
Das so erhaltene Salz wird in der glei- ehen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, wieder in Penicillinnatrium über geführt.
<I>Beispiel 3:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Amylacetat versetzt und die Lö- sung mit 10 % iger Phosphorsäure bis zu einem PH-Wert von 2,5 angesäuert.
Dann trennt man die Schichten und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser. 50 cm3 dieser teilweise gereinigten Lösung von Pe- nieillin in Amylacetat, die 23 000 I. E/cin3 enthält, werden über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet.
Die filtrierte Lösung wird mit 2,5 cm3 Äthanol als Nebenlösungsmittel und hierauf mit 1,6 g (10 % überschuss) C.#-elohexylamin-propionat versetzt. Das Ge misch wird während 1. Minute bei etwa 60 C erhitzt, wobei sich das Cyclohexylaminsalz des Penicillins rasch in Form von Nadelbü- seheln abscheidet.
Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,6 g; Gehalt: 1215 I. E./mg. Das so erhaltene CS-clohexylaminsalz des Penicillins wird dann in der im Patent Nr. 287388 beschriebenen "eise wieder in das Natriumsalz übergeführt, indem man das Salz in Butanol suspendiert und teilweise löst und unter Rühren einer Suspension von kristallisiertem Natrium acetat in Butanol, welche eine Temperatur von etwa 60 C aufweist und durch Erhitzen hergestellt wurde, zugibt.
Bei der Zugabe des Cyelohexylaminsalzes zur Suspension wird das Gemisch durch den Umstand, dass sich beide Komponenten lösen, klar. Nach einigen Sekunden beginnt das Penicillinnatrium sich in Form von Platten auszukristallisieren. Nach 11/ Stunden scheint die Ausscheidung vollkommen zu sein. Beispiel <I>4:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Amylacetat versetzt und die Lö sung mit 10%iger Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 2,5 angesäuert.
Dann trennt man die Schichten und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser. Diese teilweise gereinigte Lösung von Penicillin in Amylacetat wird über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet. 50 em3 dieser getrockneten Amylacetatlösung werden mit 2,5 cm3 Ätha- nol als Nebenlösungsmittel und dann mit 2,05 g (10 % Überschuss) Cyclohexylamin- butyrat versetzt.
Das Gemisch wird während 1 bis 2 Minuten bei etwa 60 C erhitzt, wobei sich das Butyrat löst und sich das Cy clo- hexylaminsalz des Penicillins in Form von Nadeln rasch abscheidet. Nach dem Abkühlen lässt man das Gemisch während 1 Stunde ste hen, worauf das Produkt abfiltriert, mit Amylacetat und dann mit Aceton gewaschen wird. Ausbeute: 0,5 g; Gehalt: 1325 I.E./mg.
Das so erhaltene Cyclohexylaminsalz wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1, wieder in Penicillinnatrium übergeführt. . <I>Beispiel 5:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Methyl-isobutylketon versetzt und diese Lösung mit 10%iger Phosphorsäure auf ein pff von 2,5 angesäuert.
Die Schichten werden dann getrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen.<B>1.00</B> cm3 dieser Lösung von 7 Megaeinheiten von teil weise gereinigtem Penicillin in Methyl-isobu- tylketon, die man zum voraus über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet hat, wer den mit 50 cm3 Äthanol als zusätzlichem Lö sungsmittel versetzt. Hierauf trägt man eine Lösung von 3,5 g Cyclohexylamin-isobutyrat in 20 cm3 Methyl-isobutylketon bei etwa 60 C ein.
Das Gemisch wird geschüttelt, wobei das Cyclohexylaminsalz des Penicillins langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abfil- triert und mit Methyl-isobutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 2,34 g; Ge halt: 1396 I.E./mg. Die Überführung des Cyelohexylaminsalzes in Penicillinnatrium erfolgt in der gleichen Weise wie im Bei spiel 1.
<I>Beispiel 6:</I> 200 ein-' einer teilweise gereinigten wä.ss- rigen Lösung von Penicillinnatrium, die einen Gehalt von 25 000 I.E./cm3 aufweist, werden angesäuert und mit 25 eins Butyl- acetat extrahiert. Die Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet. Der filtrierte Ex trakt wird bei 60 C in eine Lösung von 3,4 g Cyelohexylamin-caprylat in 15 ein-' Butylacetat eingetragen.
Das Cyclohexyl- aminsalz des Penicillins scheidet sich rasch ab. Nach 30 Minuten langem Stehen wird das Salz abfiltriert, mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,5 g; Ge halt: 1167 I. E./mg.
Das so erhaltene Cyclohexylaminsalz des Penicillins wird dann in der im Patent Nr. 287388 beschriebenen Weise wieder in das Natriumsalz übergeführt, indem man das Salz in Butanol suspendiert und teilweise löst und unter Rühren einer Suspension von kristallisiertem Natriumacetat in Butanol, welche eine Temperatur von etwa 60 C auf weist und durch Erhitzen hergestellt wurde, zugibt.
Bei der Zugabe des Cyclohexylamin- salzes zur Suspension wird das Gemisch durch den Umstand, dass sich beide Kompo nenten lösen, klar. Nach einigen Sekunden beginnt das Penicillinnatrium sich in Form von Platten auszukristallisieren. Nach 11 :, Stunden scheint die Ausscheidung vollkom men zu sein.
<I>Beispiel</I> <B><U>'</U></B>00 em3 einer teilweise gereinigten wä13- rigen Lösung von Penicillinnatrium, die einen Gehalt von 25 000 I. E./cm:', aufweist, werden angesäuert und mit 25 cm-' Buty 1- acetat extrahiert.
Die Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet. 25 ern3 der so ge trockneten Butylacetatlösung werden bei etwa 60 C mit 2,46 g von in 15 em3 Butyl- acetat suspendiertem und teilweise gelöstem Cyclohexylamin-glykolat versetzt. Man lässt während 30 Minuten stehen, worauf das Cyclohexylaiuinsalz des Penicillins abfiltriert und mit Buty laeetat und dann mit Aceton gewaschen wird.
Ausbeute 1,92 g; Gehalt: <B>1332</B> I. E./mg. Die L ber führung des so erhal tenen Cy clohexy laminsalzes in Penicillin natrium erfolgt in der in Beispiel 1 beschrie benen Weise.
<I>Beispiel 8:</I> 200 em3 einer teilweise gereinigten wäss- rigen Lösung von Penicillinnatrium, die einen Gehalt von 25 000 I. E./eiu3 aufweist, werden angesäuert und mit. 25 em3 Butyl- acetat extrahiert.
Die Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet. ?cm3 der so ge trockneten Butylacetatlösung werden mit 2,12 g von in 15 cm3 Butylaeetat suspensier- tem und teilweise gelöstem Cy cloliexylamin- malonat bei etwa 60 C versetzt.
3Ian lässt .während 30 Minuten stehen, worauf das Cyclohexylaminsalz des Penicillins abfiltriert, mit Butylacetat und dann mit Aceton ge waschen wird. Ausbeute:<B>'</B>,36 g; Gehalt: 1348 I. E./mg. Dieses Cy clohexy laminsalz wird dann in der in Beispiel 1. beschriebenen Weise wieder in Penicilliiinatriuin über geführt.
Wie Penicillinnatrium lassen sich auch an dere Alkali- oder Erdalkalisalze des Penicil lins, z. B. Penieillinkalium, Penicillincalcium usw., mit gleichem Erfolg analog den obigen Beispielen reinigen.
Process for the purification of alkali or alkaline earth salts of penicillin. The present invention relates to a process for the purification of alkali or alkaline earth metal salts of penicillin.
The extraction of penicillin from the culture liquid in which it was produced, and its purification, as well as the Her position of its alkali salts in practically pure form have caused various difficulties.
Patent No. 271517 describes a process by which crude penicillin is reacted with one or more primary organic bases, which are defined in the patent mentioned, in (; in the presence of a suitable solvent, penicillin salts of a high degree of purity are produced -; .en can.
In patent No. 275965 it is described that water-soluble penicillin salts can be purified by reacting their aqueous solutions with a salt of a primary organic base, as defined in the latter patent.
It has been found that it is also advantageous to treat crude penicillin dissolved in an organic solvent with one or more salts of a primary organic base and an organic acid, the precipitation of the salt or salts of penicillin with the primary organic base takes place. The penicillin salt obtained as a precipitate had a much higher degree of purity. than the penicillin used as the starting material. If desired, the salt can be purified further by washing and / or crystallization.
The subject of the present patent is a process for cleaning - of alkali or alkaline earth metal salts of penicillin by preparing a solution of free penicillin from the alkali metal or alkaline earth metal salt to be cleaned;
subsequent conversion of the free penicillin into a salt of penicillin with a primary organic base, from which in turn the alkali or alkaline earth salt of penicillin is formed, which process is characterized in that the formation of the salt of penicillin with the organic base thereby takes place that one brings free penicillin in solution in an organic solvent with a salt for reaction, which is obtained from a primary organic base of the general formula RNH2, which has a PKH value of not less than 10,
2 and in which R is a hydrocarbon radical containing at most -8 carbon atoms and a cyclohexyl ring to which the amino group is connected, and a carboxylic acid containing an aliphatic, 1 to 8 carbon atoms, the radical , the carbon atom of the carboxyl group being included in this aliphatic radical.
The PKg value of a base can be defined by the following equation: PKn = 14-PKb, where Pr; 6 means the logarithm of the reciprocal dissociation constant of the base. There. the Phb - # Vert of a stronger base is lower than that of a weaker base, the PKH value of a stronger base is higher than that of a weaker base. Examples of suitable bases are, in particular, cyclohexylamine and methylcyclohexylamine.
As carboxylic acids come z. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, caprylic acid, glycolic acid and malonic acid in question.
The organic solvents used are preferably those in which the penicillin is easily absorbed during the extraction, which are relatively inert to penicillin and in which the penicillin salts of the primary organic bases are relatively insoluble.
Amyl acetate is advantageously used as such a solvent; however, other solvents such as diethyl ether, butyl acetat or methyl isobutyl ketone are also suitable for this purpose.
In the above-mentioned patent no. 271,517 it can be found that it is generally appropriate, in addition to the main solvent. to use at the same time a small amount of an auxiliary solvent with the properties mentioned there.
It has shown that in this case the solution of the crude penieillin also expediently contains a small amount of an additional solvent in which the penicillin salts of the primary organic bases are relatively insoluble, but in which the salts of the impurities, which normally are present in the crude penicillin, are soluble with the primary organic bases.
Against wärtig ethyl alcohol is preferred as such an additional solvent, namely in an amount of 2 to 10%, based on the main solvent. When working according to the present invention, it has proven to be expedient to use one or more suitable additional solvents.
Example <I> 1: </I> 50 em3 of a partially purified aqueous solution of penieillin sodium, with a content. of 125,000 I. Ejem3 or about 6 mega-units are acidified and extracted with 35 cm3 of arn. # - lacetat. The extract is separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
The filtered extract is mixed with 2 g of cyclohexylamine formate and the mixture is heated for 1 to 2 minutes at about 60 ° C., where the formate dissolves and the cyclohexylamine salt of penicillin quickly separates out in the form of colorless needles. The mixture is left to stand for 15 minutes and then filtered. The product is washed with amyl acetate and then with acetone. Yield: 3.1 g; Content: 1,205 I.U./mg.
The cyclohexylamine salt of penieillin thus obtained is then converted back into the sodium salt in the manner described in patent no. 287388 by suspending the salt in butanol. and partially dissolves and, while stirring, a suspension of crystallized sodium acetate in but.anol, which has a temperature of about 60 ° C., is added, which has been prepared by heating. When the cyclohexylamine salt is added to the suspension, the mixture becomes clear due to the fact that both components dissolve.
After a few seconds begins. the penicillin sodium crystallizes out in the form of plates. After 1 1/2 stranding, the elimination seems to be complete.
Example. <I> 2: </I> Dissolve 6.67 mega units of partially purified penicillin sodium in 35 cm3 of distilled water, added. with 75 cm3 amyl acetate and acidify the solution with 10% phosphoric acid to a pH of 2.5. The layers are separated and the organic phase is washed twice with 35 cubic meters of water.
One carries 3.75 em.3 ethanol and then 2 g (10% excess over the theoretical amount) cyelohexylamine acetate and he heats the Clemisch for about 1 minute at 50 to 60 ° C. The cy elohexylamine salt of penicillin separates quickly into Colorless needles. It is allowed to cool and stand for 15 minutes at room temperature, whereupon the salt is separated off by filtration, washed with amyl acetate and then with acetone. Yield: 3.05 g; Content: 1270 I.U./mg.
The salt obtained in this way is converted back into penicillin sodium in the same way as was described in Example 1.
<I> Example 3: </I> Crude penicillin sodium is dissolved in water, amyl acetate is added and the solution is acidified with 10% phosphoric acid up to a pH value of 2.5.
The layers are then separated and the organic phase is washed twice with water. 50 cm3 of this partially purified solution of penillin in amyl acetate, which contains 23,000 I. E / cin3, is dried over anhydrous sodium sulfate.
The filtered solution is mixed with 2.5 cm3 of ethanol as a secondary solvent and then with 1.6 g (10% excess) of C. # - elohexylamine propionate. The mixture is heated for 1 minute at about 60 ° C., during which the cyclohexylamine salt of penicillin is rapidly deposited in the form of needles.
After cooling, the product is filtered off, washed with amyl acetate and then with acetone. Yield: 0.6 g; Content: 1215 I.U./mg. The CS-clohexylamine salt of penicillin thus obtained is then converted back into the sodium salt in the "iron" described in Patent No. 287388 by suspending the salt in butanol and partially dissolving it and, while stirring, a suspension of crystallized sodium acetate in butanol, which is a Has a temperature of about 60 C and was prepared by heating, adds.
When the cyelohexylamine salt is added to the suspension, the mixture becomes clear due to the fact that both components dissolve. After a few seconds, the penicillin sodium begins to crystallize in the form of plates. After 11 / hours the elimination appears to be complete. Example <I> 4: </I> Crude penicillin sodium is dissolved in water, amyl acetate is added, and the solution is acidified with 10% phosphoric acid to a pH of 2.5.
The layers are then separated and the organic phase is washed twice with water. This partially purified solution of penicillin in amyl acetate is dried over anhydrous sodium sulfate. 50 em3 of this dried amyl acetate solution are mixed with 2.5 cm3 of ethanol as a secondary solvent and then with 2.05 g (10% excess) of cyclohexylamine butyrate.
The mixture is heated for 1 to 2 minutes at about 60 ° C., the butyrate dissolving and the cyclohexylamine salt of penicillin rapidly separating out in the form of needles. After cooling, the mixture is left to stand for 1 hour and the product is filtered off, washed with amyl acetate and then with acetone. Yield: 0.5 g; Content: 1325 I.U./mg.
The cyclohexylamine salt thus obtained is converted back into penicillin sodium in the same way as in Example 1. . <I> Example 5: </I> Crude penicillin sodium is dissolved in water, mixed with methyl isobutyl ketone and this solution is acidified to a pff of 2.5 with 10% phosphoric acid.
The layers are then separated and the organic phase washed twice with water. 1.00 cm3 of this solution of 7 mega units of partially purified penicillin in methyl isobutyl ketone, which has previously been dried over anhydrous magnesium sulfate who added 50 cm3 of ethanol as an additional solvent. A solution of 3.5 g of cyclohexylamine isobutyrate in 20 cm3 of methyl isobutyl ketone at about 60 ° C. is then introduced.
The mixture is shaken, the cyclohexylamine salt of penicillin slowly crystallizing out. The product is filtered off and washed with methyl isobutyl ketone and then with acetone. Yield: 2.34 g; Content: 1396 I.U./mg. The conversion of the cyelohexylamine salt into penicillin sodium takes place in the same way as in example 1.
<I> Example 6: </I> 200 units of a partially purified aqueous solution of penicillin sodium, which has a content of 25,000 I.U./cm3, are acidified and extracted with 25 units of butyl acetate. The solvent layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtered extract is added at 60 C to a solution of 3.4 g of cyelohexylamine caprylate in 15-a-butyl acetate.
The cyclohexylamine salt of penicillin separates out quickly. After standing for 30 minutes, the salt is filtered off, washed with butyl acetate and then with acetone. Yield: 3.5 g; Content: 1167 I.U./mg.
The cyclohexylamine salt of penicillin obtained in this way is then converted back into the sodium salt in the manner described in Patent No. 287388, by suspending the salt in butanol and partially dissolving it and, while stirring, a suspension of crystallized sodium acetate in butanol, which has a temperature of about 60 C has and was prepared by heating, adds.
When the cyclohexylamine salt is added to the suspension, the mixture becomes clear due to the fact that both components dissolve. After a few seconds, the penicillin sodium begins to crystallize in the form of plates. After eleven hours, the elimination appears to be complete.
<I> Example </I> <B><U>'</U> </B> 00 em3 of a partially purified aqueous solution of penicillin sodium which has a content of 25,000 IU / cm: ' acidified and extracted with 25 cm- 'buty 1 acetate.
The solvent layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate. 25 cubic meters of the butyl acetate solution dried in this way are mixed with 2.46 g of cyclohexylamine glycolate suspended and partially dissolved in 15 cubic meters of butyl acetate at about 60.degree. The mixture is left to stand for 30 minutes, whereupon the cyclohexyl chloride salt of penicillin is filtered off and washed with buty acetate and then with acetone.
Yield 1.92 g; Salary: <B> 1332 </B> I. E./mg. The conversion of the cyclohexylamine salt thus obtained into penicillin sodium takes place in the manner described in Example 1.
<I> Example 8: </I> 200 em3 of a partially purified aqueous solution of penicillin sodium, which has a content of 25,000 I.E./eiu3, are acidified and with. 25 em3 butyl acetate extracted.
The solvent layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate. ? cm3 of the butyl acetate solution dried in this way are mixed with 2.12 g of cyclolyxylamine malonate suspended and partially dissolved in 15 cm3 butyl acetate at about 60 ° C.
3Ian is left to stand for 30 minutes, after which the cyclohexylamine salt of penicillin is filtered off, washed with butyl acetate and then with acetone. Yield: <B> '</B>, 36 g; Content: 1348 I.U./mg. This cyclohexylamine salt is then converted back into penicillin triuin in the manner described in Example 1.
Like penicillin sodium, other alkali or alkaline earth metal salts of Penicillin, z. B. Penieillin potassium, penicillin calcium, etc., clean with the same success analogous to the above examples.