Verfahren zur Herstellung entkeimter, haltbarer, in hermetisch verschlossenen Behältern, insbesondere Ampullen, aufzubewahrender Lösungen.
Parentrale Arzneimittellösungen sind gebräuchlicherweise in Glas ampullen eingeschmolzen oder werden sonst in hermetisch verschlossenen Behältern aufbewahrt. Das destillierte oder doppeltdestillierte Wasser, das häufig als Lösungsmittel verwendet wird nimmt, wenn keine besonderen Massnahmen getroffen werden, während seiner Herstellung und Aufbewahrung rasch Bestandteile der athmosphärischen Luft in Lösung auf.
Nach der Gleichgewichtsbildung, die durch das Henrysche Gesetz bedingt wird, enthält ein Liter destilliertes Wasser bei 200 C folgende Mengen Gase der atmosphärischen Luft gelöst:
0,52 cm3 Kohlensäure, 5,26 cm3 Sauerstoff,
10,38 cm3 Stickstoff.
Während der Stickstoff chemisch ein äusserst reaktionsträges Gas ist, so ist dies bei der Kohlensäure und beim Sauerstoff nicht der Fall. Die Kohlensäure drückt den p Wert der Lösungen merklich herab, was einen Nachteil darstellt in bezug auf die Wirksamkeit einiger Arzneikörper, wie von Penicillin und andern Antibiotica. Überdies macht sie die Aufbewahrung dieser Körper in gelöstem Zustande unmöglich. Diese sauren p-Werte eignen sich auch nicht zur Entkeimung vieler wirksamer Stoffe, weil sie hydrolytische Spaltungserscheinungen hervorrufen (Glukoside und Polysaccharide).
Der Sauerstoff, aktiviert durch die Entkeimungstemperatur, ruft bei einer grossen Anzahl Arzneistoffe Oxydationsreaktionen hervor, die sich entweder durch einen Verlust an wirksamer Substanz oder durch Umlagerung derselben in eine giftigere kennzeichnen.
Man hat schon versucht, die Oxydationserscheinungen zu vermeiden entweder durch Herabsetzung der Entkeimungstemperatur unter 100" C oder durch Zugabe reduzierender Körper zu der Lösung. Beide Vorgehen ergeben jedoch nur sehr unvollständige Resultate.
Bisher wurde zwecks Entfernung der genannten reaktionsfähigen Stoffe aus Wasser oder Lösungen nach einem der nachfolgenden Verfahren vorgegangen:
1. Destillation, Kondensation und Aufbewahrung des Wassers unter normalem oder vermindertem Druck in einer Atmosphäre von Stickstoff oder eines andern reaktionsträgen Gases.
2. Entgasen der Flüssigkeit durch Kochen, Sättigen und Aufbewahren in Gegenwart von Stickstoff oder eines andern reaktionsträgen Gases.
3. Entgasen der Flüssigkeit durch Vakuum, Sättigen und Aufbewahren in Gegenwart von Stickstoff oder eines andern reaktionsträgen Gases.
4. Entgasen der Flüssigkeit durch Kochen im Vakuum, Sättigen und Aufbewahren in Gegenwart von Stickstoff oder eines andern reaktionsträgen Gases.
Diese Verfahren ergeben nur teilweise zufriedenstellende Resultate, und es können mit ihnen in den günstigsten Fällen 90% der gelösten Gase aus der Lösung entfernt werden.
Die Kurve nach Fig. 1 der beiliegenden Zeichnung stellt die Entgasung von destilliertem Wasser durch Kochen und anschliessendes Abkühlen unter Stickstoff dar. Als Ordinate ist der Sauerstoffgehalt des Wassers in Prozenten und als Abszisse die Kochzeit in Minuten aufgetragen. Der Ausgangsgehalt an gelöstem Sauerstoff (10,47 Milligramm/l) wird als 100% angenommen. Es ist aus dieser Kurve ersichtlich, dass nach 60 minütigem Kochen bei 100" C immer noch 11% des am Anfang gelösten Sauerstoffes übrig sind.
Die Kurve nach Fig. 2 stellt die Entgasung des destillierten Wassers durch ein Vakuum von 15 mm Quecksilber in Funktion der Entgasungszeit dar. Die Resultate sind hier noch viel weniger zufriedenstellend, da nach 60 Min. noch 25% des am Anfang gelösten Sauerstoffes übrig sind.
Die Kurve A nach Fig. 3 stellt den Gasaustritt aus destilliertem Wasser nach mehreren aufeinanderfolgenden Vakuumbehandlungen dar. Die Flüssigkeit wurde jedesmal während 5 Min. unter ein Vakuum von 15 mm Quecksilber gesetzt und dann plötzlich Stickstoff in das Gefäss eingelassen.
Die Resultate deuten darauf hin, dass immer ein letzter Teil der gelösten Gase fester gebunden ist, als sich durch gewöhnliche Lösungsvorgänge erklären lässt. Diese Aussicht findet sich im ganzen Schrifttum wieder, das sich mit dem Entgasen von Flüssigkeiten oder dem Eindringen von Gasen in die Flüssigkeiten beschäftigt.
Literatur: Diffusion de l'Oxygène atmo spherique dans l'eau, recouverte d'une couche d'huile minerale. M. Lallemant, Bulletin Ste.
Chimie Biologique 1933, p. 91. - Dissolution de l'oxygène atmospherique dans l'eau, mise au contact de l'air. Comptes rendues Ste. Biologie 1931, tome 206, p. 230, Nicloux. - Dissolution Je l'oxygene atmosphérique dans l'eau mise au contact de lair. Comptes rendues Ste. Biologie 1931, T. 107, p. 993.
Die geschilderten und sich auf den gelösten Sauerstoff beziehenden Vorgänge verlaufen genau parallel für die gelöste Kohlensäure.
Es zeigte sich nun, dass es möglich ist, die oben angegebenen und noch andere Nachteile zu beheben und Arzneilösungen so herzustellen, dass die Lösungen frei sind von Kohlensäure und von Sauerstoff. Diese Lösungen erlauben eine normale Entkeimungstemperatur auch bei gewissen Körpern, die bis heute als temperaturempfindlich galten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung entkeimter, haltbarer, in hermetisch verschlossenen Gefässen, insbesondere Ampullen. aufzubewahrender Lösungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass zur vollständigen Verdrängung der Bestandteile der atmosphärischen Luft aus den Lösungen dieselben bei Vakuum einer Ultrabeschallung ausgesetzt und die auf diese Weise entgasten Lösungen mit inertem Gas gesättigt und unter einer Atmosphäre desselben inerten Gases durch Hitze entkeimt werden.
Die Kurve B von Fig. 3 gibt das Bild der Entweichung der gelösten Gase unter denselben Vorbedingungen, wie in bezug auf Kurve A von Fig. 3 erläutert, und zwar unter Beschallung durch einen Ultraton von 18,43 kHz und einer strahlenden Energiemenge von 65 Watt.
Die Entgasungsvorgänge sind kaum abhängig von der Frequenz. Es findet sowohl bei den niedersten, den hörbaren Bereich kaum übersteigenden Frequenzen (durch Magnetostriktion hervorgerufen), als auch bei den höchsten, durch Quarzsender erreichbaren Frequenzen Entgasung statt.
Diese Entgasungsvorgänge, die rein physikalischer Natur sind (Negativwerte der Spannungen in den stehenden Knotenpunkten der Wellenfortpflanzung) sind aber unter Umständen von gewissen chemischen Er scheinungen begleitet, die ihre Anwendungsmöglichkeiten stark begrenzen. Diese chemischen Begleiterscheinungen sind die Bildung von Wasserstoffsuperoxyd nicht nur durch den im Wasser gelösten Sauerstoff, sondern darüber hinaus noch durch Sauerstoffmoleküle, abgespaltet aus den Wassermolekülen durch die Energiestrahlung. Desgleichen gibt der gelöste Stickstoff Anlass zur Bildung einer ganzen Anzahl von Stickstoffderivaten, wie NO, NO2, N2O3, N2O5. Diese chemischen Vorgänge - entgegen den rein physikalischen Entgasungsvorgängen - sind eng an die Frequenz gebunden.
Falls man diese chemischen Wirkungen vermeiden will, so bleibt praktisch für den in Frage stehenden Zweck nur noch ein Frequenzband von rund 15-60 kHz übrig, wenn man die Entgasung in annehmbarer Zeit durchführen will.
Zur praktischen Durchführung des Verfahrens kann das oben genannte Frequenzband durch einen magnetostriktiven Ultra schallsender erhalten werden, dessen Stab auswechselbar ist und dessen Grundfrequenz mittels eines Hartley-Generators erregt wird.
Das ganze Frequenzband von 15 bis 60 kHz kann so, wohl nicht lückenlos, aber doch in Stufen von 300 bis 500 Hz, bestrichen werden.
Die ausgesandte Energie kann zwischen 0 und 2 kW ändern. Die Ultraschallenergie wird zur Verlustvermeidung am besten über ein Flüssigkeitsbad (Wasser, Petrol) direkt auf das Gefäss, das die zu behandelnde Lösung enthält, übertragen.
Die Entgasung wird im einzelnen zum Beispiel wie folgt durchgeführt:
Die zu behandelnde Arzneilösung befindet sich in einer Hartglasflasche (zum Bei spiel den unter den Marken zu Pyrex oder Duran im Handel erhältlichen Glasflaschen) mit einem Gummiverschluss, der zwei Bohrungen trägt, durch die eine erste Glasröhre bis auf den Boden geht und eine zweite über dem Flüssigkeitsspiegel endigt.
Die erste Glasröhre ist an einen Vorratsbehälter angeschlossen, der sauerstofffreien Stickstoff enthält. Die zweite Glasröhre ist mit einer Vakuumquelle verlbunden. Durch ein erstes Vorvakuum ohne Ultrabeschallung wird ein erster Teil der Gase aus der Lösung und aus der Glasflasche abgezogen. Die abgezogene Gasmenge wird durch Stickstoff ersetzt. Die Flasche wird ein zweites Mal unter Vakuum gesetzt und, wenn dieses 60 mm erreicht hat, wird der Ultraschallsender eingeschaltet. Frequenz und Dauer der Beschallung sind bedingt durch das gelöste Produkt und das Lösungsmittel sowie die Konzentration. Die so durch das Vakuum ausgezogenen Gase werden wieder durch gereinigten Stickstoff ersetzt. Diese Entgasung kann oder muss je nach den Verhältnissen einmal oder mehrere Male wiederholt werden.
Eine einwandfreie Kontrolle der Entgasung kann durch Interferenzmessungen durchgeführt werden. Die fertig entgaste Lösung wird dann unter leichten Stickstoffüberdruck gesetzt und kann so 48 Stunden und mehr aufbewahrt werden, ohne dass ein neues Eindringen der Bestandteile der atmosphärischen Luft zu befürchten ist. Die Entkeimung durch Hitzebehandlung kann nach einiger Zeit oder auch sofort nach der Entgasung durchgeführt werden.
Es ist wichtig, dass in allen Fällen, sowohl in den fertigen Ampullen als auch in den Vorratsflaschen, Umfüllvorrichtungen, Leitungen usw. die Luft durch Stickstoff oder ein anderes reaktionsträges Gas ersetzt wird.
Um ein Entweichen der reaktionsträgen Gase aus den Lösungen und ein Nachdringen der atmosphärischen Luftbestandteile (Sauerstoff und Kohlensäure) in die Lösungen zu verhindern, muss die über den Lösungen befindliche Luftatmosphäre vollständig durch ein reaktionsträges Gas verdrängt bzw. ersetzt werden.
Process for the production of sterilized, durable solutions to be stored in hermetically sealed containers, in particular ampoules.
Parentral drug solutions are usually melted in glass ampoules or are otherwise stored in hermetically sealed containers. The distilled or double-distilled water, which is often used as a solvent, if no special measures are taken, quickly absorbs components of the atmospheric air in solution during its production and storage.
According to the equilibrium formation, which is caused by Henry's Law, one liter of distilled water at 200 C contains the following amounts of dissolved gases in the atmospheric air:
0.52 cm3 carbonic acid, 5.26 cm3 oxygen,
10.38 cm3 nitrogen.
While nitrogen is chemically an extremely inert gas, this is not the case with carbonic acid and oxygen. The carbonic acid markedly depresses the p value of the solutions, which is a disadvantage with regard to the effectiveness of some medicinal substances, such as penicillin and other antibiotics. It also makes it impossible to keep these bodies in a dissolved state. These acidic p-values are also unsuitable for the disinfection of many active substances because they cause hydrolytic cleavage phenomena (glucosides and polysaccharides).
The oxygen, activated by the sterilization temperature, causes oxidation reactions in a large number of medicinal substances, which are characterized either by a loss of an active substance or by its rearrangement into a more toxic one.
Attempts have already been made to avoid the oxidation phenomena either by lowering the disinfection temperature below 100 ° C. or by adding reducing substances to the solution. However, both procedures only give very incomplete results.
So far, one of the following methods has been used to remove the reactive substances mentioned from water or solutions:
1. Distillation, condensation and storage of the water under normal or reduced pressure in an atmosphere of nitrogen or some other inert gas.
2. Degassing of the liquid by boiling, saturation and storage in the presence of nitrogen or another inert gas.
3. Degassing of the liquid by vacuum, saturation and storage in the presence of nitrogen or another inert gas.
4. Degassing of the liquid by boiling in vacuo, saturation and storage in the presence of nitrogen or another inert gas.
These methods only give partially satisfactory results, and in the most favorable cases 90% of the dissolved gases can be removed from the solution with them.
The curve according to FIG. 1 of the accompanying drawing represents the degassing of distilled water by boiling and subsequent cooling under nitrogen. The ordinate is the oxygen content of the water in percent and the abscissa is the boiling time in minutes. The starting level of dissolved oxygen (10.47 milligrams / l) is assumed to be 100%. It can be seen from this curve that after 60 minutes of boiling at 100 ° C., 11% of the oxygen initially dissolved is still left.
The curve according to FIG. 2 shows the degassing of the distilled water by a vacuum of 15 mm of mercury as a function of the degassing time. The results here are even less satisfactory, since after 60 minutes there is still 25% of the oxygen dissolved at the beginning.
Curve A according to FIG. 3 represents the escape of gas from distilled water after several successive vacuum treatments. The liquid was each time placed under a vacuum of 15 mm of mercury for 5 minutes and then nitrogen was suddenly let into the vessel.
The results indicate that the last part of the dissolved gases is always bound more tightly than can be explained by ordinary dissolution processes. This prospect can be found in all literature dealing with the degassing of liquids or the penetration of gases into the liquids.
Literature: Diffusion de l'Oxygène atmo spherique dans l'eau, recouverte d'une couche d'huile minerale. M. Lallemant, Bulletin Ste.
Chimie Biologique 1933, p. 91. - Dissolution de l'oxygène atmospherique dans l'eau, mise au contact de l'air. Comptes rendues Ste. Biology 1931, tome 206, p. 230, Nicloux. - Dissolution Je l'oxygene atmospheric dans l'eau mise au contact de lair. Comptes rendues Ste. Biologie 1931, T. 107, p. 993.
The processes described and relating to the dissolved oxygen run exactly in parallel for the dissolved carbonic acid.
It has now been shown that it is possible to remedy the disadvantages indicated above and other disadvantages and to prepare pharmaceutical solutions in such a way that the solutions are free of carbonic acid and oxygen. These solutions allow a normal disinfection temperature even for certain bodies that were considered temperature-sensitive until today.
The subject of the invention is thus a method for producing sterilized, durable, in hermetically sealed vessels, in particular ampoules. solutions to be stored, which is characterized in that, in order to completely displace the constituents of the atmospheric air from the solutions, they are exposed to ultrasound in a vacuum and the solutions degassed in this way are saturated with inert gas and sterilized by heat under an atmosphere of the same inert gas.
Curve B of FIG. 3 gives the picture of the escape of the dissolved gases under the same preconditions as explained with reference to curve A of FIG. 3, namely under sonication by an ultrasonic of 18.43 kHz and a radiant amount of energy of 65 watts .
The degassing processes are hardly dependent on the frequency. Degassing takes place both at the lowest frequencies barely exceeding the audible range (caused by magnetostriction) and at the highest frequencies that can be achieved by quartz transmitters.
These degassing processes, which are of a purely physical nature (negative values of the tensions in the stationary nodes of the wave propagation) are, however, sometimes accompanied by certain chemical phenomena that severely limit their possible applications. These chemical side effects are the formation of hydrogen peroxide not only by the oxygen dissolved in the water, but also by oxygen molecules, split off from the water molecules by the energy radiation. The dissolved nitrogen also gives rise to the formation of a large number of nitrogen derivatives, such as NO, NO2, N2O3, N2O5. These chemical processes - contrary to the purely physical degassing processes - are closely linked to the frequency.
If you want to avoid these chemical effects, then practically only a frequency band of around 15-60 kHz remains for the purpose in question, if you want to carry out the degassing in an acceptable time.
For the practical implementation of the method, the above-mentioned frequency band can be obtained by a magnetostrictive ultrasonic transmitter, the rod of which is exchangeable and the fundamental frequency of which is excited by means of a Hartley generator.
The entire frequency band from 15 to 60 kHz can be covered in this way, probably not completely, but in steps from 300 to 500 Hz.
The emitted energy can change between 0 and 2 kW. To avoid loss, the ultrasonic energy is best transferred directly to the vessel containing the solution to be treated via a liquid bath (water, petrol).
The degassing is carried out in detail, for example, as follows:
The medicinal solution to be treated is located in a hard glass bottle (for example the glass bottles commercially available under the Pyrex or Duran brands) with a rubber closure that has two holes through which a first glass tube goes down to the bottom and a second above the Liquid level ends.
The first glass tube is connected to a storage container that contains oxygen-free nitrogen. The second glass tube is connected to a vacuum source. A first pre-vacuum without ultrasound is used to draw off a first part of the gases from the solution and from the glass bottle. The amount of gas withdrawn is replaced by nitrogen. The bottle is placed under vacuum a second time and, when this has reached 60 mm, the ultrasonic transmitter is switched on. The frequency and duration of the sonication depend on the dissolved product and the solvent as well as the concentration. The gases extracted in this way by the vacuum are again replaced by purified nitrogen. This degassing can or must be repeated once or several times, depending on the circumstances.
A perfect control of the degassing can be carried out by interference measurements. The completely degassed solution is then placed under slight nitrogen overpressure and can be stored for 48 hours or more without fear of new penetration of the constituents of the atmospheric air. The sterilization by heat treatment can be carried out after some time or immediately after the degassing.
It is important that in all cases, both in the finished ampoules and in the storage bottles, transfer devices, lines, etc., the air is replaced by nitrogen or another inert gas.
In order to prevent the inert gases from escaping from the solutions and the atmospheric constituents of the air (oxygen and carbonic acid) from penetrating into the solutions, the air atmosphere above the solutions must be completely displaced or replaced by an inert gas.