Verfahren zur Herstellung der ss-(2,4-Dimethoxy-5-cyclohexyl-benzoyl)-propionsäure. Es wurde ein neues Verfahren zur Herstel- htng von durch einen Cycloalkylbenzoylrest substituierten aliphatischen Säuren, die im aromatischen Kern Iiydroxyl- bzw. Alkoxy- gruppen enthalten, sowie von Salzen dieser Säuren entwickelt. Insbesondere handelt es sieh um die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Strukturformel:
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in welcher R einen Cycloalkylrest, wie z. B.
den Cyelohexyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyl- oder Cycloheptylrest sowie Derivate solcher Reste, K Wasserstoff oder einen niederen Al kylrest, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergleichen, R' einen niederen Alkyl- oder Alkoxvrest, wie z.
B. einen der oben ange führten, oder Hydroxyl, A einen bivalenten alipliatisehen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und gerader oder ver zweigter Kette, vorzugsweise den Äthylenrest (es kommen aber auch verwandte Alkylen- reste, wie z.
B. der Propylen-, Butylen- oder Amylenrest und andere Polymethylenreste in Betracht, ferner ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 oder 2 Doppel- bindungen, wie z. B. Vinylen und Allylen), und Z Wasserstoff oder ein Kation, wie z. B. ein Alkalimetallion, das Ammoniumion oder ein Aminion, bedeuten.
Es wurde festgestellt, dass man diese neu artigen chemischen Substanzen in einfacher und wirtschaftlicher Weise durch Umsetzung eines Cycloalkylphenylalkyläthers mit einem von einer zweibasischen Säure der folgenden Formel HOOC-A-COOH abgeleiteten Säureanhydrid oder Säurehalo genid in Gegenwart eines der nachstehend an geführten Katalysatoren, im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, her stellen kann.
Als Katalysatoren sind geeignet: wasserfreies Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Fluorwasserstoff, Natrium-aluminiumchlorid und ähnliche Verbindungen. Als inerte Lö sungsmittel kommen beispielsweise Nitroben , zol, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, Tetra- chloräthan und ähnliche Substanzen in Be tracht.
Als Beispiele von zweibasischen Säu ren, deren Anhydride oder Halogenide ver wendet werden können, seien Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glutaconsäure, Adipinsäure, Pi- melinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Ma leinsäure, Fumarsäure, Traumatinsäure und dergleichen genannt.
Die aus ungesättigten Säureanhydriden oder Säurehalogeniden er haltenen ungesättigten Ketosäuren können durch katalytische Reaktion nach bekannten Methoden in gesättigte getosäuren überge führt werden. Umgekehrt können gesättigte Ketosäuren durch Halogenierung und an schliessende Halogenwasserstoffabspaltung in ungesättigte Ketosäuren übergeführt werden. Die so erhältlichen Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei chemischen Synthesen verwendbar.
Die Salze der so erhältlichen Säuren kön nen zum Beispiel durch Umsetzung der Säu ren mit einer wässerigen Lösung eines Alkalis oder eines organischen Amins, beispielsweise eines niederen Alkyl-, Dialbyl- oder Trialkyl- ämins oder eines entsprechenden Alkanol- amins, Filtrieren der so erhaltenen Lösung und Eindampfen des Filtrates zur Trockne, im allgemeinen unter vermindertem Druck und bei tiefer Temperatur, hergestellt werden.
In gewissen Fällen können die Salze der ge nannten Säuren in kristallisierter Form erhal ten werden, indem man diese Salze mit. einem einfachen anorganischen Salz, wie z. B. Na triumchlorid, Natriumsulfat oder Ammonium chlorid, aussalzt. Die Salze solcher Säuren können auch durch Umsetzung einer alkoho lischen Lösung der Säure mit einer alkoho- lischen Lösung eines Alkalis oder eines Amins hergestellt werden. Die Salze sind in Alkohol oft unlöslich und können als Niederschlag iso liert werden. In andern Fällen können die Salze durch Zugabe eines zweiten Lösungsmit tels, in welchem das Salz unlöslich ist, nieder geschlagen werden.
Beispiele solcher Lösungs mittel sind Äther, Benzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der ss- (2,4-Dimetlioxy-5-cyclohexyl-benzoyl ) -propion- säure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 4-Cyclohexyl-resorcin-dimetliyl-ätliei mit. Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht und die gebildete Säure isoliert wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 168 C.
Beispiel: 4-Cvclohexvl-resorcin-climet.hvläther wird aus 4-Cyclohexyl-resorcin durch Methylierimg mit DimethiIsulfat in verdünntem Alkali her gestellt. Dieser Äther destilliert bei etwa 121 C bei 0,3 mm Druck; nD = 1,5361. Er kann auch durch Umsetzung von Resorein- dimethyläther mit Cyelohexylbromid in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von was serfreiem Aluminiumchlorid hergestellt wer den.
354 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden im Verlaufe von 15 bis 30 Minuten in eine gerührte Suspension von \?90 Teilen 4-Cyclohexyl-r esorein-dimethy läther und 13? Teilen Bernsteinsäureanhydrid in 1600 Tei len Nitrobenzol bei 5 C eingetragen. Das Ge misch wird während etwa. einer Stunde bei 5 C und anschliessend während vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eis und Säure abgeschreckt, mit Wasserdampf destilliert und abgekühlt, worauf der klebrige Niederschlag von der wässerigen Schicht ab getrennt wird.
Der Niederschlag wird in 15 000 Teilen 2 % iger Natriumcarbonatlösung bei 85 C aufgenommen. Die heisse Lösung wird mit aktiver Kohle behandelt, filtriert, ab gekühlt und angesäuert. Der Niederschlag von ss- (2,4 - Dimethoxy- 5 - cyelohexy 1-benzoyl )-pro pionsäure wird bald körnig. Er wird aus To luol und aus Benzol umkristallisiert. Die Kri stalle schmelzen bei etwa 168 C.
Process for the preparation of ss- (2,4-dimethoxy-5-cyclohexyl-benzoyl) propionic acid. A new process has been developed for the production of aliphatic acids which are substituted by a cycloalkylbenzoyl radical and which contain hydroxyl or alkoxy groups in the aromatic nucleus, as well as salts of these acids. In particular, it concerns the preparation of compounds of the general structural formula:
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in which R is a cycloalkyl radical, such as. B.
the Cyelohexyl, Cyclopentyl-, Cyclobutyl or Cycloheptylrest and derivatives of such radicals, K hydrogen or a lower Al kylrest, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, R 'is a lower alkyl or alkoxy radical, such as.
B. one of the above, or hydroxyl, A is a divalent alipliatisehen hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms and straight or branched chain, preferably the ethylene radical (but there are also related alkylene radicals, such as.
B. the propylene, butylene or amylene radical and other polymethylene radicals into consideration, also unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals with 1 or 2 double bonds, such as. B. vinylene and allylene), and Z is hydrogen or a cation, such as. B. an alkali metal ion, the ammonium ion or an amine ion.
It has been found that these novel chemical substances can be obtained in a simple and economical manner by reacting a cycloalkylphenylalkyl ether with an acid anhydride or acid halide derived from a dibasic acid of the following formula HOOC-A-COOH in the presence of one of the catalysts listed below, in general in an inert organic solvent, can make forth.
Suitable catalysts are: anhydrous aluminum chloride, ferric chloride, stannous chloride, boron trifluoride, zinc chloride, hydrogen fluoride, sodium aluminum chloride and similar compounds. Nitrobenzene, carbon disulfide, chlorobenzene, tetrachloroethane and similar substances can be considered as inert solvents.
Examples of dibasic acids whose anhydrides or halides can be used are succinic acid, glutaric acid, glutaconic acid, adipic acid, pimeric acid, suberic acid, sebacic acid, maleic acid, fumaric acid, trauma acid and the like.
The unsaturated keto acids obtained from unsaturated acid anhydrides or acid halides can be converted into saturated toic acids by catalytic reaction according to known methods. Conversely, saturated keto acids can be converted into unsaturated keto acids by halogenation and subsequent elimination of hydrogen halide. The compounds obtainable in this way can be used as intermediates in chemical syntheses.
The salts of the acids obtainable in this way can, for example, by reacting the acids with an aqueous solution of an alkali or an organic amine, for example a lower alkyl, dialbyl or trialkyl amine or a corresponding alkanolamine, filtering the solution thus obtained and evaporating the filtrate to dryness, generally under reduced pressure and at low temperature.
In certain cases, the salts of the acids mentioned can be obtained in crystallized form by using these salts. a simple inorganic salt such as B. Na trium chloride, sodium sulfate or ammonium chloride, salted out. The salts of such acids can also be prepared by reacting an alcoholic solution of the acid with an alcoholic solution of an alkali or an amine. The salts are often insoluble in alcohol and can be isolated as a precipitate. In other cases the salts can be precipitated by adding a second solvent in which the salt is insoluble.
Examples of such solvents are ether, benzene, chloroform and carbon tetrachloride.
The present invention now relates to a process for the production of ss- (2,4-dimetlioxy-5-cyclohexyl-benzoyl) propionic acid, which is characterized in that 4-cyclohexyl-resorcinol-dimetliyl-ätliei with. Succinic anhydride is reacted in the presence of a catalyst in an inert solvent and the acid formed is isolated. The compound obtained melts at 168 C.
Example: 4-Cvclohexyl-resorcin-climet.hvläther is made from 4-cyclohexyl-resorcinol by methylation with dimethyl sulfate in dilute alkali. This ether distills at about 121 C at 0.3 mm pressure; nD = 1.5361. It can also be prepared by reacting resorein dimethyl ether with cyelohexyl bromide in carbon disulfide in the presence of aluminum chloride that is free of serum.
354 parts of anhydrous aluminum chloride are in the course of 15 to 30 minutes in a stirred suspension of 90 parts of 4-cyclohexyl-r esorein-dimethyl ether and 13? Parts of succinic anhydride in 1600 parts of nitrobenzene entered at 5 C. The mixture is used for about. one hour at 5 C and then stirred for four hours at room temperature. It is quenched in ice and acid, steam distilled and cooled, whereupon the sticky precipitate is separated from the aqueous layer.
The precipitate is taken up in 15,000 parts of 2% sodium carbonate solution at 85.degree. The hot solution is treated with active charcoal, filtered, cooled and acidified. The precipitate of ss- (2,4 - dimethoxy- 5 - cyelohexy 1-benzoyl) propionic acid soon becomes granular. It is recrystallized from toluene and from benzene. The crystals melt at about 168 C.