Verfahren zur Darstellung eines Salicoylpanthenols. Durch die schweiz. Patentschrift Nr. 227706 ist die Herstellung des Panthenols [3-(2',4'- Dioxy-3',3'-dimethy 1- buty ryl) -aminopropanol- (1)] bekanntgeworden.
Diese Verbindung kann nur von vereinzelten Mikroorganismen an Stelle der Pantothensäure verwertet wer den, zeigt aber bei der Verabreichung per os am Warmblüter die Wirkung der Pantothen- säure (Burlet, Zeitschrift für Vitaminfor schung, Bd. 14 [1944], S. 318).
Auch bei per- cutaner Zufuhr behebt Panthenol die bei pantothensäurefreier Ernährung auftretenden Mangelsymptome (Pfaltz, Zeitschrift für Vit aminforschung, Bd.13 [1943], S.236), doch ist die Lipoidlösliehkeit des Panthenols gering.
In den 2'-Acylpanthenolen [3-(2'-Acyloxy- 3', 3'-dimethyl-4'-oxy - butyryl) -aminopropanol- (1) ] wurden nun Verbindungen gefunden, die bei peroraler Zufuhr Pantothensäurewirkung zeigen und die sich ausserdem, dank ihrer physikalischen Eigenschaften, vorzüglich für die percutane Applikation eignen.
Die frag lichen Ester zeigen eine gegenüber der nicht- aeylierten Verbindung mit steigender C-Zahl wachsende Lipoidlöslichkeit. Die Wasserlös lichkeit nimmt, wie sich zeigte, entsprechend ab, bleibt aber immer noch gross genug, um ein Verkleben und Verschmutzen der Haut zu verhindern. Auch die Ester mit Säuren mit einer Eigenwirkung (wie z. B. Salicylsäure, Linolsäure, Nikotinsäure) zeichnen sich bei percutaner Applikation durch Geruchlosigkeit und das Fehlen von Reizwirkungen aus.
Die 2'-Acylpanthenole können erfindungs gemäss dadurch gewonnen werden, dass man ein u-Acyloxy ss,ss-dimethyl-y-butyrolacton mit 3- Aminopropanol-(1) umsetzt.
Als Acylradikale kommen beispielsweise in Frage die Reste ge sättigter und ungesättigter Fettsäuren, von substituierten oder unsubstituierten aromati schen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren. Die Umsetzung kann bei Zim mertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden; zur Erzielung einer guten Durchmischung der Ausgangsmateria lien ist in manchen Fällen die Verwendung eines inerten Lösungsmittels (z. B. Benzol, To luol, Essigsäureäthylester, Äther, Chloroform, Aceton) zu empfehlen.
Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann das gewünschte Acylpan- thenol in sofort verwendbarer Form erhalten werden. Bei Verwendung eines Lösungsmittels wird der Ester auf einfache Weise durch Nut sehen, Abgiessen oder Einengen gewonnen.
Die neuen Verbindungen sind teils fest, teils ölig. Die Ester mit niederen aliphatischen Säuren sind im Hochvakuum unzersetzt destil lierbar und mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar, ohne der Verseifung zu unterliegen. Mit steigender C-Zahl der verwendeten Säure nimmt die MTasserlöslichkeit ab. Alle unter suchten Acylpanthenole waren in den ge bräuchlichen organischen Lösungsmitteln lös lich.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Darstellung eines Salicoyl- panthenols, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass a-Salicoyloxy ss,ss-dimethyl-y-butyro- lacton mit 3-Aminopropanol-(1) umgesetzt wird.
Das so erhaltene Salicoylpanthenol schmilzt bei 88 bis 89 C. Es ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht, in Wasser ziemlich schwer löslich. Die wässerige Lösung gibt mit Ferrichlorid eine tief violettrote Fär bung. Das Salicoylpanthenol soll als Arznei mittel verwendet werden.
Beispiel: Man löst 250 Gewichtsteile a-Salicyloxy- ss,ss-dimethyl-y-butyrolacton (Acetylsalicyl- säurechlorid wird mit a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y- butyrolacton zum a-Acetylsalicoyloxy-ss,ss-di- methyl-y-butyrolacton vom Kpo,oo2 159 bis 162 C umgesetzt und dieses zum a-Salicoyl- oxy-ss,
ss-dimethyl-y-butyrolacton vom Smp. 84 bis 86 C verseift) in 400 Gewichtsteilen Äther und versetzt unter Rühren bei Zimmertem peratur mit 80 Gewichtsteilen 3-Aminopropa- nol-(1). Unter leichter Selbsterwärmung tritt klare Lösung ein. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 48 Stunden bei Zimmertem peratur stehengelassen.
Nun wird mit Wasser versetzt, durch Verrühren mit verdünnter Schwefelsäure der Überschuss an 3-Aminopro- panol-(1) entfernt, die Ätherlösung mit Chlor calcium getrocknet und das Salicoylpanthenol durch Einengen gewonnen. Der ölige Rück stand wird aus Isopropyläther oder Essig- säer eäthylester umkristallisiert. Die wässerige Lösung gibt mit Ferrichlorid eine tief violett rote Färbung.
Process for the preparation of a salicoyl panthenol. Through Switzerland. The preparation of panthenol [3- (2 ', 4'-dioxy-3', 3'-dimethy 1-buty ryl) -aminopropanol- (1)] has become known in patent specification No. 227706.
This compound can only be used by isolated microorganisms in place of pantothenic acid, but shows the effect of pantothenic acid when administered orally to warm-blooded animals (Burlet, Zeitschrift für Vitaminfor research, Vol. 14 [1944], p. 318).
Even with percutaneous intake, panthenol eliminates the deficiency symptoms that occur with a pantothenic acid-free diet (Pfaltz, Zeitschrift für Vit aminforschung, vol. 13 [1943], p.236), but the lipoid solubility of panthenol is low.
In the 2'-acylpanthenols [3- (2'-acyloxy-3 ', 3'-dimethyl-4'-oxy-butyryl) -aminopropanol- (1)], compounds have now been found which show pantothenic acid action when taken orally and which In addition, thanks to their physical properties, they are ideally suited for percutaneous application.
The esters in question show a lipoid solubility that increases with increasing carbon number compared to the non-aylated compound. As has been shown, the water solubility decreases accordingly, but remains high enough to prevent the skin from sticking and soiling. The esters with acids with an intrinsic effect (such as, for example, salicylic acid, linoleic acid, nicotinic acid) are also characterized by a lack of odor and lack of irritation when applied percutaneously.
According to the invention, the 2'-acylpanthenols can be obtained by reacting a u-acyloxy ss, ss-dimethyl-y-butyrolactone with 3-aminopropanol- (1).
Suitable acyl radicals are, for example, the radicals of saturated and unsaturated fatty acids, of substituted or unsubstituted aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature; To achieve thorough mixing of the starting materials, the use of an inert solvent (e.g. benzene, toluene, ethyl acetate, ether, chloroform, acetone) is recommended in some cases.
When working without a solvent, the desired acylpanethenol can be obtained in a form that can be used immediately. If a solvent is used, the ester can be easily obtained by grooving, pouring or concentrating.
The new connections are partly firm, partly oily. The esters with lower aliphatic acids can be distilled without decomposition in a high vacuum and can be mixed with water in any ratio without being subject to saponification. As the C number of the acid used increases, the M water solubility decreases. All of the acyl panthenols investigated were soluble in common organic solvents.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a salicoyl panthenol, which is characterized in that α-salicoyloxy ß, ß-dimethyl-γ-butyrolactone is reacted with 3-aminopropanol- (1).
The salicoyl panthenol obtained in this way melts at 88 to 89 ° C. It is easily soluble in common organic solvents and rather sparingly soluble in water. The aqueous solution gives a deep violet-red coloration with ferric chloride. The salicoyl panthenol should be used as a medicament.
Example: 250 parts by weight of a-salicyloxy-ss, ss-dimethyl-y-butyrolactone (acetylsalicylic acid chloride is converted into a-acetylsalicoyloxy-ss, ss-dimethyl with a-oxy-ss, ss-dimethyl-y-butyrolactone -y-butyrolactone from Kpo, oo2 159 to 162 C converted and this to a-Salicoyl- oxy-ss,
ss-dimethyl-y-butyrolactone with a melting point of 84 to 86 ° C.) in 400 parts by weight of ether and treated with 80 parts by weight of 3-aminopropanol- (1) while stirring at room temperature. A clear solution occurs with slight self-heating. To complete the reaction, the mixture is left to stand for 48 hours at room temperature.
Water is then added, the excess of 3-aminopropanol- (1) is removed by stirring with dilute sulfuric acid, the ether solution is dried with calcium chloride and the salicoyl panthenol is obtained by concentration. The oily residue is recrystallized from isopropyl ether or ethyl acetate. The aqueous solution gives a deep purple-red color with ferric chloride.