Verfahren zur Herstellung von D-(-)-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamino- 1,3-propandiol.
EMI0001.0003
Das <SEP> vorliegende <SEP> Verfahren <SEP> betrifft <SEP> die
<tb> Herstellung <SEP> von <SEP> @1)"L-)-threo-1.-(p-Nitro-phe ziyl <SEP> )-'-#-dieliloraeetaniino-1,3-propandiol <SEP> (Clilor amphenicol).
<SEP> Es <SEP> sind <SEP> verschiedene <SEP> Verfahren
<tb> zur <SEP> Ilerstellunb <SEP> von <SEP> Diehloracetaininopro pandiolen <SEP> bekanntgeworden, <SEP> insbesondere <SEP> die
<tb> selektive <SEP> Hydrolyse <SEP> der <SEP> 0-Aeylgruppen <SEP> von
<tb> holyaevlierten <SEP> Aininodiolen <SEP> oder <SEP> die <SEP> Diehlor acetylierung <SEP> am <SEP> Stickstoff <SEP> von <SEP> Aminodiolen,
<tb> wobei <SEP> die <SEP> Dichloracetylierunn <SEP> entweder <SEP> mit
<tb> Dichloressigester, <SEP> Diclilora.cetanhydrid <SEP> oder
<tb> 1)ieliloracetylchlorid <SEP> ausgeführt <SEP> wird.
<tb>
Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> gefunden, <SEP> dass <SEP> man <SEP> D-(-) threo-1- <SEP> (p <SEP> -Nitroplienyl) <SEP> -\? <SEP> - <SEP> dichloracetamino:
<tb> 1,3-propandiol <SEP> auf <SEP> einfache <SEP> Weise <SEP> herstellen
<tb> kann, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> erfindungsgemäss <SEP> D-1-(p-Ni tro-pl)enyl)-2-amino-1,3-propandiol <SEP> mit <SEP> einem Diehloracetimidoäther, insbesondere dem Athy läther, zu einem (=Iemiseh von Oxa.zolin- derivaten, umsetzt und letztere hydrolytisch aufspaltet.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des neuen Verfahrens erhält man zur Hauptsache D-2 -Diehlormethyl-4-oxymethy 1-5-p-nitro-phe- nyl) -oxazolin neben wenig D - (p -Nitro - phe- nyl) - [ 2-diclilormetliy l-oxazolinyl- (4) ] -ear binol. Diese beiden Produkte lassen sich durch frak tionierte Kristallisation trennen.
Für die Hy drolyse zum Chlorainphenicol ist jedoch eine Trennung nicht. erforderlich; denn die beiden Oxazolinderiv ate lassen sieh gut. gemeinsam hydrolysieren.
Die Reaktion kann durch fola-endes For- inelsehema illustriert werden:
EMI0002.0001
OH
<tb> 02N- <SEP> <B>--'#</B>^<B>\'\</B>-CH-CH-CH20H
<tb> NH2
<tb> OH
<tb> 02N- <SEP> -CH <SEP> CH--CH20H <SEP> 02N- <SEP> j-,CH-CH <SEP> CH2
<tb> I
<tb> <B><I>0\C" <SEP> ,N</I></B> <SEP> N@\C/ <SEP> 0
<tb> I <SEP> I
<tb> CH <SEP> C12 <SEP> <B>UH</B> <SEP> C12
<tb> Schmelzpunkt <SEP> 135 <SEP> bis <SEP> l36 <SEP> C <SEP> Schmelzpunkt <SEP> <B>135</B> <SEP> bis <SEP> 136 <SEP> C
<tb> Mischschmelzpunkt <SEP> 112 <SEP> bis <SEP> 113 <SEP> C
<tb> [@]D <SEP> ;-6,44 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2,023 <SEP> in <SEP> CII30H) <SEP> [u]'0-165 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,808 <SEP> in <SEP> CHp>OH)
<tb> Chloramphenicol <I>Beispiel 1:
</I> 5,0 Gewichtsteile D-1-(p-Nitro-phenyl)-2- amino-1,3-propandiol werden in der Wärme in 200 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,6 Gewichtsteilen Dichloracetimidoäthyl- äther-hydrochlorid versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man lässt 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und treibt dann den Alkohol bei 30 bis 40 C im Vakuum ab.
Der Rückstand wird mit verdünntem Ammo niak alkalisch gemacht und dreimal mit je 100 Volumteilen Essigester ausgezogen. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Ein engen der Essigesterlösung im Vakuum auf etwa 80 Volumteile beginnt unverändertes D-1-(p-Nitro-phenyl )-2-amino -1,3 - pr opandiol auszukristallisieren. Man kühlt auf 0 C ab und erhält nach dem Absaugen davon 1,1 Ge wichtsteile.
Beim vollständigen Einengen der Mutterlauge erhält man einen zähen Sirup, welcher in wenig Essigester gelöst wird. Beim Abkühlen und Versetzen mit Petroläther schei den sich 2,8 Gewichtsteile filzige Kristalle ab, welche offenbar aus einem Gemisch von D-2 Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-nitro-phe- nyl) -oxazolin und D- (p-Nitro-phenyl) - [ 2-di- chlormethyl-oxazolinyl-(4)]-carbinol bestehen und welche, aus Alkohol-Petroläther umgelöst, bei 112 bis 113 C schmelzen.
Beim Einengen der Mutterlauge werden 1,2 Gewichtsteile D- (-1- )-threo - 2 - Dichlormethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitro-phenyl)-oxa.zolin in Form feiner Na- dein erhalten, welche aus Alkohol-Petroläther umgelöst, bei 135 bis 136 C schmelzen.
1,0 Gewichtsteil des Gemisches der beiden Oxazolinderivate wird mit. 100 Volumteilen Wasser und einigen Tropfen Eisessig 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, wobei alles in Lösung geht. Nach Zusatz von wenig Tierkohle wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wor auf das Cliloramphenieol in Nadeln auskristal lisiert (Ausbeute: 0,9 Gewichtsteile).
Noch einfacher vollzieht sich die Aufspal tung des Oxazolinringes zum Chlorampheni- col, wenn man 1,0 Gewichtsteil des genannten Gemisches in 40 Volumteilen 3n-Salzsäure bei Zimmertemperatur löst, die Lösung filtriert und unter Kühlung mit konz. Ammoniak auf pH 8 bis 9 stellt, worauf das Chloramphenicol sofort in kristallisierter Form ausfällt. <I>Beispiel 2:
</I> 100 Gewichtsteile D-(-)-tlireo-1-(p-Nitro- phenyl) -2-aniino-1,3-propandiol werden in 2000 Voluinteilen absolutem Alkohol heiss ge löst. Nachdem man diese Lösung auf 20 C ab gekühlt hat, setzt man 100 Gewiehtsteile Di- chloracetiinido-ätliylester-hydroclilorid dazu und sehüttelt während 15 Stunden. Nun saugt man vom ausgeschiedenen Ammonchlorid ab und dampft den Alkohol im Wasserstrahl ; vakuum auf dein Dampfbad vollständig ab.
Der Rückstand wird in 1000 Volumteilen Essigester und 100 Volumteilen verdünntem Ammoniak gelöst und die Essigesterlösung gut. mit Wasser gewaschen, darauf über Na triumsulfat getrocknet und der Essigester im Vakuum verjagt, worauf der Rückstand kri stallin erstarrt. Man löst denselben in mög lichst wenig Alkohol, filtriert, kühlt. und ver setzt mit Petroläther, worauf die Haupt- menge, das D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4- oxymethyl-5-(p-nitro-phenyl)-oxazolin, in einer Ausbeute von 61 Gewichtsteilen auskri stallisiert.
Aus Alkohol-Petroläther umgelöst, schmilzt das D- (-I-) -thr eo-2-Dichlormethyl-4- oxymetliyl-5-(p-nitro-plienyl)-oxazolin bei 135 bis 136 C und hat eine spezifische Drehung von [a]D = -I- 6,44 (c = 2,023 in CH30H). Die neue Verbindung zeigt im Tierversuch eine bakterizide Wirksamkeit ähnlich derjeni gen des Chloramphenicols.
Beim Einengen der Mutterlauge hinter bleibt ein kristalliner Rückstand vom Schmelz punkt 112 bis 1l3 C, welcher offenbar aus einem Gemische von D-(+)-threo-2-Dichlor- methyl-4-oxymethy 1-5- (p-Nitr o-pheny 1) -oxazo- lin mit D- (-) -threo- (p-N itro-phenyl) - [ 2-di- ehlormethyl-oxa.zolinyl-(4)
]-carbinol besteht.. Durch mehrmalige fraktionierte Kristallisa tion aus Alkohol-Petroläther wird daraus das ebenfalls wirksame D-(-)-threo-(p-Nitro-phe- iiyl)-[2-dichlormethyl-oxazolinyl-(4) ]-carbinol vom Schmelzpunkt 135 bis 136 C und einer spezifischen Drehung von [a] = -165 D (e = 0,808 in CH30H) gewonnen.
Die beiden Oxazolinderivate werden zu Chloramphenicol hydrolysiert.
Process for the preparation of D - (-) - threo-1- (p-nitro-phenyl) -2-dichloroacetamino-1,3-propanediol.
EMI0001.0003
The <SEP> present <SEP> procedure <SEP> concerns <SEP> the
<tb> Production <SEP> of <SEP> @ 1) "L -) - threo-1 .- (p-nitro-phe ziyl <SEP>) -'- # - dieliloraeetaniino-1,3-propanediol <SEP> (Clilor amphenicol).
<SEP> There are <SEP> <SEP> different <SEP> procedures
<tb> for <SEP> Ilerstellunb <SEP> by <SEP> Diehloracetaininopro pandiolen <SEP> became known, <SEP> especially <SEP> die
<tb> selective <SEP> hydrolysis <SEP> of the <SEP> 0-ayl groups <SEP> of
<tb> holyaevlated <SEP> ainodiols <SEP> or <SEP> the <SEP> diehlor acetylation <SEP> on the <SEP> nitrogen <SEP> of <SEP> aminodiols,
<tb> where <SEP> denotes <SEP> dichloroacetylation <SEP> either <SEP> with
<tb> dichloroacetic ester, <SEP> diclilora.cetanhydride <SEP> or
<tb> 1) ieliloracetylchlorid <SEP> is executed <SEP>.
<tb>
<SEP> was found <SEP> now <SEP>, <SEP> that <SEP> man <SEP> D - (-) threo-1- <SEP> (p <SEP> -nitroplienyl) <SEP> - \ ? <SEP> - <SEP> dichloroacetamino:
<tb> 1,3-propanediol <SEP> produce <SEP> in a simple <SEP> way
<tb> can, <SEP> if <SEP> one <SEP> according to the invention <SEP> D-1- (p-Ni tro-pl) enyl) -2-amino-1,3-propanediol <SEP> with <SEP > a Diehloracetimidoäther, especially the Athy läther, converts to a (= Iemiseh of Oxa.zolin- derivatives, and hydrolytically splits the latter.
When carrying out the first stage of the new process, D-2 -dihlomethyl-4-oxymethy 1-5-p-nitro-phenyl) -oxazoline is obtained in addition to a little D - (p -nitro-phenyl) - [2-diclilormetliy l-oxazolinyl- (4)] -ear binol. These two products can be separated by fractional crystallization.
However, there is no separation for the hydrolysis to chlorainphenicol. required; because the two oxazoline derivatives look good. hydrolyze together.
The reaction can be illustrated by fola-end formula:
EMI0002.0001
OH
<tb> 02N- <SEP> <B> - '# </B> ^ <B> \' \ </B> -CH-CH-CH20H
<tb> NH2
<tb> OH
<tb> 02N- <SEP> -CH <SEP> CH - CH20H <SEP> 02N- <SEP> j-, CH-CH <SEP> CH2
<tb> I.
<tb> <B> <I> 0 \ C "<SEP>, N </I> </B> <SEP> N @ \ C / <SEP> 0
<tb> I <SEP> I
<tb> CH <SEP> C12 <SEP> <B> UH </B> <SEP> C12
<tb> Melting point <SEP> 135 <SEP> to <SEP> l36 <SEP> C <SEP> Melting point <SEP> <B> 135 </B> <SEP> to <SEP> 136 <SEP> C
<tb> Mixed melting point <SEP> 112 <SEP> to <SEP> 113 <SEP> C
<tb> [@] D <SEP>; -6.44 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2.023 <SEP> in <SEP> CII30H) <SEP> [u] '0-165 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.808 <SEP> in <SEP> CHp> OH)
<tb> Chloramphenicol <I> Example 1:
</I> 5.0 parts by weight of D-1- (p-nitro-phenyl) -2-amino-1,3-propanediol are dissolved in 200 parts by volume of absolute alcohol while hot, then cooled to room temperature and added to 4.6 parts by weight Dichloroacetimidoethyl ether hydrochloride is added, a clear solution being formed. The mixture is left to stand for 20 hours at room temperature and the alcohol is then driven off at 30 to 40 ° C. in a vacuum.
The residue is made alkaline with dilute ammonia and extracted three times with 100 parts by volume of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with water and dried over sodium sulfate. When narrowing the ethyl acetate solution in vacuo to about 80 parts by volume, unchanged D-1- (p-nitro-phenyl) -2-amino-1,3-propanediol begins to crystallize out. The mixture is cooled to 0 ° C. and 1.1 parts by weight are obtained after suction.
When the mother liquor is completely concentrated, a viscous syrup is obtained which is dissolved in a little ethyl acetate. On cooling and adding petroleum ether, 2.8 parts by weight of felt-like crystals separate out, which apparently consist of a mixture of D-2 dichloromethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitro-phenyl) -oxazoline and D- (p -Nitro-phenyl) - [2-dichloromethyl-oxazolinyl- (4)] - carbinol and which, redissolved from alcohol-petroleum ether, melt at 112 to 113 ° C.
When the mother liquor is concentrated, 1.2 parts by weight of D- (-1-) -threo-2-dichloromethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitro-phenyl) -oxa.zoline are obtained in the form of fine sodium, which from Redissolved alcohol-petroleum ether, melt at 135 to 136 C.
1.0 part by weight of the mixture of the two oxazoline derivatives is with. Heat 100 parts by volume of water and a few drops of glacial acetic acid on the steam bath for 1 hour, during which everything goes into solution. After adding a little animal charcoal, the mixture is filtered and concentrated in vacuo, whereupon the cliloramphenieol crystallizes out in needles (yield: 0.9 parts by weight).
The splitting of the oxazoline ring to chloramphenicol is even easier if 1.0 part by weight of the mixture mentioned is dissolved in 40 parts by volume of 3N hydrochloric acid at room temperature, the solution is filtered and, while cooling, with conc. Ammonia adjusts pH 8 to 9, whereupon the chloramphenicol precipitates immediately in crystallized form. <I> Example 2:
</I> 100 parts by weight of D - (-) - tlireo-1- (p-nitrophenyl) -2-aniino-1,3-propanediol are dissolved in 2000 parts by volume of absolute alcohol. After this solution has cooled to 20 ° C., 100 parts by weight of dichloroacetiinido-ethyl ester hydrochloride are added and shaken for 15 hours. Now one sucks off the precipitated ammonium chloride and evaporates the alcohol in a water jet; vacuum on your steam bath completely.
The residue is dissolved in 1000 parts by volume of ethyl acetate and 100 parts by volume of dilute ammonia and the ethyl acetate solution is good. washed with water, then dried over sodium sulfate and the ethyl acetate chased off in vacuo, whereupon the residue solidifies kri stallin. Dissolve the same in as little alcohol as possible, filter and cool. and ver sets with petroleum ether, whereupon the main amount, the D - (+) - threo-2-dichloromethyl-4-oxymethyl-5- (p-nitro-phenyl) -oxazoline, crystallizes out in a yield of 61 parts by weight.
Dissolved from alcohol-petroleum ether, the D- (-I-) -thr eo-2-dichloromethyl-4- oxymethyl-5- (p-nitro-plienyl) -oxazoline melts at 135 to 136 C and has a specific rotation of [ a] D = -I- 6.44 (c = 2.023 in CH30H). In animal experiments, the new compound shows a bactericidal activity similar to that of chloramphenicol.
When the mother liquor is concentrated, a crystalline residue with a melting point of 112 to 1l3 C remains, which apparently consists of a mixture of D - (+) - threo-2-dichloromethyl-4-oxymethy 1-5- (p-nitr o- pheny 1) -oxazoline with D- (-) -threo- (pN itro-phenyl) - [2-dichloromethyl-oxa.zolinyl- (4)
] -carbinol .. Through repeated fractional crystallization from alcohol-petroleum ether, the also effective D - (-) - threo- (p-nitro-phe- iiyl) - [2-dichloromethyl-oxazolinyl- (4)] - carbinol with a melting point of 135 to 136 C and a specific rotation of [a] = -165 D (e = 0.808 in CH30H).
The two oxazoline derivatives are hydrolyzed to chloramphenicol.