Verfahren zum Reinigen von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Reinigen von Alkali- oder Erdalkalisalzen des Penicillins durch Überführen dieser Salze in eine Lösung von freiem Penicillin, anschliessendes Überführen des freien Penicillins in das Penicillinsalz eines tertiären Amins, welches dann wieder in das Alkali- bzw. Erdalkalisalz des Penicil lins übergeführt wird, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass das freie Penicillin in Lösung mit mindestens einem.
organischen Lösungsmittel mit einem Salz eines den N-Äthylpiperidylrest und höchstens 8 Koh- lenstoffatome enthaltenden tertiären Amins mit einer Fettsäure mit höchstens 8 Kohlen stoffatomen umgesetzt wird.
Bei den Salzen der zu verwendenden ter tiären Amine ist die Base vorteilhaft N-Äthyl- piperidin oder N - Äthj-1- hexahydropicolin, während als geeignete Fettsäuren z. B. Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butter säure, Isobuttersäure, Caprylsäure, Capron- säure und Benzoesäure zu nennen sind.
Als organische Lösungsmittel eignen sich insbesondere solche, in welchen Penicillin durch Extraktion leicht aus angesäuerten wässrigen Lösungen aufgenommen werden kann, welche gegenüber Penicillin verhält nismässig inert und in welchen die Salze des Penicillins mit tertiären Basen verhältnis mässig unlöslich sind.
Vor allem wird Amylacetat bevorzugt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methy lisobutylketon und Butylacetat verwendet werden. Im allgemei nen eignen sich halogenierte Kohlenwasser stoffe nicht.
Es hat sich gezeigt, dass sieh das Verfah ren in Anwesenheit eines oder mehrerer zu sätzlicher Lösungsmittel besonders günstig ge staltet.
Als zusätzliche Lösungsmittel kommen insbesondere solche organische Lösungsmittel in Betracht, in welchen die Salze des Penicil lins mit tertiären Aminen verhältnismässig unlöslich und die Salze der in Penicillin nor malerweise vorhandenen Verunreinigungen mit den tertiären Aminen verhältnismässig löslich sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äthanol, Butanol und Aceton.
Es sind viele Kombinationen von eigent lichen Lösungsmitteln und zusätzlichen Lö sungsmitteln sowohl hinsichtlich der Art und der relativen Mengen der verwendeten Lö sungsmittel möglich. Man kann leicht durch Laboratoriumsversuche feststellen, ob ein gegebenes Lösungsmittel als zusätzliches Lö sungsmittel geeignet ist und in welcher Menge. Gegenwärtig wird Amylacetat als eigentliches Lösungsmittel bevorzugt, welchem man 2 bis 10<B>%</B> Äthylalkohol als zusätzliche Lösungsmittel zusetzt.
Die als Zwischenprodukt anfallenden Salze des Penicillins mit tertiären Aminen können nach irgendeinem geeigneten Verfahren, bei spielsweise durch Behandeln einer wässrigen Lösung des Salzes aus Penicillin und der ter- tiären organischen Base mit Phosphorsäure oder einer andern Mineralsäure, Aufnehmen des Penicillins in ein organisches Lösungs mittel und Eintragen einer wässrigen Lösung oder Suspension des Metallhydroxyds in den Extrakt, wiederum in das Alkali- bzw. Erd- alkalisalz, z.
B. das Natrium- oder Calcium- salz des Penicillins übergeführt werden. Beispiel <I>1:</I> 4 Megaeinheiten Calciumsalz des Peni cillins, welche einem Gehalt von 1340 IE/mg entsprechen, werden in 20 cm-3 destilliertem Wasser gelöst und mit 35 cm3 Amylacetat ver setzt.
Die Lösung wird durch Zugabe von 1.0%iger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert. Das auf diese Weise gebildete Pe nicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche man abtrennt und mit Wasser wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet.
Die filtrierte Lösung wird mit 1,75 cm3 (5 %) Äthylalkohol und dann mit 2,1 g (kleiner Überschuss) N-Äthylpiperidin- acetat versetzt. Das Basensalz scheidet sich rasch in länglichen hexagonalen Plättchen ab.
Nach 30 Minuten langem Stehen wird das Salz durch Filtration getrennt und mit Amyl- äcetat und Aceton gewaschen. Ausbeute:<B>1,5</B> g; Gehalt 1340 IE/mg.
Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Calciumsalz wird ersteres in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren eine Sus pension von kristallinem Calciumacetat in Butanol, welche auf eine Temperatur von etwa 60 C gehalten wird und durch Erwär men erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zu gabe des N-Äthylpiperidinsalzes wird das Ge misch klar, indem sich beide Komponenten lösen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Penieillincalcium auszukristallisieren, und zwar in Form von Platten. Die Ausscheidung ist nach 11/2. Stunden praktisch beendet.
Beispiel <I>2:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Butylacetat versetzt und die Lö- sung mit 10 %iger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert.
Das so gebildete freie Pe nicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche abgetrennt, mit Wasser ge waschen und hierauf getrocknet wird. 100 cm3 dieses Butylacetatextraktes von Penicillin, die 5,7 Megaeinheit Penicillin enthalten, werden mit 3 cm3 N-Äthylpiperidin-propionat ver setzt. Das N-Äthylpiperidinsalz des Penicil lins wird in Form eines Öls erhalten, welches rasch kristallisiert. Man lässt das Gemisch vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen.
Man wäscht das Produkt mit Butylacetat und dann mit Aceton, um eine farblose kri stallisierte Substanz zu erhalten, die nach dem Trocknen 3,66g wiegt und einen Ge halt von 1295 IE/mg aufweist.
Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Natriumsalz wird ersteres in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren eine Suspension von kristallinem Natriumacetat in Butanol, welche auf eine Temperatur von etwa 60 C gehalten wird und durch Erwär men erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zu gabe des N-Äthylpiperidinsalzes wird das Gemisch klar, indem sich beide Komponenten lösen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Penicillinnatrium auszukristallisieren, und zwar in Form von Platten. Die Ausschei- clung ist nach 11./2 Stunden praktisch been det.
Beispiel <I>3:</I> Rohes Penicillinkalium wird in Wasser gelöst, mit Butylacetat versetzt und die Lö- sung mit 10 %iger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert.
Das so gebildete freie Pe nicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche abgetrennt, mit Wasser ge waschen und hierauf getrocknet wird. 100 cm3 dieses Butylacetatextraktes von Penicillin, die 5,7 Megaeinheiten enthalten, werden mit einem Überschuss von N-Äthylpiperidin-buty- rat versetzt. Das N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins kristallisiert rasch aus. Man lässt das Gemisch während 2 Stunden stehen, wor auf es filtriert wird. Das kristallisierte Pro dukt wird mit Butylacetat und Aceton gewa schen.
Ausbeute: 3,67 g; Gehalt: 1272 IE/mg. Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Kaliumsalz wird ersteres in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren einer Sus pension von kristallinem Kaliumacetat in Bu- tanol, welche auf eine Temperatur von etwa 60 C gehalten wird und durch Erwärmen erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zugabe des N-Äthylpiperidinsalzes wird das Gemisch klar, indem sich beide Komponenten lösen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Peni- cillinkalium auszukristallisieren, und zwar in Form von Platten. Die Ausscheidung ist nach 11/2 Stunden praktisch beendet. <I>Beispiel 4:</I> Rohes Penicillinammonium wird in Was ser gelöst, mit Butylacetat versetzt und die Lösung mit 10 o/oiger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert.
Das so gebildete freie Penicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche abgetrennt, mit Wasser ge waschen und hierauf getrocknet wird. 100 cm-3 dieses Butylacetatextraktes von .Penicillin, mit einem Gehalt von 5,79 Megaeinheiten, werden mit einem Überschuss von N-Äthyl- piperidinbenzoat versetzt. Das N-Äthylpipe- ridinsalz des Penicillins wird in Form eines öls erhalten, welches rasch kristallisiert. Man lässt das Gemisch vor dem Filtrieren während \? Stunden stehen.
Das Produkt wird mit Bu- tylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,49 g; Gehalt: 1308 IE/mg.
Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Ammoniumsalz wird ersteres in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren einer Suspension von kristallinem Ammoniumace- tat in Butanol, welche auf eine Temperatur von 60 C gehalten wird und durch Erwär men erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zu gabe des N-Äthylpiperidinsalzes wird das Ge misch klar, indem sich beide Komponenten lösen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Penicillinammonium auszukristallisieren, und zwar in Form von Platten. Die Ausschei dung ist nach 11/2 Stunden praktisch beendet. <I>Beispiel 5:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Methylisobutylketon versetzt und die Lösung mit 10 O/oiger Phosphorsäure aus ein pH von 2,5 angesäuert.
Das so gebildete freie Penicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche abgetrennt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet wird. 50 cm3 dieses Methyl-isobutylketon- extraktes von Penicillin, mit einem Gehalt von 1,92 Megaeinheiten, werden mit 5 % Äthanol als Nebenlösungsmittel und dann mit einem Überschuss von N-Äthylpiperidin- acetat versetzt.
Das N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins kristallisiert langsam aus. Man kühlt das Gemisch auf 0 C ab und lässt es während 1 Stunde stehen. Die Kristalle wer den abfiltriert und mit Methyl-isobutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,21 g; Gehalt: 1257 IE/mg.
Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Natriumsalz wird ersteres in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren einer Sus pension von kristallinem Natriumacetat in Butanol, welche auf eine Temperatur von etwa 60 C gehalten wird und durch Erwär- men erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zu gabe des N-Äthylpiperidinsalzes wird das Ge misch klar, indem sich beide Komponenten lö sen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Penieillinnatrium auszukristallisieren, und zwar in Form von Platten. Die Ausscheidung ist nach 11/2 Stunden praktisch beendet. , <I>Beispiel 6:</I> Rohes Penicillinnatrium wird in Wasser gelöst, mit Methylisobutylketon versetzt und die Lösung mit 10 ohiger Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert. Das so gebildete freie Penicillin wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche abgetrennt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet wird.
50 cm3 dieses Methyl-isobutylketonextraktes von Penicillin, mit einem Gehalt von 1,92 ,Megaeinheiten, werden mit 5 % Butanol als Nebenlösungsmittel versetzt. Man gibt dem Gemisch unter kräftigem Schütteln einen Überschuss von N-Äthylpiperidin-b-Lityrat zu. Das N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins kri stallisiert langsam in Nadeln ans. Man kühlt das Gemisch auf 0 C ab und lässt es vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen.
Die Kristalle werden mit Methy lisohutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute 0,51 g; Gehalt: 1374 IB/mg.
Zur Überführung des N-Äthylpiperidin- salzes des Penicillins in das Natriumsalz wird es in Butanol suspendiert und darin teilweise gelöst und unter Rühren einer Suspension von kristallinem Natriuma.cetat in Butanol, welche auf eine Temperatur von etwa. 60 C gehalten wird und durch Erwärmen erhalten wurde, zugesetzt. Bei der Zugabe des N-Äthylpipe- ridinsalzes wird das Gemisch klar, indem sich beide Komponenten lösen.
Innerhalb einiger Sekunden beginnt das Penicillinna- t.rium auszukristallisieren, und zwar in Form an Platten. Die Ausscheidung ist nach 11l2 Stunden praktisch beendet.
Process for cleaning alkali or alkaline earth salts of penicillin. The present invention relates to a method for cleaning alkali or alkaline earth salts of penicillin by converting these salts into a solution of free penicillin, then converting the free penicillin into the penicillin salt of a tertiary amine, which is then converted back into the alkali or alkaline earth salt of the Penicillin is transferred, which is characterized in that the free penicillin in solution with at least one.
organic solvent with a salt of a tertiary amine containing the N-ethylpiperidyl radical and a maximum of 8 carbon atoms is reacted with a fatty acid with a maximum of 8 carbon atoms.
In the case of the salts of the tertiary amines to be used, the base is advantageously N-ethyl piperidine or N - ethj-1-hexahydropicolin, while suitable fatty acids such. B. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, caprylic acid, caproic acid and benzoic acid should be mentioned.
Particularly suitable organic solvents are those in which penicillin can be easily taken up by extraction from acidified aqueous solutions, which are relatively inert to penicillin and in which the salts of penicillin with tertiary bases are relatively insoluble.
Above all, amyl acetate is preferred. However, other solvents such as diethyl ether, methyl isobutyl ketone and butyl acetate can also be used. In general, halogenated hydrocarbons are not suitable.
It has been shown that the process is particularly advantageous in the presence of one or more additional solvents.
Organic solvents in which the salts of penicillin with tertiary amines are relatively insoluble and the salts of the impurities normally present in penicillin are relatively soluble with the tertiary amines are particularly suitable as additional solvents. Examples of such solvents are ethanol, butanol and acetone.
There are many combinations of actual solvents and additional solvents, both in terms of the type and relative amounts of solvents used, possible. One can easily determine by laboratory tests whether a given solvent is suitable as an additional solvent and in what amount. Amyl acetate is currently preferred as the actual solvent, to which 2 to 10% ethyl alcohol is added as an additional solvent.
The intermediate salts of penicillin with tertiary amines can be used by any suitable method, for example by treating an aqueous solution of the salt of penicillin and the tertiary organic base with phosphoric acid or another mineral acid, taking up the penicillin in an organic solvent and Introducing an aqueous solution or suspension of the metal hydroxide into the extract, in turn into the alkali or alkaline earth salt, e.g.
B. the sodium or calcium salt of penicillin can be transferred. Example <I> 1: </I> 4 mega units of the calcium salt of penicillin, which correspond to a content of 1340 IU / mg, are dissolved in 20 cm −3 of distilled water and mixed with 35 cm3 of amyl acetate.
The solution is acidified to a pH of 2.5 by adding 1.0% phosphoric acid. The penicillin formed in this way is immediately extracted into the organic phase, which is separated off, washed with water and dried over magnesium sulfate.
The filtered solution is mixed with 1.75 cm3 (5%) of ethyl alcohol and then with 2.1 g (small excess) of N-ethylpiperidine acetate. The base salt precipitates quickly in elongated hexagonal plates.
After standing for 30 minutes, the salt is separated by filtration and washed with amyl acetate and acetone. Yield: 1.5 g; Content 1340 IU / mg.
To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the calcium salt, the former is suspended in butanol and partially dissolved therein and, while stirring, a suspension of crystalline calcium acetate in butanol, which is kept at a temperature of about 60 ° C. and was obtained by heating , added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds, the penieillin calcium begins to crystallize, in the form of plates. The elimination is after 11/2. Hours practically ended.
Example <I> 2: </I> Crude penicillin sodium is dissolved in water, mixed with butyl acetate and the solution is acidified to a pH of 2.5 with 10% phosphoric acid.
The free penicillin thus formed is extracted immediately into the organic phase, which is separated off, washed with water and then dried. 100 cm3 of this butyl acetate extract of penicillin, which contain 5.7 mega units of penicillin, are mixed with 3 cm3 of N-ethylpiperidine propionate. The N-ethylpiperidine salt of Penicil lins is obtained in the form of an oil which crystallizes rapidly. The mixture is allowed to stand for 2 hours before being filtered.
The product is washed with butyl acetate and then with acetone in order to obtain a colorless crystallized substance which, after drying, weighs 3.66 g and has a content of 1295 IU / mg.
To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the sodium salt, the former is suspended in butanol and partially dissolved therein and, while stirring, a suspension of crystalline sodium acetate in butanol, which is kept at a temperature of about 60 C and obtained by heating, added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds, the penicillin sodium begins to crystallize out in the form of plates. Rejection is practically over after 11/2 hours.
Example <I> 3: </I> Crude penicillin potassium is dissolved in water, mixed with butyl acetate and the solution is acidified to a pH of 2.5 with 10% phosphoric acid.
The free penicillin thus formed is extracted immediately into the organic phase, which is separated off, washed with water and then dried. 100 cm3 of this butyl acetate extract of penicillin, which contain 5.7 mega units, are mixed with an excess of N-ethylpiperidine butyrate. The N-ethylpiperidine salt of penicillin crystallizes out quickly. The mixture is left to stand for 2 hours and then filtered. The crystallized product is washed with butyl acetate and acetone.
Yield: 3.67 g; Content: 1272 IU / mg. To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the potassium salt, the former is suspended in butanol and partially dissolved therein and, while stirring, a suspension of crystalline potassium acetate in butanol, which is kept at a temperature of about 60 ° C. and obtained by heating was added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds, the penicillin potassium begins to crystallize out in the form of plates. The excretion is practically over after 11/2 hours. <I> Example 4: </I> Crude penicillin ammonium is dissolved in water, mixed with butyl acetate and the solution is acidified to a pH of 2.5 with 10% phosphoric acid.
The free penicillin thus formed is extracted immediately into the organic phase, which is separated off, washed with water and then dried. 100 cm-3 of this butyl acetate extract of .penicillin, with a content of 5.79 mega units, are mixed with an excess of N-ethyl piperidine benzoate. The N-ethylpiperidine salt of penicillin is obtained in the form of an oil which quickly crystallizes. Before filtering, the mixture is left for \? Stand for hours.
The product is washed with butyl acetate and then with acetone. Yield: 3.49 g; Content: 1308 IU / mg.
To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the ammonium salt, the former is suspended in butanol and partially dissolved therein and, while stirring, a suspension of crystalline ammonium acetate in butanol, which is kept at a temperature of 60 ° C. and obtained by heating , added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds, the penicillin ammonium begins to crystallize out in the form of plates. The elimination is practically over after 11/2 hours. Example 5: Crude penicillin sodium is dissolved in water, methyl isobutyl ketone is added and the solution is acidified with 10% phosphoric acid to a pH of 2.5.
The free penicillin thus formed is immediately extracted into the organic phase, which is separated off, washed with water and then dried. 50 cm3 of this methyl isobutyl ketone extract from penicillin, with a content of 1.92 mega units, are mixed with 5% ethanol as a secondary solvent and then with an excess of N-ethylpiperidine acetate.
The N-ethylpiperidine salt of penicillin slowly crystallizes out. The mixture is cooled to 0 ° C. and left to stand for 1 hour. The crystals are filtered off and washed with methyl isobutyl ketone and then with acetone. Yield: 0.21 g; Content: 1257 IU / mg.
To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the sodium salt, the former is suspended in butanol and partially dissolved therein and, while stirring, a suspension of crystalline sodium acetate in butanol, which is kept at a temperature of about 60 ° C. and obtained by heating was added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds the penileillin sodium begins to crystallize out in the form of plates. The excretion is practically over after 11/2 hours. Example 6: Crude penicillin sodium is dissolved in water, methyl isobutyl ketone is added and the solution is acidified to a pH of 2.5 with 10% phosphoric acid. The free penicillin thus formed is immediately extracted into the organic phase, which is separated off, washed with water and then dried.
50 cm3 of this methyl isobutyl ketone extract of penicillin, with a content of 1.92 mega units, are mixed with 5% butanol as a secondary solvent. An excess of N-ethylpiperidine-b-lityrate is added to the mixture with vigorous shaking. The N-ethylpiperidine salt of penicillin crystallizes slowly in needles. The mixture is cooled to 0 ° C. and left to stand for 2 hours before being filtered.
The crystals are washed with methyl isohutyl ketone and then with acetone. Yield 0.51g; Content: 1374 IB / mg.
To convert the N-ethylpiperidine salt of penicillin into the sodium salt, it is suspended in butanol and partially dissolved therein and, with stirring, a suspension of crystalline sodium acetate in butanol, which is heated to a temperature of about. 60 ° C and obtained by heating was added. When the N-ethylpiperidine salt is added, the mixture becomes clear as the two components dissolve.
Within a few seconds the penicillin sodium begins to crystallize out in the form of plates. The excretion is practically complete after 1112 hours.