CH270987A

CH270987A - Process for the preparation of a derivative of p-amino-salicylic acid.

Info

Publication number: CH270987A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Suter; Zutter Hans
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1948-12-24
Filing date: 1948-12-24
Publication date: 1950-09-30

Description

  

  Verfahren zur Darstellung eines Derivates der     p-Amino-salicylsäure.       Das     2',6'-Diamino-pyridyl-        (3')-azobenzol     ist als ein gutes Harndesinfiziens bekannt. Im  Laufe der Zeit sind von dieser Verbindung  zahlreiche im     Benzolkern        substituierte    Deri  vate     bekanntgeworden.     



  Es wurde nun gefunden, dass Verbindun  gen der allgemeinen Formel  
EMI0001.0007     
    worin R, und     R,_,        Amino-,        Alkylamino-,        Acyl-          amino-,        Oxy-,        Alkotygruppen    oder Halogen  atome, z. B. Chlor- oder Bromatome, bedeu  ten, und wobei die     Substituenten    R, und     R_     zusammen nicht mehr als 15 Kohlenstoff  atome aufweisen, wertvolle therapeutische  Eigenschaften besitzen. So zeigen sie z. B.

    eine starke     Aktivität    gegen Tuberkulose  bazillen, eine Eigenschaft, welche dem ein  gangs erwähnten     2',6'-Diamino-pyridi-1-(3')-          azobenzol    und seinen bekannten, im Benzol  kern substituierten Derivaten nicht zukommt.  Zur Verabreichung per os eignen sich sowohl  die freien     Karbonsäuren    als auch ihre Salze  mit Säuren, während die Salze des Natriums  und diejenigen von organischen Basen vor  allem zur intravenösen Applikation und zur       Instillation    in Körperhöhlen     Verwendung     finden sollen.  



  Die erfindungsgemässen Verbindungen    können hergestellt werden, indem man     diazo-          tierte        4-Amino-salicvls,iure    mit einer Verbin  dung der allgemeinen Formel  
EMI0001.0026     
    kuppelt, wobei     R,,    und     R;    die genannte     Be-          deutung    haben.  



  Die Kupplung wird vorteilhaft in saurem  Milieu vorgenommen, und     zwar    vorzugsweise  in schwefelsaurer, salpetersaurer oder salz  saurer Lösung. Es kann aber auch jede an  dere Säure, welche die     Diazotierung    nicht  stört, verwendet werden.  



  Die bei der Kupplung entstehenden Säure  salze, die allgemein in Wasser schwer löslich  sind, können zur Isolierung der neuen Ver  bindungen dienen. Man kann letztere aber  auch in Form ihrer Alkali- oder     Erdalkali-          salze    isolieren, zum Beispiel als Natrium  oder     Kalziumsalze.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  nun ein Verfahren     zur    Darstellung eines De  rivates der     -1-        Amino-salici-lsäure,    das da  durch gekennzeichnet ist, dass man     diazo-          tierte        4-Amino-salicylsäure    mit     2,6-Diamino-          py        ridin    kuppelt. Die so erhaltene neue Ver  bindung, die     2-Oxy-4-[2',6'@diamino-pyridyl-          (3')        ]-azobenzoesäure,    bildet. ein gelbes, bei      262  unter Zersetzung schmelzendes kristal  lines Pulver.

   Sie ist in     Wasser,    verdünnten  und konzentrierten Mineralsäuren schwer  löslich, und ausser in heissem Äthanol prak  tisch     unlöslich    in den gebräuchlichen orga  nischen Lösungsmitteln. Sie bildet ein bei  1440 unter Zersetzung schmelzendes     Dinitrat     und ein über<B>3000</B> schmelzendes Sulfat. -Die  neue Verbindung soll therapeutische Verwen  dung finden.  



  <I>Beispiel 1:</I>  344 g     4-Amino-salicylsäure    werden mit  156 g     Natriumnitrit    in üblicher Weise bei  -20 langsam dianotiert. Nach der Zugabe des       Nitrites        wird    die     Diazolösung    noch eine Vier  telstunde weitergerührt.

   Anderseits werden  270 g     2,6-Diamino-pyridin    in 4 Litern     2n-          Schwefelsäure    aufgeschlämmt und dem     Ge-          misch        unter        Rühren        1,5        Liter        50        %ige        Schwe-          felsäure    zugesetzt. Die Lösung wird auf eine  Temperatur von 25 bis 300 gebracht und die       Diazolösung    langsam     eintropfen    gelassen.

    Gleichzeitig     werden    nochmals 1,5 Liter       50        %ige        Schwefelsäure        zugefügt.        Aus        der     dunkelroten Flüssigkeit beginnt sich ein roter  Niederschlag     abzuscheiden,    der nach halb  stündigem Rühren abgesaugt und mit kaltem  Wasser gut gewaschen wird. Der Nieder  schlag     wird    aus verdünnter Natronlauge mit       Essigsäure    umgefällt und dann im Vakuum  getrocknet.

   Die so in einer Menge von 448 g       73%        der        Theorie)        erhaltene        2-Oxy-4-[2',6'-di-          amino-pyridyl@(3')]-azobenzoesäüre    bildet ein       gelbes,    unter Zersetzung bei 2620 C schmel  zendes, kristallines Pulver.

   Es ist in Wasser,       verdünnten    und konzentrierten Mineralsäu  ren schwer löslich, ausser in heissem Äthanol  praktisch unlöslich in den gebräuchlichen       organischen        Lösungsmitteln,    leicht löslich in  verdünnten Alkalien     und        wässrigen    Lösungen  von organischen Basen.

      <I>Beispiel 2:</I>  15,3 g     p-Amino-salicylsäure,    gelöst in  375     cms        2n-Salpetersäure,    werden in der ge  wöhnlichen Weise mit 6,9 g     Natriumnitrit    bei  --2 bis 00 dianotiert, und die     eisgekühlte          Diazoniumsalzlösung    in eine Lösung von 12 g       2,6-Diamino-pyridin    in überschüssiger 2n  Salpetersäure bei<B>300</B> eingetropft. Der entste  henderote Niederschlag wird abgesaugt und  mit verdünnter Salpetersäure gewaschen.

   Er  schmilzt bei 1440 unter Zersetzung und stellt  das     Dinitrat    der     2-Oxy-4-[2',6'-diamino-pyri-          dyl    (3') ]     -azobenzoesäure    dar. Aus diesem  kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, die freie  Verbindung gewonnen werden.



  Process for the preparation of a derivative of p-amino-salicylic acid. The 2 ', 6'-diamino-pyridyl- (3') -azobenzene is known to be a good urine disinfectant. Over time, numerous derivatives substituted in the benzene nucleus have become known from this compound.



  It has now been found that compounds of the general formula
EMI0001.0007
    wherein R, and R, _, amino, alkylamino, acylamino, oxy, alkoty or halogen atoms, z. B. chlorine or bromine atoms mean, and where the substituents R, and R_ together do not have more than 15 carbon atoms, have valuable therapeutic properties. So they show z. B.

    a strong activity against tuberculosis bacilli, a property which the aforementioned 2 ', 6'-diamino-pyridi-1- (3') - azobenzene and its known derivatives substituted in the benzene nucleus do not have. Both the free carboxylic acids and their salts with acids are suitable for oral administration, while the salts of sodium and those of organic bases are intended to be used primarily for intravenous administration and for instillation in body cavities.



  The compounds according to the invention can be prepared by adding diazotized 4-amino-salicylic acid with a compound of the general formula
EMI0001.0026
    couples, where R ,, and R; have the meaning mentioned.



  The coupling is advantageously carried out in an acidic medium, preferably in a sulfuric acid, nitric acid or hydrochloric acid solution. However, any other acid that does not interfere with the diazotization can also be used.



  The acid salts formed during the coupling, which are generally sparingly soluble in water, can be used to isolate the new compounds. The latter can also be isolated in the form of their alkali or alkaline earth salts, for example as sodium or calcium salts.



  The present patent now relates to a process for the preparation of a derivative of -1-amino-salicylic acid, which is characterized in that diazotized 4-amino-salicylic acid is coupled with 2,6-diamino-pyridine. The new compound thus obtained, the 2-oxy-4- [2 ', 6' @ diamino-pyridyl- (3 ')] -azobenzoic acid, forms. a yellow crystalline powder which melts at 262 with decomposition.

   It is sparingly soluble in water, dilute and concentrated mineral acids, and, with the exception of hot ethanol, practically insoluble in common organic solvents. It forms a dinitrate that melts with decomposition at 1440 and a sulfate that melts over <B> 3000 </B>. -The new compound should find therapeutic use.



  <I> Example 1 </I> 344 g of 4-amino-salicylic acid are slowly dianotized with 156 g of sodium nitrite in the usual way at -20. After adding the nitrite, the diazo solution is stirred for another quarter of an hour.

   On the other hand, 270 g of 2,6-diamino-pyridine are suspended in 4 liters of 2N sulfuric acid and 1.5 liters of 50% sulfuric acid are added to the mixture while stirring. The solution is brought to a temperature of 25 to 300 and the diazo solution is slowly added dropwise.

    At the same time, another 1.5 liters of 50% sulfuric acid are added. A red precipitate begins to separate out of the dark red liquid, which is filtered off with suction after stirring for half an hour and washed well with cold water. The precipitate is reprecipitated from dilute sodium hydroxide solution with acetic acid and then dried in vacuo.

   The 2-oxy-4- [2 ', 6'-di-aminopyridyl @ (3')] azobenzoic acid thus obtained in an amount of 448 g (73% of theory) forms a yellow melt, with decomposition at 2620 ° C. zendes, crystalline powder.

   It is sparingly soluble in water, dilute and concentrated mineral acids, except in hot ethanol practically insoluble in common organic solvents, easily soluble in dilute alkalis and aqueous solutions of organic bases.

      <I> Example 2: </I> 15.3 g of p-amino-salicylic acid, dissolved in 375 cms of 2N nitric acid, are dianotated in the usual way with 6.9 g of sodium nitrite at --2 to 00, and the Ice-cold diazonium salt solution was added dropwise to a solution of 12 g of 2,6-diamino-pyridine in excess 2N nitric acid at <B> 300 </B>. The resulting red precipitate is filtered off and washed with dilute nitric acid.

   It melts at 1440 with decomposition and represents the dinitrate of 2-oxy-4- [2 ', 6'-diamino-pyridyl (3')] -azobenzoic acid. From this, as described in Example 1, the free Connection can be obtained.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of a derivative of 4-aminosalicylic acid, characterized in that dianotated 4-aminosalicylic acid is coupled with 2,6-diamino-pyridine. The new compound thus obtained, the 2-oxy- 4- [2'0 6 '"diamino-! Pyridyl- (3')] -azobenzoic acid, forms a yellow crystalline powder which melts at 2620 with decomposition.

It is sparingly soluble in water, dilute and concentrated mineral acids and, apart from hot ethanol, practically insoluble in common organic solvents. It forms a dinitrate that melts with decomposition at 1440 and a sulfate that melts over <B> 3001) </B>. The new connection should find therapeutic use. SUBCLAIM: Method according to claim, characterized in that the coupling is carried out in an acidic environment.