Verfahren zur Gewinnung einer Steroid-17-earbonsäure. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das ermöglicht, auf vorteilhafte Weise Steroid-17-carbonsäuren zu gewinnen. Es besteht darin, dass man Ao,23-21-Oxy-ehola- diene durch oxydativen Abbau der Seiten kette in die Ätio-Säure überführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ao.23- 21-Oxy-choladiene werden zum Beispiel durch Behandlung von A20,23-21-Halogen-choladienen mit Mitteln erhalten, die ein aliphatisch ge bundenes Halogenatom durch eine freie Hy- droxylgruppe ersetzen. Ao.23-21-Halogen-cho- ladiene selbst sind in einfacher Weise gemäss dem schweiz. Patent 1\r.259437 und seinen Zusatzpatenten herstellbar und können von beliebiger Konfiguration sein.
Sie enthalten in der Seitenkette konjugierte Kohlenstoff-Koh- lenstoff-Doppelbindungen und können im übrigen gesättigt oder, z. B. in den Stellungen 4, 5, 7, 9, 11, 14 und/oder 16, ungesättigt sein. Ausser dem Halogenatom in 21-Stellung kön nen sie beliebige weitere Substituenten auf weisen, insbesondere Hydroxyl-, Acyloxy-, Al- koxy-, Aryloxy- und,!oder Ketogruppen, z. B.
in 3-, 7-, 11- und/oder 12-Stellung, Halogen atome, z. B. in 4-, 5- oder 6-Stellung, sowie Aryl- oder Alkylgruppen, beispielsweise in 24-Stellung.
Die genannte Gewinnung der d2o,23-21- Oxy-choladiene kann auf verschiedene Weise erfolgen: Man führt beispielsweise die AQ.23-21-Ha- logen-choladiene mit hy drolysierenden Mit teln, z. B. mit wässerigen Lösungsmitteln, nämlich Gemischen von Wasser mit indif ferenten organischen Lösungsmitteln, wie ver dünntes Aceton oder verdünntes Dioxan, di rekt in 21-0xyverbindungen über.
Statt des sen lassen sich die 21-Halogenverbindungen auch zuerst mit umesternden Mitteln, z. B. mit carbonsauren oder sulfonsauren Salzen, wie essig-, propion- oder benzoesauren Salzen bzw.
inethansulfonsauren oder toluohulfonsauren Salzen, in andere Ester oder mit veräthernden Mitteln, z.B. mit Alkoholen oder Phenolen, wie Methanol, Äthanol, Benzylalkohol, Tetra acylglucose oder Heptaacyllactose bzw. mit ent sprechenden Alkoholaten oder Phenolaten,in verätherte 21-Oxyverbindungen überführen.
Die 21-Ester bzw. -Äther können anschliessend mit hydrolysierenden Mitteln, wie alkalischen oder sauren Reagentien, in freie 21-Oxyver- bindungen umgewandelt werden.
Diese Umsetzungen gehen im allgemeinen infolge der grossen Reaktionsfähigkeit der 21- Substituenten bei Zimmertemperatur oder un ter Erwärmen glatt vor sich. Bei der Einwir kung von wässerigen Lösungsmitteln bzw. von Alkoholen oder Phenolen auf die 21-Ha- logenide können zur Entfernung des entste henden Halogenwasserstoffes säurebindende Mittel zugesetzt werden, z. B.
Lösungen oder Aufschwemmungen von Metallcarbonaten oder -hydroxyden, wie Erdalkali-, Alkali- oder Sil- bercarbonaten oder -hydroxyden. Die Be handlung mit den umesternden Mitteln kann in Suspension oder in Lösung erfolgen, unter Verwendung zLUn Beispiel der entsprechenden Carbonsäuren, gegebenenfalls zusammen mit Säureanhydriden oder von inerten organi schen,
wässerig-organischen Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln. Ähnlich kann man auch die Alkoholate bzw. Phenolate in Lösung, ins besondere des entsprechenden Alkohols, oder in Suspension, z. B. in einem inerten Lösungs mittel, reagieren lassen.
Es hat sich gezeigt, dass hierbei ausser den ,d20,23-21-Oxy-choladienen und ihren Estern wahrscheinlich isomere Verbindungen entste hen, die sich durch Behandlung mit isomeri- sierenden Mitteln, wie Erhitzen mit wässeri ger Essigsäure, in die A20,23_21-Oxy-choladiene und ihre Ester überführen lassen.
Die Bildung der isomeren Verbindungen kann auch durch geeignete Wahl der Verdünnungsmittel we sentlich zurückgedrängt werden, z. B. durch Umsetzung der 21-Halogen-choladiene mit Ka- liumacetat in Aceton.
Für den oxydativen Abbau der Dien-Sei- tenkette der 21-Oxyverbindungen kommt ins besondere die Oxydation mittels einer Verbin dung des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure, sowie mit Permanganat, ferner die Ozonisie- rLmg und oxydative Spaltung der Ozonide, die Einwirkung von Peroxyden, wie Benzoper- säure,
Phthalmonopersäure oder Wasserstoff- superoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Os- miumtetroxyd, und die Spaltung der bei der Hydrolyse der Oxydringe oder durch direkte Anlagerung je zweier Hydroxylgruppen an die Doppelbindungen entstandenen Glykole zum Beispiel mittels Chromsäure oder Per manganat in Betracht.
Bei dieser Oxydation werden zweckmässig im Cyclopentano-polyhydrophenanthren-Kern enthaltende Doppelbindungen zum Beispiel mittels Halogen oder Halogenwasserstoff ge schützt, falls ein solcher Schutz nicht durch die besonderen Eigenschaften des ungesättig ten Systems, wie zum Beispiel bei einer Dop pelbindung mit a-ständiger Ketogruppe oder einer Doppelbindung in 11,12-Stellung, über flüssig ist.
Ferner lassen sich oxydable Sub- stituenten, beispielsweise Kern-Hydroxylgrup- pen, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Veresterung oder Verätherung, schützen und nach der Oxydation, z. B. durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, partiell oder insge samt gegebenenfalls wieder in Freiheit setzen.
Falls eine Umwandlung freier Ringcarbinol- zu Ketogruppen erwünscht ist, so kann die selbe in an sich bekannter Weise gleichzeitig mit dem oxydativen Abbau der Seitenkette oder in besonderer Reaktion durchgeführt werden, insbesondere durch Einwirkung oxy dierender bzw. dehydrierender Mittel. Als oxydierende Mittel können auch hier zum Bei spiel Chromsäure, Permanganate usw.
Ver wendung finden, als dehydrierende Mittel ins besondere Metallalkoholate oder -phenolate und Carbonylverbindungen (Austausch der Oxydationsstufen) oder zum Beispiel Metall pulver unter der Einwirkung von Hitze und Vakuum. Auch bei der Oxydation von Ring- earbinolgruppen werden vorhandene Kohlen stoff-Doppelbindungen gegebenenfalls in ge nannter Weise geschützt.
Vor oder nach der Oxydation können fer ner alle oder auch nur ein Teil der allenfalls vorhandenen veresterten oder verätherten Hy- droxylgruppen in Freiheit gesetzt oder unter Bildung einer Kohlenstoff-Doppelbindung ab gespalten werden.
Dies kann zum Beispiel für acylierte und verätherte Hydroxylgruppen durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, wie alkalischer oder saurer Reagentien, oder thermisch, für Halogenwasserstoffsäureester durch Einwirkung alkalischer Mittel, carbon- saurer Salze oder tertiärer Amine und für Sulfonsäureester mittels tertiärer Amine bzw. thermisch geschehen.
Schliesslich ist es möglich, ebenfalls vor oder nach der Oxydation, freie Kern-Hy- droxylgruppen mit veresternden oder ver- äthernden Mitteln umzusetzen.
So können zum Beispiel in an sich bekannter Weise Acylderi- vate, wie Acetate, Propionate, Benzoate oder Anthrachinoncarbonsäureester, Sulfonsätire- ester, wie Methansttlfonate oder Tosylate, Kohlensäureester, wie Alkylcarbonate, oder Äther, wie Methyl-, Äthyl- oder Trityläther,
Glukoside und dergleichen gewonnen werden. Die Verfahrensprodukte lassen sich wie üblich abtrennen und reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation, Überführung in ihre Ester und Chromatographie, Sublimation, partielle Verseifung, Überführung in ihre Salze und Ausnutzung deren unterschiedlicher Löslichkeit oder, sofern sie Ketogruppen ent halten, durch Umsetzung mit Ketonreagentien.
Der neue Seitenkettenabbau gestattet, in übersichtlicher und mit mit. guter Ausbeute verlaufender Reaktion direkt mindestens 4 Kohlenstoffatome der Seitenkette zu elimi nieren. Er stellt einen besonders zweckmässi gen Übergang von den Gallensäuren zu den Ätiosäuren dar.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Gewinnung einer Steroid- 17-carbonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0003.0013
durch oxy dativen Abbau der Seitenkette in die 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholansäure über führt.
Diese Verbindung ist bekannt und kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Beispiel: 10 Gewichtsteile des gemäss dem Schweiz.
Patent Nr.263485 erhältlichen d20.23-3-Keto- 12 - acetoxy-21-brom-24,24-diphenyl-choladiens werden mit 180 Volumteilen Aceton und 20 Volumteilen Wasser unter Zusatz von 3 Ge wichtsteilen Calcium-carbonat 2 Stunden am Rückflusskühler auf dem Wasserbad erhitzt. Die Suspension engt man im Vakuum ein, äthert sie aus, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trock net sie und dampft sie ein.
Das erhaltene d2O,23-3-Keto-12-aeetoxy-21- oxy-24,24-diphenyl-choladien wird bei<B>00</B> C in 50 Volumteilen Äthylenchlorid und 100 Vo- lumteilen 90%iger Essigsäure gelöst, mit 4,2 Gewichtsteilen Chromtrioxyd versetzt und 20 Stunden bei 00 C stehengelassen. Den Chrom säure-Überschuss zersetzt man dann vorsich tig mit etwas Natriumbisulfitlösung und engt die Reaktionslösung unter mehrmaligem Zusatz von Wasser im Vakuum ein.
Die wäs serige Suspension wird mit einem Äther- Chloroform-Gemisch (4:1) ausgezogen, die Äther-Chloroform-Lösung mit Wasser gewa schen und mit verdünnter Sodalösung extra hiert. Die Sodalösungen werden mit Schwefel säure angesäuert und mit Äther ausgezogen, die ätherischen Lösungen mit Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholansäure wird zur weiteren Reinigung zweckmässig mit Diazomethan in ihren hlethylester überge führt und dieser aus Äther-Petroläther umkri stallisiert.
Der 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholan- säuremethylester schmilzt bei 95 bis 960 C.
Process for obtaining a steroid 17-carboxylic acid. The present invention relates to a method which enables steroid-17-carboxylic acids to be obtained in an advantageous manner. It consists in converting Ao, 23-21-oxy-eholadienes into the acidic acid by oxidative degradation of the side chain.
The Ao.23-21-oxy-choladienes used as starting materials are obtained, for example, by treating A20, 23-21-halo-choladienes with agents which replace an aliphatically bonded halogen atom with a free hydroxyl group. Ao.23-21-halogen-choladienes are themselves in a simple manner according to Switzerland. Patent 1,259437 and its additional patents can be manufactured and can be of any configuration.
They contain conjugated carbon-carbon double bonds in the side chain and can otherwise be saturated or, e.g. B. in the positions 4, 5, 7, 9, 11, 14 and / or 16, be unsaturated. In addition to the halogen atom in the 21-position, they can have any other substituents, in particular hydroxyl, acyloxy, alkoxy, aryloxy and,! Or keto groups, e.g. B.
in 3-, 7-, 11- and / or 12-position, halogen atoms, e.g. B. in the 4-, 5- or 6-position, and aryl or alkyl groups, for example in the 24-position.
The above-mentioned extraction of the d2o, 23-21-oxy-choladienes can be carried out in various ways: For example, the AQ.23-21-halo-choladienes with hydrolyzing agents, eg B. with aqueous solvents, namely mixtures of water with indif ferent organic solvents, such as ver dilute acetone or dilute dioxane, di rectly in 21-oxy compounds.
Instead of the sen, the 21-halogen compounds can also be used first with interesterifying agents, eg. B. with carboxylic acid or sulfonic acid salts, such as acetic, propionic or benzoic acid salts or
inethanesulfonic acid or toluohulfonic acid salts, in other esters or with etherifying agents, e.g. with alcohols or phenols, such as methanol, ethanol, benzyl alcohol, tetra acylglucose or heptaacyllactose or with the corresponding alcoholates or phenolates, convert into etherified 21-oxy compounds.
The 21-esters or ethers can then be converted into free 21-oxy compounds using hydrolyzing agents such as alkaline or acidic reagents.
As a result of the great reactivity of the 21-substituents, these reactions generally proceed smoothly at room temperature or under warming. When aqueous solvents or alcohols or phenols act on the 21 halides, acid-binding agents can be added to remove the resulting hydrogen halide, e.g. B.
Solutions or suspensions of metal carbonates or hydroxides, such as alkaline earth, alkali or silver carbonates or hydroxides. The treatment with the transesterifying agents can be carried out in suspension or in solution, using, for example, the corresponding carboxylic acids, optionally together with acid anhydrides or inert organic compounds,
Aqueous-organic solvents or diluents. Similarly, the alcoholates or phenates in solution, in particular of the corresponding alcohol, or in suspension, for. B. in an inert solvent, let react.
It has been shown that in addition to the, d20,23-21-oxycholadienes and their esters, isomeric compounds are probably formed, which are converted into the A20,23-21 by treatment with isomerizing agents, such as heating with aqueous acetic acid -Oxy-choladienes and their esters can be converted.
The formation of the isomeric compounds can also be significantly suppressed by a suitable choice of diluents, e.g. B. by reacting the 21-halo-choladienes with potassium acetate in acetone.
For the oxidative degradation of the diene side chain of the 21-oxy compounds, there is in particular oxidation by means of a compound of hexavalent chromium, such as chromic acid, and with permanganate, as well as ozonization and oxidative cleavage of ozonides, the action of peroxides, like benzopic acid,
Phthalic monoperacid or hydrogen superoxide, advantageously in the presence of osmium tetroxide, and the cleavage of the glycols formed during hydrolysis of the oxide rings or by direct addition of two hydroxyl groups to the double bonds, for example by means of chromic acid or per manganate.
In this oxidation, double bonds contained in the cyclopentano-polyhydrophenanthrene nucleus are advantageously protected by means of halogen or hydrogen halide, for example, if such protection is not due to the special properties of the unsaturated system, such as a double bond with a keto group or a Double bond in 11,12-position, is superfluous.
Furthermore, oxidizable substituents, for example core hydroxyl groups, can be used in a manner known per se, eg. B. by esterification or etherification, protect and after oxidation, z. B. by the action of hydrolyzing agents, partially or altogether if necessary set free again.
If a conversion of free ring carbinol to keto groups is desired, the same can be carried out in a manner known per se simultaneously with the oxidative degradation of the side chain or in a special reaction, in particular by the action of oxidizing or dehydrating agents. Here too, for example, chromic acid, permanganates, etc.
Find use as dehydrating agents in particular metal alcoholates or phenolates and carbonyl compounds (exchange of oxidation levels) or, for example, metal powder under the action of heat and vacuum. In the oxidation of ring earbinol groups, existing carbon double bonds are optionally protected in the manner mentioned.
Before or after the oxidation, all or only some of the esterified or etherified hydroxyl groups which may be present can also be set free or cleaved off with the formation of a carbon double bond.
This can be done, for example, for acylated and etherified hydroxyl groups by the action of hydrolyzing agents, such as alkaline or acidic reagents, or thermally, for hydrohalic acid esters by the action of alkaline agents, carboxylic acid salts or tertiary amines and for sulfonic acid esters by means of tertiary amines or thermally.
Finally, it is also possible, before or after the oxidation, to convert free core hydroxyl groups with esterifying or etherifying agents.
For example, acyl derivatives, such as acetates, propionates, benzoates or anthraquinone carboxylic acid esters, sulfonic acid esters, such as methane sulfonates or tosylates, carbonic acid esters, such as alkyl carbonates, or ethers, such as methyl, ethyl or trityl ethers, can be used in a manner known per se.
Glucosides and the like can be obtained. The process products can be separated off and purified as usual, for example by recrystallization, conversion into their esters and chromatography, sublimation, partial saponification, conversion into their salts and utilization of their different solubility or, if they contain keto groups, by reaction with ketone reagents.
The new side chain reduction allows, in a clearer way and with. Good yield of the reaction proceeding directly to eliminate at least 4 carbon atoms of the side chain. It represents a particularly useful transition from the bile acids to the ethio acids.
The present patent relates to a process for obtaining a steroid 17-carboxylic acid, which is characterized in that a compound of the formula
EMI0003.0013
by oxy-dative degradation of the side chain in 3-keto-12-acetoxy-etio-cholanic acid.
This compound is well known and can be used as an intermediate in the manufacture of medicines. Example: 10 parts by weight according to Switzerland.
Patent No. 263485 available d20.23-3-keto-12-acetoxy-21-bromo-24,24-diphenylcholadiene are refluxed with 180 parts by volume of acetone and 20 parts by volume of water with the addition of 3 parts by weight of calcium carbonate for 2 hours heated on the water bath. The suspension is concentrated in vacuo, etherified, the ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated.
The obtained d2O, 23-3-keto-12-aetoxy-21-oxy-24,24-diphenylcholadiene is dissolved at 00 C in 50 parts by volume of ethylene chloride and 100 parts by volume of 90% acetic acid , treated with 4.2 parts by weight of chromium trioxide and left to stand at 00 C for 20 hours. The excess chromic acid is then carefully decomposed with a little sodium bisulfite solution and the reaction solution is concentrated in vacuo with repeated addition of water.
The aqueous suspension is extracted with an ether-chloroform mixture (4: 1), the ether-chloroform solution washed with water and extracted with dilute soda solution. The soda solutions are acidified with sulfuric acid and extracted with ether, the ethereal solutions are washed with water, dried and evaporated. The 3-keto-12-acetoxy-etio-cholanic acid thus obtained is conveniently converted into its ethyl ester with diazomethane for further purification and this is recrystallized from ether-petroleum ether.
The 3-keto-12-acetoxy-etio-cholanic acid methyl ester melts at 95 to 960 C.