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verfahren <SEP> zur <SEP> Abtrennung <SEP> des <SEP> d(-)-a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-buttersäurelactons <SEP> aus <SEP> dem
<tb> dl-Lacton.
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Das <SEP> für <SEP> die <SEP> Synthese <SEP> de-r <SEP> d,(+)-Pantothen säure <SEP> benötigte <SEP> d(, <SEP> )-a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y buttersäureIacton <SEP> wird <SEP> auf <SEP> verschiedene <SEP> Ar ten <SEP> durch <SEP> Zerlegung <SEP> des <SEP> .dl-Lactons <SEP> in <SEP> die <SEP> op tischen <SEP> Isomeren <SEP> gewonnen. <SEP> Nach <SEP> den <SEP> in <SEP> der
<tb> wissenschaftlichen <SEP> Literatur <SEP> beschriebenen
<tb> Verfahren <SEP> werden <SEP> Alkaloide <SEP> oder <SEP> d <SEP> eren <SEP> Deri vate, <SEP> das <SEP> 'heisst <SEP> Chinin <SEP> und <SEP> N-l@lethyl-chinin-,
<tb> N-Methyl-cinchonin- <SEP> oder <SEP> N-Mefhy'l-.chinidin hydroxyde <SEP> verwendet.
<SEP> Diese <SEP> Verfahren <SEP> zer fallen <SEP> in <SEP> zwei <SEP> Gruppen, <SEP> nämlich <SEP> eine <SEP> solche,
<tb> bei <SEP> welcher <SEP> der <SEP> Lactonrinb <SEP> durch <SEP> Wirkung
<tb> des <SEP> Alkaloids <SEP> (Reichstein <SEP> und <SEP> Grüssner, <SEP> Ilelv.
<tb> Chim. <SEP> Acta, <SEP> \?,3 <SEP> [1940], <SEP> S. <SEP> 650) <SEP> oder <SEP> quar tärer <SEP> Alkaloidbasen <SEP> (Major <SEP> und <SEP> Fin.keletein,
<tb> J. <SEP> A. <SEP> C. <SEP> S., <SEP> 63 <SEP> [1911], <SEP> S. <SEP> 1368) <SEP> geöffnet <SEP> wird
<tb> und <SEP> die <SEP> Misekung <SEP> der <SEP> Salze <SEP> der <SEP> d(+)- <SEP> und
<tb> 1(-)-Buttersäuren <SEP> durch <SEP> fraktionierte <SEP> Kri stal:
isation <SEP> getrennt <SEP> wird, <SEP> und <SEP> eine <SEP> solche,
<tb> bei <SEP> welcher <SEP> der <SEP> Laetonring <SEP> mittels <SEP> Natrium oder <SEP> Bariumhydroxy <SEP> d <SEP> geöffnet <SEP> wirrt, <SEP> worauf
<tb> die <SEP> Lösungen <SEP> der <SEP> Natrium- <SEP> oder <SEP> Barium-a.;
, dioxy-ss,ss-dimethylbutyrate <SEP> mit <SEP> den <SEP> Alka loiden <SEP> auf <SEP> solche <SEP> Weise <SEP> zur <SEP> Reaktion <SEP> ge bracht <SEP> werden, <SEP> -dass <SEP> das <SEP> Alkaloidsalz <SEP> des
<tb> gewünschten <SEP> Enantiomorphen <SEP> im <SEP> wesentli chen <SEP> frei <SEP> vom <SEP> Salz <SEP> des <SEP> andern <SEP> Enantiomor phen <SEP> kristallisiert <SEP> (Stiller <SEP> und <SEP> Mitarbeiter,
<tb> J. <SEP> A. <SEP> C. <SEP> S., <SEP> G2 <SEP> [1940], <SEP> Seite <SEP> 1'785, <SEP> und <SEP> bri titehe <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 35'2'705).
<tb>
Es <SEP> ist <SEP> ferner <SEP> bekanntgeworden, <SEP> dass <SEP> Al kaloidsalze <SEP> des <SEP> sauren <SEP> Phtalsäuremonoesters
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des <SEP> a <SEP> - <SEP> Oxy-ss',ss-dimethyl-y-buttereäurelactons
<tb> für <SEP> die <SEP> Trennung <SEP> des <SEP> racemiscihen <SEP> Laetons <SEP> in
<tb> seine <SEP> optisch <SEP> wirksamen <SEP> Isomeren <SEP> beeigne@,
<tb> sind.
<tb>
Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> gefunden, <SEP> da.ss. <SEP> dl-a-Oxy ss,ss-di.methyl-y-buttersäurelacton <SEP> mit <SEP> Chlor sulifonsäure <SEP> zum <SEP> entsprechenden <SEP> d.l'-Lacton Schwefelsäuremonoester <SEP> umgesetzt <SEP> werden
<tb> kann, <SEP> und <SEP> dass <SEP> diese <SEP> Verbindung <SEP> mit <SEP> Strych nin <SEP> und <SEP> Brucin <SEP> Salze <SEP> bildet., <SEP> welche <SEP> die <SEP> phy sikalisehe <SEP> Eigenschaft <SEP> besitzen, <SEP> die <SEP> die <SEP> Tren nung <SEP> des <SEP> Sehwefelsäuremonaesters <SEP> auf <SEP> ein fache <SEP> Weise <SEP> ermöglicht.
<SEP> Gegenstand <SEP> der <SEP> vor lie.benden <SEP> Erfindung <SEP> ist <SEP> somit <SEP> ein <SEP> Verfahren
<tb> zur <SEP> Abtrennung <SEP> des <SEP> d(-)-a-Oxy-ss,ss-,dime thyl-y-but.tersäurelaetons <SEP> aus <SEP> dem <SEP> dl-Lacton,
<tb> welches <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet <SEP> ist, <SEP> dass <SEP> aus
<tb> dem <SEP> dl-a-Oxy-ss.ss-d@imethy <SEP> 1-y <SEP> -buttersäuzela <SEP> c ton <SEP> durch <SEP> Einwirkung <SEP> von <SEP> Chlorsulfonsäure
<tb> der <SEP> Se.hwefelsäuremonoester <SEP> gebildet, <SEP> diese
<tb> Verbindung <SEP> mit <SEP> Strychnin <SEP> oder <SEP> Brucin <SEP> zu
<tb> den <SEP> entsprechenden <SEP> Strychninlactonachwefel säuTeestern <SEP> oder <SEP> Brucinlactoncchwefelsäure estern <SEP> umgewandelt <SEP> und <SEP> der <SEP> Stryc-hnin-d(-) a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> ss, <SEP> f) <SEP> - <SEP> dimethyl <SEP> - <SEP> ^,
., <SEP> - <SEP> buttersäurelaet.on schwefelsäureester <SEP> oder <SEP> der <SEP> Brucin-d(-)-a oxy-ss,ss!-dimethyl-y-but.tersäurel'acton <SEP> - <SEP> achwe fellsäureester.durch <SEP> Kristallisation <SEP> abgetrennt
<tb> und <SEP> hierauf <SEP> zur <SEP> Gewinnung- <SEP> des <SEP> d(-)-a-Oxy ss,ss-dimethyl-y-buttersäurelactons <SEP> hydrolisiert
<tb> wird. <SEP> Das <SEP> Verfahren <SEP> kann <SEP> derart <SEP> durchge führt <SEP> werden, <SEP> dass <SEP> das <SEP> Strychnin- <SEP> oder <SEP> Bru- cinsalz des d(-)-Lacton-Schwefe:
lsäuremono- esters sofort in reinem Zustand auskristalli siert, ohne dass, zur fraktionierten Kristalli- sation gegriffen werden muss,. Beim Behan deln mit verdünnter Mineralsäure wird das Brucin- oder Strychnins-alz gelöst, und. durch Erhitzen der Lösung wird .der Schwefegsäure- rest quantitativ vom d(-)-Lacton abgetrennt.
Dieses d(-)-Lacton kann nach Abfiltrieren des kristallisierten AlkaIoädminera.lsäuresal- zes .durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel eAd@ten werden. Benzol hat sich all eines der. besten Lösungsmittel für diesen Zweck erwiesen, da es einen wasser freien Extrakt liefert.
Auf diese Weise bleibt der Laetonmng während des ganzen Vorgan.- ses erhalten, und öffnet sich nie zur a, y- D.ioxy-ss,ss-.dimethylbuttersäure. Dies bedeu tet eine wesentliche Verbesserung gegenüber gewissen andern Verfahren, da das derart gewonnene rohe :
d(-)-Lacton bedeutend we niger 1(+)-Isomer enthält als das ent6pre- chende, nasch diesen andern Verfahren erhält liche Produkt. Demzufolge erheischt das neue Verfahren weniger Arbeitsgäange, um ,das reine d(-)-a-Oxy-ss,ss--dimethyl-y-butter- särelacton zu erhalten, und die Ausbeuten sind entsprechend höher.
Spuren von Alka- loi.dminera.lsäuresalzen, die das U@-)-Lacton verunreinigen, lassen sich durch Rühren in einer wasserfreien Lösung (z. B. Benzol lösung) mit Tierkohle oder .durch Destillation des d(-)-Lactons im Vakuum leicht entfer nen.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet gegenüber der Trennung über den sauren Phtalsäuremonoe:ster oder sonstige Halbester von organischen ,dibasieehen Säuren unter andern folgende Vorteile: 1. Die Ausbeute an Schwefelsäureester ist höher. Zudem kann das rohe Reaktions- produkt ohne mühsame Reinigung für die Trennung verwendet. werden. z.
Bei :der Trennung kann die Sicher heit durch Arbeiten in wässeriger Lösung an Stelle :des beim Phtalsäureesterverfahren be nötigten Acetonis erhöht werden. B. Im Gegensatz zu der Phtalsäureester- bin:dung lässt sich die Sc\hwefelsäureesterbin- dung in sauren Lösungen leicht spalten.
Auf diese Weise wird der Lactonring nie geöffnet., und .die Gesamtausbeute an :d(-)-Lacton ist beträchtlich höher als .diejenige nach -dem Trennungsverfahren,\b,ei welchem Pht.a,lsäure- ester gebildet. werden muss, oder nach ähn lichen Verfahren.
Der Strychn.in-d(-)-lacton-schwefelsäure- est:er kann mittels Alkali gespalten werden. Da dieses Vorgehen jedoch das Öffnen dies Lactonringes bedingt, ergibt. die nachfolgende Behandlung mit Säure zur Wiederlattoni- sierung und zur Abspaltung des Sul'fatrestes das .d!(-)-a-Oxy-ss,ss-:dim-ethyl-y-butt:ersäure- la.cton nicht in so reiner Form wie das Ver fahren, bei welchem mit Säure gespalten wird.
Wenn es, als wünschenswert, erachtet wird, kann das 1(+)-a-Oxy-ss,ss-:dimethyl-y-butter- säurelacton durch eine mineralsaure gydro- lySe :der Mutterlaugen, von welchen das Al- ka@oidsa@z des :d(-) - La-ctonsch-#vefelsäure- esters abgetrennt wurde, erhalten werden.
In den folgenden Beispielen sind die Men gen in Gewichtsteilen angegeben. <I>Beispiel 1:</I> 18!0 Teile @dl-a-Oxy-ss,ss-:dimethyl-y-butter- säurelact.on werden in 115ss Teilen Tetrachlor- kohlenstoff und 84,5 Teilen trockenem P-yri- din ,gelöst. Die Lösung wird unter Aus:s:chluss von Wasser mechanisch gerührt und: in Eis gekühlt. Zu der kalten Mischung werden aus einem Tropftrichter 1<B>2</B>:6.
Teile Chlorsulfon- säure, gelöst in 97 Teilen Chloroform und 5<B>21</B> Teilen Tetrachlorkohlenstoff, langsam zu gegeben. Nach Beendig ung der Zugabe dieser Mischung lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei das Rühren während 2 Stunden fortgesetzt wird. Darauf wird.d@eses,durch Chlorcal- ciumabschluss gegen -die Luftfeuchtigkeit ge schützt,
während 24 Stunden stehen gelassen. Anschliessend werden -die Lösungsmittel durch Erwärmen im Vakuum der Wasser- strahlpumpe entfernt., und :der kristalline Rückstand in 650 Teilen Wasser gelöst. Hier auf wird die Lösung in Eis gekühlt, mecha nisch gerührt und mit Natriumhydroxyd auf px 6,5-7,0 gestellt.
Dazu werden etwa 60 Teile N atriumhydroxyd benötigt, welche in etwa 400 Teilen Wasser gelöst. werden. Der Lösung werden 2031 Teile StryQhninhydro- chlorid,, gelöst in 2000 Teilen Wasser, zuge geben. Die Kristallisation des Strychnin- d(-)-la.etonschwefelsäureesters setzt beinahe sofort ein und vervollständigt sich bei 0 bis -@- 5 C während<B>36</B> Stunden.
Das kristalline Salz wird abfiltriert, mit 600 Teilen Wasser in mehreren Portionen gewaschen und bei 60: bis 70 C im Vakuum getrocknet. Es werden<B>72,</B> Teile Salz erhal ten, die zum Teil aus dem Monohydrat und zum Teil aus der wasserfreien Verbindung bestehen. Schmelzpunkt 2<B>7</B>0 bis 27<B>2</B> C un ter Schäumen und Schwarzwerden. Das Mono hydrat besitzt ein spezifisches Drehungs vermögen von (a) D - 2i5,5 (C = 2% in 70prozentigem Alkohol).
Die vereinigten Mutterlaugen und Wasch- wässer werden durch Erhitzen im Vakuum der Waaserstrahlpumpe eingedampft, bis der Rückstand eine dickflüssige Form angenom men hat.
Die Misehung der festen Masse und der Löfiung wird ,genutseht, der Nut- schenrückstand mit 300 Teilen Wasser ge- waschen, und schliesslich a,us 800 Teilen Was ser umkristallisiert, Beim Kühlen auf 0 C während mehreren Stunden fallen aus der Lösung weitere 70 Teile Strychnin-d.(-)- lactonschwef elsäureest@er aus.
Die Ausbeute wird daduroh auf etwa 88A :der Theorie ge steigert. Diese zweite Salzmenge ist genü gend rein, um als . Ausgangsverbindung für cl,(-)-Lacton verwendet zu werden.
2,42 Teile des Strychnin-d(-)-laeton- schwefelsäureesters werden mit. einer Mi schung von 1200 Teilen. Wasser und 180 Tei len konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Salz geht rasch in Lösung,, und, .das Kochen am Rückflusskühler wird während 4 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wird die klare Lö sung in Eis gekühlt.. Nach 2 Stunden wird das kristalline Strychninhydrochlorid durch Nutschen entfernt.
Es wird auf :dem Filter mit 300 Teilen eiskalter 2.n-Salzsäure ge waschen und ist nach dem Trocknen im Va kuum über Natrium oder Kaliumhydroxyd für weitere Trennungen, geeignet.
Die kombinierten Mutterlaugen und Waschwässer des Strychninhydrochlorid.s werden mit einem schnellen Strom von Ben zol in einem kontinuierlich arbeitenden Ex- tra.ktor ausb zogen.
Der Extrakt wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingedampft, wobei d(-)-a-Oxy-ss,ss-,dime- thyl-y-ibuttersäurelacton in harten farblosen Kristallklumpen auskristallisiert. Auf diese Weise werden 5.4 Teile Rückstand ('g5 % .der Theorie) erhalten.
Es wurde festgestellt, dass während der Hydrolyse fast keine Ra- cemisierung stattgefunden hat; das Produkt zeigt eine Drehung von aD = -47,0 C (bgegenüber der von a" = -5,0,1 C :
der reinen Substanz). Durch Lösen dieses rohen Lactons in 80 Teilen Benzol und Rühren während kurzer Zeit. mit 3 Teilen, Tierkohle, Filtrieren und Zugabe von 70 Teilen Petrol- äther (Kochpunkt 40 bis 60 C) zum Filtrat wird leicht eine vollständige Reinigung er zielt. 45 Teile des Lactons kristallisieren aus.
Für die Zurüekgewinnung des 1(+)-a- Oxy-ss,ss-dimethyl-y-buttersäurelaetons wird folgendes Vorgehen angewandt: Das Filtrat und die 'Waschwässer der rohen zweiten Kri stallisation von StryQhnin-d@(-)-lactonsohwe- felsä.ureester -erden zusammenmitungefähr 20 Teilen Nat.riumhydroxyd in Lösung be handelt, die ausgefällte Stryelhninbase wird abfiltriert und das Filtrat mit 100 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Diese saure Lösung wird während. 5 Stunden am Rückfl.usskühler gekocht, gekühlt und mit Benzol während 24 Stunden kontinuierlich extrahiert. Die durch Eindampfen des Ex- trakt, erhaltene Mischung von dl- und 1(-j-)- a-0'xy- ss,ss <I>-</I> dimet.hyl <I>- y</I> - buttersäurelaetonen wird in 100 Teilen Benzol gelöst, worauf :
durch sorgfältiges Zugeben von Petroläther (Kochpunkt 40 bis 60 C) die Kristallisation des 1(+)-1sorners eingeleitet wird; es werden etwa 50, Teile dazu benötigt. Auf diese Weise werden, 3,ä Teile 1.(+)-La.cton erhalten.
<I>Beispiel 2:</I> 130 Teile dl-a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butter- säurelacton werden in 3100 Teilen trockenem Chloroform gelöst und die Lösung unter Ausschluss. von Wasser mechanisch .gerührt. Die gerührte Lösung wird ,dann. auf 0 C ge kühlt, worauf, auf eine halbe Stunde ver teilt, 1'2i6 Teile Chlo-rsulfonsäure zugegeben werden.
Es- setzt eine starke Salzsäuregas- entwieklung ein, bei deren Nachlassen die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmt wird. Der dl-Lactons:chwefelsäure- mono-ester scheidet sich gewöhnlich in Form einer kristallinen Nasse ab.
Die Rea'ktions- misehung wird dann mit 615,0 Teilen Wasser geschüttelt, worauf die fast farblose wäs serige Schicht abgetrennt wird. Die gelbe Chloroformphase wird mit 200 Teilen Wasser geschüttelt. Diese wässerigen, 4l-Lacton- schwefelsäureester enthaltenden Extrakte werden vereinigt, gerührt und durch Zugabe von 100 Teilen Natriumbicarbona.t in kleinen Portionen teilweise neutralisiert.
Die Neu tralisierung wird durch tropfenweise Zugabe von ungefähr 2n - Natriumhydroxydlösung beendet, und .das pn der Lösung auf 6,5- bis 7,0 gestellt, wofür etwa ,8@O@Teil@e'2n-Natrium- hydroxydläsung benötigt werden. Die neu tralisierte Lösung wird mit Stryehninhydro- ehlorid-Lösun,g behandelt, der auskristalli sierende Strychnin-,d(-)@lactonschwefelsäure- ester gesammelt und die Mutterlauge, wie in Beispiel 1 beschrieben., aufgearbeitet..
Die Ausbeute an getrocknetem Salz ist bei dieser Arbeitsweise gewöhnlich etwas besser. Nach Zersetzung des erhaltenen Strychninsalzes kann Idas d(-)-a-Oxy-,ss,ss- ,dimethyl-y-buttersäurel:acton, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert wenden. <I>Beispiel 3:</I> <B>130</B> Teile,dl-a-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butter- säurelaeton werden in 200 Teilen trockenem Pyridin gelöst;
die Lösung wird gekühlt und mechanisch gerührt. Dann werden 126 Teile Chlorsulfonzäure tropfenweise zugegeben, wo- bei die Geschwindigkeit dieser Zugabe so ge wählt wird., dass die Reaktionsmischung eine Temperatur von 10 bis 15 C aufweist. Nach Beendigung dieser Zugabe lässt man die. Re- aktionsmischungauf Zimmertemperatur er wärmen. .Sie bleibt während 24 Stunden ste hen, während welcher Zeit das Ganze fest wird.
Das Reaktionsprodukt wird durch Er wärmen und Rühren mit 650 Teilen Wasser gelöst. Nach Abkühlung wird die erhaltene Lösung durch langsame Zugabe von 84 Tei len Natriumhydroxyd, gelöst in. 600 Teilen Wasser, auf pA 6,5 bis 7,0 bestellt. Die Lö sung wird mit Strychninhydrvchlori.dlösung behandelt und der auskristallisierende Strych nin - d(-) - l,actonschwefelsäureester gesam melt, worauf die Mutterlaugen, wie in Bei spiel 1 beschrieben, aufgearbeitet werden.
Die Ausbeute an getrocknetem Salz ist nur unwesentlich niedriger als bei den vor angehenden Beispielen. Naeh Zersetzung,d:es erhaltenen! Strychninsal'zes kann das d(-)- a-Oxy-ss,ss-:dimethyl - y - buttersäurelacton ge mäss den Angaben in Beispiel 1 isoliert wer den.
Beispiel 1310, 'Teile d'lYa-Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butter- säurelacton werden in 200 Teilen trockenem Pyridin ,gelöst; die Lösung wird gekühlt und mechanisch gerührt. Dann werden 126 Teile Chlorsulfonsäure tropf en-eveise zugegeben, wo bei die Geschwindigkeit der Zugabe so ge wählt wird, dass die Reaktion eine Tempera tur von 10 bis 15 C aufweist.
Die Reaktions- mi..Cahung wird dann bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehen gelassen. Die ,dabei erhaltene kristalline Masse wird durch Erwärmen und Rühren mit. 6;5'0 Teilen Was- ler gelöst.
Nach Abkühlung wird die Lö sung :durch langsame Zugabe von etwa 84 Teilen Natriumhydroxyd, gelöst in 60:0 Tei len Wasser, auf pg 6,5 bis 7,0 gestellt. Dieser Lösung werden 2'15,3 Teile B.rucinhydrochlo- rid in I000 Teilen heissem Wasser zugegeben.
Beim Kühlen der Mischung auf 0 'bis + 5 C beginnt die Kristallisation des Bru:ein, :d(-)- laetonschwefelsäureesters, welche in etwa 48 Stunden beendet ist.
Das kristalline Salz wird mit. 500 Teilen Wasser -ewaschen und im Vakuum bei 60 bis 7U C getrocknet. Auf diese Weise werden 92 Teile des Salzes, wel- ehes zur Hauptsache aus Monohydrat b esteht, erhalten. Durch Behandeln der Mutterlauben (-nemäss den Angaben in Beispiel 1 kann eine weitere 3Zen@me .des Salzes abgetrennt werden.
Das d(-) -a- Oxy-ss,ss-dimethyl-y-butter- säurelaeton kann durch ein .der in Beispiel 1 beschriebenen Säurezersetzung und Hydrolyse hleielies Verfahren aus dem Brucinsalz 0,e- wonnen werden.
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method <SEP> for <SEP> separation <SEP> of <SEP> d (-) - a-Oxy-ss, ss-dimethyl-y-butyric acid lactone <SEP> from <SEP> dem
<tb> dl-lactone.
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The <SEP> for <SEP> the <SEP> synthesis <SEP> de-r <SEP> d, (+) - pantothenic acid <SEP> required <SEP> d (, <SEP>) -a-oxy-ss , ss-dimethyl-y butyric acid lactone <SEP> becomes <SEP> on <SEP> different <SEP> types <SEP> by <SEP> decomposition <SEP> of the <SEP> .dl-lactone <SEP> into <SEP> the <SEP> optical <SEP> isomers <SEP> obtained. <SEP> After <SEP> the <SEP> in <SEP> the
<tb> scientific <SEP> literature <SEP> described
<tb> Method <SEP> are <SEP> alkaloids <SEP> or <SEP> d <SEP> eren <SEP> derivatives, <SEP> the <SEP> 'means <SEP> quinine <SEP> and <SEP> Nl @ lethyl-quinine-,
<tb> N-methyl-cinchonine- <SEP> or <SEP> N-Mefhy'l-.quinidine hydroxyde <SEP> used.
<SEP> These <SEP> procedures <SEP> split up <SEP> into <SEP> two <SEP> groups, <SEP> namely <SEP> one <SEP> those,
<tb> at <SEP> which <SEP> the <SEP> Lactonrinb <SEP> by <SEP> effect
<tb> of the <SEP> alkaloid <SEP> (Reichstein <SEP> and <SEP> Grüssner, <SEP> Ilelv.
<tb> Chim. <SEP> Acta, <SEP> \ ?, 3 <SEP> [1940], <SEP> S. <SEP> 650) <SEP> or <SEP> quadratic <SEP> alkaloid bases <SEP> (major <SEP> and <SEP> Fin.keletein,
<tb> J. <SEP> A. <SEP> C. <SEP> S., <SEP> 63 <SEP> [1911], <SEP> S. <SEP> 1368) <SEP> opens <SEP>
<tb> and <SEP> the <SEP> Misekung <SEP> of the <SEP> salts <SEP> of the <SEP> d (+) - <SEP> and
<tb> 1 (-) - Butyric acids <SEP> by <SEP> fractionated <SEP> crystals:
isation <SEP> separated <SEP>, <SEP> and <SEP> a <SEP> such,
<tb> at <SEP> which <SEP> the <SEP> Laetonring <SEP> opens with <SEP> sodium or <SEP> barium hydroxy <SEP> d <SEP> <SEP>, <SEP> whereupon
<tb> the <SEP> solutions <SEP> the <SEP> sodium <SEP> or <SEP> barium a .;
, dioxy-ss, ss-dimethylbutyrate <SEP> with <SEP> the <SEP> alkaloids <SEP> in <SEP> such <SEP> way <SEP> can be brought <SEP> to the <SEP> reaction <SEP> , <SEP> -that <SEP> is the <SEP> alkaloid salt <SEP> of
<tb> desired <SEP> enantiomorphs <SEP> in the <SEP> essential <SEP> free <SEP> from the <SEP> salt <SEP> of the <SEP> other <SEP> enantiomorph <SEP> crystallizes <SEP> ( Silent <SEP> and <SEP> employees,
<tb> J. <SEP> A. <SEP> C. <SEP> S., <SEP> G2 <SEP> [1940], <SEP> page <SEP> 1'785, <SEP> and <SEP> bri titehe <SEP> patent specification <SEP> no. <SEP> 35'2'705).
<tb>
<SEP> has also become known <SEP>, <SEP> that <SEP> alkaloid salts <SEP> of the <SEP> acidic <SEP> phthalic acid monoester
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des <SEP> a <SEP> - <SEP> Oxy-ss', ss-dimethyl-y-buttere acid lactone
<tb> for <SEP> the <SEP> separation <SEP> of the <SEP> racemic <SEP> Laeton <SEP> in
<tb> his <SEP> optically <SEP> effective <SEP> isomers <SEP> approve @,
<tb> are.
<tb>
<SEP> has now been found <SEP>, <SEP> da.ss. <SEP> dl-a-Oxy ss, ss-di.methyl-y-butyric acid lactone <SEP> converted with <SEP> chlorosulfonic acid <SEP> to <SEP> corresponding <SEP> d.l'-lactone sulfuric acid monoester <SEP> <SEP> will be
<tb> can, <SEP> and <SEP> that <SEP> forms this <SEP> compound <SEP> with <SEP> strych nin <SEP> and <SEP> brucine <SEP> salts <SEP>., <SEP > which <SEP> have the <SEP> physical <SEP> property <SEP>, <SEP> the <SEP> the <SEP> separation <SEP> of the <SEP> sulfuric acid monoester <SEP> to <SEP> single <SEP> way <SEP> enables.
<SEP> Subject <SEP> of the <SEP> prior <SEP> invention <SEP> is <SEP> thus <SEP> a <SEP> process
<tb> for <SEP> separation <SEP> of the <SEP> d (-) - a-Oxy-ss, ss-, dime thyl-y-butyric acid lelaetons <SEP> from <SEP> the <SEP> dl- Lactone,
<tb> which <SEP> is characterized by <SEP> <SEP>, <SEP> that <SEP> off
<tb> dem <SEP> dl-a-Oxy-ss.ss-d@imethy <SEP> 1-y <SEP> -buttersäuzela <SEP> c ton <SEP> by <SEP> action <SEP> by <SEP > Chlorosulfonic acid
<tb> the <SEP> sulfuric acid monoester <SEP> formed, <SEP> these
<tb> connection <SEP> with <SEP> strychnine <SEP> or <SEP> brucine <SEP> to
<tb> the <SEP> corresponding <SEP> strychnine lactone sulfuric acid ester <SEP> or <SEP> brucine lactone sulfuric acid ester <SEP> converted <SEP> and <SEP> the <SEP> Stryc-hnin-d (-) a <SEP> - <SEP> oxy <SEP> - <SEP> ss, <SEP> f) <SEP> - <SEP> dimethyl <SEP> - <SEP> ^,
., <SEP> - <SEP> buttersäurelaet.on sulfuric acid ester <SEP> or <SEP> the <SEP> Brucine-d (-) - a oxy-ss, ss! -Dimethyl-y-butyric acid lactone <SEP > - <SEP> sulfuric acid ester. Separated by <SEP> crystallization <SEP>
<tb> and <SEP> then <SEP> for <SEP> extraction- <SEP> of <SEP> d (-) - a-Oxy ss, ss-dimethyl-y-butyric acid lactone <SEP> hydrolysed
<tb> will. <SEP> The <SEP> procedure <SEP> can <SEP> be carried out <SEP> in such a way <SEP>, <SEP> that <SEP> the <SEP> strychnine- <SEP> or <SEP> brucine salt des d (-) - lactone sulfur:
Acid monoester crystallizes out immediately in a pure state without having to resort to fractional crystallization. When treating with dilute mineral acid, the brucine or strychnine salt is dissolved, and. the sulfuric acid residue is quantitatively separated from the d (-) - lactone by heating the solution.
This d (-) - lactone can, after filtering off the crystallized alkali mineral acid salt, be removed by extraction with a suitable solvent. Benzene has become all of the. Proven best solvent for this purpose as it provides an anhydrous extract.
In this way the tension is retained throughout the process and never opens up to a, y-dioxy-ss, ss-dimethylbutyric acid. This means a substantial improvement over certain other processes, since the raw:
d (-) - Lactone contains significantly less 1 (+) - isomer than the corresponding product obtainable using these other processes. Accordingly, the new process requires fewer maneuvers to obtain the pure d (-) - a-oxy-ss, ss-dimethyl-y-butyric lactone, and the yields are correspondingly higher.
Traces of alkaline acid salts, which contaminate the U @ -) - lactone, can be removed by stirring in an anhydrous solution (e.g. benzene solution) with animal charcoal or by distilling the d (-) - lactone in the Easily remove vacuum.
Compared with the separation via the acidic phthalic acid monoesters or other half-esters of organic, dibasic acids, the process according to the invention offers the following advantages, among others: 1. The yield of sulfuric acid ester is higher. In addition, the raw reaction product can be used for separation without laborious purification. will. z.
In the case of: the separation, the safety can be increased by working in an aqueous solution instead of: the acetone required in the phthalic acid ester process. B. In contrast to the phthalic acid ester bond, the sulfuric acid ester bond can easily be broken down in acidic solutions.
In this way the lactone ring is never opened, and the overall yield of: d (-) - lactone is considerably higher than that after the separation process, by which pht.a, oleic acid ester is formed. must be, or according to similar procedures.
The strychn.in-d (-) - lactone-sulfuric acid est: it can be split with alkali. However, since this procedure results in the opening of this lactone ring. the subsequent treatment with acid to re-lattonize and split off the sulphate residue, the .d! (-) - a-oxy-ss, ss-: dim-ethyl-y-butt: eric acid-la.ctone not as pure The same form as the method in which acid is used to cleave.
If it is considered desirable, the 1 (+) - a-Oxy-ss, ss-: dimethyl-y-butyric acid lactone can be replaced by a mineral acid hydrolysis: the mother liquors from which the Alka @ oidsa @z des: d (-) - La-ctonsch- # vefelsäure- ester was separated, can be obtained.
In the following examples, the men are given in parts by weight. <I> Example 1: </I> 18! 0 parts @ dl-a-Oxy-ss, ss-: dimethyl-y-butyric acid lact.on are added to 115ss parts of carbon tetrachloride and 84.5 parts of dry P- yridin, dissolved. The solution is stirred mechanically with the exclusion of water and: cooled in ice. 1 <B> 2 </B>: 6 are added to the cold mixture from a dropping funnel.
Parts of chlorosulfonic acid, dissolved in 97 parts of chloroform and 5 21 parts of carbon tetrachloride, are slowly added. After the addition of this mixture was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature while stirring was continued for 2 hours. It is then protected against humidity by a calcium chloride barrier,
left to stand for 24 hours. The solvents are then removed by heating in the vacuum of the water jet pump, and: the crystalline residue is dissolved in 650 parts of water. Here the solution is cooled in ice, stirred mechanically and adjusted to 6.5-7.0 px with sodium hydroxide.
This requires about 60 parts of sodium hydroxide, which is dissolved in about 400 parts of water. will. 2031 parts of StryQhnin hydrochloride, dissolved in 2000 parts of water, are added to the solution. The crystallization of the strychnine d (-) - la.etone sulfuric acid ester begins almost immediately and is completed at 0 to - @ - 5 C for <B> 36 </B> hours.
The crystalline salt is filtered off, washed with 600 parts of water in several portions and dried at 60: to 70 ° C. in vacuo. <B> 72 </B> parts of salt are obtained, some of which consist of the monohydrate and some of the anhydrous compound. Melting point 2 <B> 7 </B> 0 to 27 <B> 2 </B> C with foaming and blackening. The monohydrate has a specific rotation capacity of (a) D - 2i5.5 (C = 2% in 70% alcohol).
The combined mother liquors and wash water are evaporated by heating in the vacuum of the water jet pump until the residue has assumed a viscous form.
The mixture of the solid mass and the solution is, carefully, washed the nutsche residue with 300 parts of water, and finally recrystallized from 800 parts of water. When the solution is cooled to 0 C for several hours, a further 70 parts fall out of the solution Strychnine-d. (-) - lactone-sulfuric acid esters from.
The yield is then increased to about 88A: the theory. This second amount of salt is pure enough to be used as. Starting compound for cl, (-) - lactone to be used.
2.42 parts of strychnine-d (-) - laeton-sulfuric acid ester are added. a mixture of 1200 parts. Heated water and 180 parts of concentrated hydrochloric acid. The salt dissolves rapidly, and refluxing is continued for 4 hours. The clear solution is then cooled in ice. After 2 hours, the crystalline strychnine hydrochloride is removed by suction filtration.
It is washed on: the filter with 300 parts of ice-cold 2.n hydrochloric acid and is suitable for further separations after drying in a vacuum over sodium or potassium hydroxide.
The combined mother liquors and wash water of the strychnine hydrochloride are drawn out with a rapid stream of benzene in a continuously operating extractor.
The extract is evaporated to dryness in the vacuum of a water jet pump, d (-) - a-Oxy-ss, ss-, dimethyl-y-isobutyric acid lactone crystallizing out in hard, colorless crystal clumps. In this way, 5.4 parts of residue (~ 5% of theory) are obtained.
It was found that almost no racemization occurred during the hydrolysis; the product shows a rotation of aD = -47.0 C (b versus that of a "= -5.0.1 C:
the pure substance). By dissolving this crude lactone in 80 parts of benzene and stirring for a short time. with 3 parts, animal charcoal, filtering and adding 70 parts of petroleum ether (boiling point 40 to 60 C) to the filtrate, a complete purification is easily achieved. 45 parts of the lactone crystallize out.
For the recovery of the 1 (+) - a-oxy-ss, ss-dimethyl-y-butyric acid lelaetons, the following procedure is used: The filtrate and the 'washing water of the crude second crystallization of StryQhnin-d @ (-) - lactonsohwe- Felsä Acid esters earth together with about 20 parts of sodium hydroxide in solution, the precipitated Stryelhnin base is filtered off and the filtrate is acidified with 100 parts of concentrated hydrochloric acid.
This acidic solution becomes during. Boiled for 5 hours on the reflux condenser, cooled and extracted continuously with benzene for 24 hours. The mixture of dl- and 1 (-j -) - a-0'xy- ss, ss <I> - </I> dimet.hyl <I> - y </I> obtained by evaporating the extract - Butyric acid leachates are dissolved in 100 parts of benzene, whereupon:
by carefully adding petroleum ether (boiling point 40 to 60 C) the crystallization of the 1 (+) - 1sorn is initiated; about 50 parts are needed. In this way, 3, - parts 1. (+) - La.cton are obtained.
<I> Example 2: </I> 130 parts of dl-a-oxy-ss, ss-dimethyl-γ-butyric acid lactone are dissolved in 3100 parts of dry chloroform and the solution is excluded. mechanically stirred by water. The stirred solution will, then. cooled to 0 C, whereupon, distributed over half an hour, 1'2i6 parts of chlorosulfonic acid are added.
A strong evolution of hydrochloric acid gas begins, and when it subsides, the reaction mixture is warmed to room temperature. The dl-lactone: sulfuric acid monoester usually separates out in the form of a crystalline liquid.
The reaction mixture is then shaken with 615.0 parts of water, whereupon the almost colorless aqueous layer is separated off. The yellow chloroform phase is shaken with 200 parts of water. These aqueous extracts containing 4l-lactone sulfuric acid ester are combined, stirred and partially neutralized by adding 100 parts of sodium bicarbonate in small portions.
The neutralization is terminated by the dropwise addition of approximately 2N sodium hydroxide solution, and the pn of the solution is set to 6.5 to 7.0, for which about .8 @ O @ part @ e'2n sodium hydroxide solution are required. The neutralized solution is treated with stryehnine hydrochloride solution, the crystallizing strychnine, d (-) @ lactone sulfuric acid ester is collected and the mother liquor is worked up as described in Example 1. ..
The yield of dried salt is usually somewhat better with this procedure. After decomposition of the strychnine salt obtained, Idas d (-) - a-oxy-, ss, ss-, dimethyl-y-butyric acid: acton, as indicated in Example 1, can be isolated. <I> Example 3: </I> <B> 130 </B> parts of dl-a-oxy-ss, ss-dimethyl-γ-butyric acid-laetone are dissolved in 200 parts of dry pyridine;
the solution is cooled and stirred mechanically. 126 parts of chlorosulfonic acid are then added dropwise, the rate of this addition being chosen so that the reaction mixture has a temperature of 10 to 15 ° C. After this addition is complete, the. Warm the reaction mixture to room temperature. It stays there for 24 hours, during which time the whole thing solidifies.
The reaction product is dissolved by heating and stirring with 650 parts of water. After cooling, the solution obtained is adjusted to pH 6.5 to 7.0 by slowly adding 84 parts of sodium hydroxide, dissolved in 600 parts of water. The solution is treated with strychnine hydrochloride solution and the strychnine-d (-) - l, acton-sulfuric acid ester that crystallizes out is collected, whereupon the mother liquors are worked up as described in Example 1.
The yield of dried salt is only slightly lower than in the previous examples. After decomposition, it received! The d (-) - a-oxy-ss, ss-: dimethyl-y - butyric acid lactone can be isolated from strychnine salts according to the information in Example 1.
Example 1310, parts of d'lYa-Oxy-ss, ss-dimethyl-γ-butyric acid lactone are dissolved in 200 parts of dry pyridine; the solution is cooled and stirred mechanically. Then 126 parts of chlorosulfonic acid are added dropwise, the rate of addition being chosen so that the reaction has a temperature of 10 to 15 ° C.
The reaction mixture is then left to stand at room temperature for 24 hours. The resulting crystalline mass is heated and stirred with. 6; 5'0 parts of water dissolved.
After cooling, the solution is adjusted to pg 6.5 to 7.0 by slowly adding about 84 parts of sodium hydroxide, dissolved in 60: 0 parts of water. 2'15.3 parts of B.rucine hydrochloride in 1000 parts of hot water are added to this solution.
When the mixture is cooled to 0 ° to + 5 ° C., the crystallization of the Bru: a,: d (-) - acetone sulfuric acid ester begins, which ends in about 48 hours.
The crystalline salt is with. 500 parts of water -washed and dried in vacuo at 60 to 7U C. In this way 92 parts of the salt, which consists mainly of monohydrate, are obtained. By treating the mother's arbors (according to the information in Example 1, a further 3Zen @ me. Of the salt can be separated off.
The d (-) -a-oxy-ss, ss-dimethyl-y-butyric acid leachate can be obtained from the brucine salt 0, e by an acid decomposition and hydrolysis similar to the method described in Example 1.