Verfahren zur Darstellung eines Amins der heterocyclischen Reihe. Es wurde gefunden, dass man Amine finit dem Ringsystem der Lysergsäure oder Di- hydro-lysergsäure der allgemeinen Formel C"Hi,N= - NH, bzw.
C1üH1,Nz. NHZ dadurch herstellen kann, dass man die Azide der iso- meren Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäu- ren in saurer wässeriger Lösung erhitzt.
In den neuen Verbindungen ist die Carboxyl- gruppe der isomeren Lysergsäuren der Formel C"H"N.: . COOH bzw. der isomeren Dihydro- lysergsäuren der Formel C"Hr,N, - COOH durch die primäre Aminogruppe ersetzt.
Zur Benennung der neuen Aminoderivate kann man vom Stammkörper dieser Verbin dungsklasse, vom Ergolin [W. A. Jacobs und R. G. Gould, Journ. Biol. Chem. 120, 141 (1937)] ausgehen. Für die Dihydro-lyserg- säure und die beiden mit ihr stereo-isomeren Säuren, für die Dihydro-isolysergsäure (I) und Dihydro-isolysergsäure (II) [A. Stoll. A.
Hofmann und Th. Petrzilka, Helvetica Chimica Acta, 29, 635 (1946)], welche alle die gleiche Formel II besitzen, ergeben sich dann die Bezeichnungen 6-Methyl-8-@arboxy- ergolin, 6 - Methyl - 8 - carboxy - isoergolin (I) und 6-Methyl-8-carboxy-isoergolin (II)
. Die durch Austausch der Carbogylgruppe durch die Aminogruppe entstandenen neuen Ver bindungen sind entsprechend als 6-Methyl-8- amino-ergolin, 6 - Methyl - 8 - amino-isoergolin (I) und 6-Methyl-8-amino-isoergolin (II) zu bezeichnen (Formel III)
.
EMI0001.0068
<B><U>8</U></B><U> <SEP> <I>'i</I></U> <SEP> COOH <SEP> NHg
<tb> a@ <SEP> IV <SEP> <B>H</B> <SEP> e
<tb> N-CHs <SEP> N-CHs
<tb> 4
<tb> 2
<tb> NB
<tb> V <SEP> \NH/ <SEP> Ng/
<tb> I <SEP> II <SEP> HI
<tb> Ergoliv <SEP> Dihydro-lysergsäure <SEP> 6-yIethyl-8-amino-ergolin
<tb> Dihydro-isolysergsäure <SEP> (I) <SEP> 6-Methyl-8-amino-isoergolin <SEP> (I)
<tb> Dihydro-isolysergsäure <SEP> (II) <SEP> 6-Methyl-$-amino-isoergolin <SEP> (II)
Die Formeln der isomeren Lysergsäuren und der zugehörigen Abbauamme unterschei- den sich von den genannten Ergolin.deri- vaten nur durch eine zusätzliche Kohlen stoff-Doppelbindung, deren Lage noch nicht gesichert ist. [L. C.. Craig, T'h. Shedlovsky, R. G. Gould jr. und W. A.
Jacobs, Journ. Biol. Chem. 125, 289 (l938)]. Die Lyserg- säure kann deshalb -auch als 6-Methyl-8-carb-, oxy-ergolen, das zugehörige Amin als, 6-Me- thyl-8-amino-ergölen bezeichnet werden.
Für die Isolysergsäure ergibt. sich die Bezeich nung 6-Methy l-8-carboxy-isoergölen und für das entsprechende-. Amin .6-Metllyl-8-a.mino- isoergolen.
Das Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, dass man die kristallisierten Salze der Azide der isomeren Lysergsäuren oder - Dihydrolysergsäuren mit verdünnter kochender Säure, z. B. 0;2-n-Salzsäure, über giesst und weiterkocht; bis die Stickstoff und Kohlensäureentwicklung beendet ist, was 1 bis 2 Minuten dauert..
Man kann auch die bei der Herstellung der Azide . aus den Ily- draziden anfallende saure Lösung der Azid- chlorhydrate [A. Stoll und A.
Hofmann, Hel- vetica Chimica Acta, 26, 953 (1943)], ohne die kristallisierten Azid-chlorhydrate vorher zu" isolieren, sogleich erhitzen und kochen, bis die Gasentwicklung beendet ist.
Aus den, besonders beim Abbau der Lysergsäure oder Isolysergsäure, dunkelge färbten Reaktionslösungen lassen sich die rohen Amine mit Soda-oder Lauge fällen, oder, was meistens vorteilhafter ist, nach dem Alkalisieren mit Chloroform oder einem andern geeigneten Lösungsmittel extrahieren.
Bekanntlich bildet sich bei Umsetzungen von Lysergsäure- oder Isolysergsäurederiva- ten stets ein Gemisch der beiden isomeren Formen [A. Stoll und A.
Hofmann, Helv. Chim. Acta 26, 953 (1943)]. So erhält man, ausgehend von Lysergsäureazid oder von Isolysergsäureazid, stets beide isomeren Amine, wobei im ersten Falle das Amin mit Lysergsäurestruktur, das 6-Metliyl-8-amino- ergolen,
im zweiten Falle das is omere 6-Me- thyl-8-@inp-isoexgo@en mengenmässig stark überwiegt. Das Gemisch der beiden isomeren Amine lässt sich durch fraktionierte Kristal lisation der. Basen oder geeigneten Salze oder mittels der chromatographischen Adsorp- tionsanalyse zerlegen.
Beim Abbau der Azide der hydrierten Säuren tritt keine Isomerisierung ein, und man erhält stets das entsprechende einheit liche Abbauamin.
Die neuen Amine sind schön kristalli- sierte, in reinem Zustand nahezu farblose, zweisäurige Basen. Sie sind in Wasser schwer bis mässig löslich, bilden aber mit anorga nischen öder- organischen Säuren meist gut. kristallisierende, je nach dem Säurerest in Wasser mehr oder weniger leicht lösliche Salze.
Sie geben noch die für die natürlichen Mutterkornalkaloide charakteristische blaue Kellersch.e Farbreaktion mit. FeC13 haltigem Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfah ren zur Darstellung von 6-Methyl-8-amino- ergolen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dai man ein Salz des Lysergsäureazids in saurem Medium erhitzt.
Die neue Verbindung besitzt die Brutto formel C,.6Hx7N3 und schmilzt unter Zerset zung bei 253 C. Sie kristallisiert aus Chloro form in länglichen achteckigen Platten und hat das Drehvermögen [a]" =+96"C (c = 0,5 in Pyr@din). Sie soll zur Herstel lung von therapeutisch wirksamen Stoffen Verwendung finden.. Beispiel:
2,0 g frisch bereitetes, kristallisiertes Lysergsäureazid-hydrochloräd werden mit 100 eins kochender 0,2-n-Salzsäure übergos sen und dann noch 2 Minuten leicht gekocht. Dabei geht das. Azid-hydrochlorid unter stürmischer Gasentwicklung in Lösung. Die abgekühlte hellbraune Lösung wird nach dem Alkalisieren mit Soda mit insgesamt 500 cm' Chloroform extrahiert.
Der Eindampfrück- stand der mit Natriumsulfat getrockneten Chloröformlösung beträgt ungefähr 1,3 g, entsprechend einer Ausbeute von 90 % d. Th, Das Gemisch der rohen Abbauamine wird der chromatographischen Adsorptionsanalyse unterworfen. Die Substanz wird in Chloro- formlösung an 500 g Aluminiumoxyd auf gezogen.
Beim Entwickeln des Chromato- grammes mit Chloroform, dem 0,5 % Alko hol zugesetzt werden, wandern zuerst wenig ölige Verunreinigungen ins Filtrat. Dann folgt die Hauptfraktion, ungefähr 0,6 g reines 6 -Methyl- 8 -amino-ergolen, [a] L0 = -I- 941 (Pyridin). Die folgenden Fraktionen zeigen ein höheres spez. Drehvermögen (+1800 bis -I-220 )
und stellen ein Gemisch von 6-Me- thyl-8-amino-ergolen und seines durch Um lagerung während des Abbaues entstandenen Isomeren dar. Es werden so 0,3 g rohes 6-@Tethyl-8-am!ino-isoergolen erhalten.
Das 6-Methyl-8-amino-ergolen wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei längliche, achteckige, ein Mol Kristallchloroform ent haltende Platten vom Smp. 246 (unter Zer- g) erhalten werden. Die kristall- lösungsmittelfreie Verbindung schmilzt bei :a530 (Zersetzung). Das Amin löst sich bei Siedehitze in 50 Teilen Chloroform, 30 Tei len Alkohol oder 300 Teilen Benzol. In Was ser ist es mässig, in verdünnten wässerigen Säuren leicht löslich.
[a] L0 = + 960 (c = 0,5 in Pyridin). Bruttoformel C"H1zNs.
EMI0003.0037
Ber. <SEP> C <SEP> 75,26 <SEP> H <SEP> 7,16 <SEP> N <SEP> 17,57
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 75,37 <SEP> H <SEP> 7,09 <SEP> N <SEP> <B>17,62%.</B>
Process for the preparation of an amine of the heterocyclic series. It has been found that amines can be finite with the ring system of lysergic acid or dihydrolysergic acid of the general formula C "Hi, N = - NH, or
C1üH1, Nz. NHZ can be produced by heating the azides of isomeric lysergic acids or dihydrolysergic acids in acidic aqueous solution.
In the new compounds, the carboxyl group of the isomeric lysergic acids is of the formula C "H" N .:. COOH or the isomeric dihydro- lysergic acids of the formula C "Hr, N, - COOH replaced by the primary amino group.
To name the new amino derivatives, one can use the parent body of this compound class, from ergoline [W. A. Jacobs and R. G. Gould, Journ. Biol. Chem. 120, 141 (1937)]. For dihydro-lysergic acid and the two stereo-isomeric acids with it, for dihydro-isolysergic acid (I) and dihydro-isolysergic acid (II) [A. Stoll. A.
Hofmann and Th. Petrzilka, Helvetica Chimica Acta, 29, 635 (1946)], which all have the same formula II, then result in the designations 6-methyl-8- @ arboxy-ergolin, 6 - methyl - 8 - carboxy - isoergoline (I) and 6-methyl-8-carboxy-isoergoline (II)
. The new compounds created by replacing the carbogyl group with the amino group are correspondingly known as 6-methyl-8-amino-ergoline, 6-methyl-8-amino-isoergoline (I) and 6-methyl-8-amino-isoergoline (II) to be designated (Formula III)
.
EMI0001.0068
<B><U>8</U></B> <U> <SEP> <I>'i</I> </U> <SEP> COOH <SEP> NHg
<tb> a @ <SEP> IV <SEP> <B> H </B> <SEP> e
<tb> N-CHs <SEP> N-CHs
<tb> 4
<tb> 2
<tb> NB
<tb> V <SEP> \ NH / <SEP> Ng /
<tb> I <SEP> II <SEP> HI
<tb> Ergoliv <SEP> dihydro-lysergic acid <SEP> 6-ylethyl-8-amino-ergoline
<tb> dihydro-isolysergic acid <SEP> (I) <SEP> 6-methyl-8-amino-isoergoline <SEP> (I)
<tb> dihydro-isolysergic acid <SEP> (II) <SEP> 6-methyl - $ - amino-isoergoline <SEP> (II)
The formulas of the isomeric lysergic acids and the associated degradation compounds differ from the ergoline derivatives mentioned only by an additional carbon double bond, the position of which has not yet been established. [L. C .. Craig, T'h. Shedlovsky, R. G. Gould, Jr. and W. A.
Jacobs, Journ. Biol. Chem. 125, 289 (1938)]. Lysergic acid can therefore also be referred to as 6-methyl-8-carb-, oxy-ergols, and the amine associated with it as 6-methyl-8-amino-ergols.
For the isolysergic acid results. the designation 6-Methy l-8-carboxy-isoergölen and for the corresponding-. Amine .6-Metllyl-8-a.minoisoergolen.
The process is carried out, for example, in that the crystallized salts of the azides of the isomeric lysergic acids or dihydrolysergic acids are mixed with dilute boiling acid, e.g. B. 0; 2-N hydrochloric acid, pour over and continue to boil; until the evolution of nitrogen and carbonic acid has ended, which takes 1 to 2 minutes ..
One can also do that in the preparation of the azides. Acid solution of the azide chlorohydrates obtained from the ilydrazides [A. Stoll and A.
Hofmann, Helvetica Chimica Acta, 26, 953 (1943)], without first isolating the crystallized azide chlorohydrates, immediately heating and boiling until the evolution of gas has ceased.
The crude amines can be precipitated with soda or lye from the reaction solutions, which are dark in color, especially when lysergic acid or isolysergic acid is broken down, or, which is usually more advantageous, can be extracted after alkalization with chloroform or another suitable solvent.
It is well known that when lysergic acid or isolysergic acid derivatives are reacted, a mixture of the two isomeric forms is always formed [A. Stoll and A.
Hofmann, Helv. Chim. Acta 26, 953 (1943)]. Thus, starting from lysergic acid azide or isolysergic acid azide, both isomeric amines are always obtained, whereby in the first case the amine with a lysergic acid structure, the 6-methyl-8-aminoergolen,
in the second case, the isomeric 6-methyl-8- @ inp-isoexgo @ en strongly predominates in terms of quantity. The mixture of the two isomeric amines can be obtained by fractional crystallization of the. Separate bases or suitable salts or by means of chromatographic adsorption analysis.
When the azides of the hydrogenated acids are broken down, isomerization does not occur and the corresponding, uniform breakdown amine is always obtained.
The new amines are nicely crystallized, in their pure state almost colorless, two-acid bases. They are sparingly to sparingly soluble in water, but usually form well with inorganic, desert-organic acids. crystallizing salts, more or less easily soluble in water, depending on the acid residue.
They also give off the blue cellar color reaction that is characteristic of the natural ergot alkaloids. FeC13 containing glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid.
The subject of the patent is a process for the preparation of 6-methyl-8-amino-ergols, which is characterized in that a salt of lysergic acid azide is heated in an acidic medium.
The new compound has the gross formula C, .6Hx7N3 and melts with decomposition at 253 C. It crystallizes from chloroform in elongated octagonal plates and has the rotation capacity [a] "= + 96" C (c = 0.5 in Pyr @din). It should be used for the production of therapeutically effective substances. Example:
2.0 g of freshly prepared, crystallized Lysergic acid azide hydrochlorad are doused with 100 units of boiling 0.2 N hydrochloric acid and then gently boiled for 2 minutes. The azide hydrochloride goes into solution with rapid evolution of gas. After alkalizing with soda, the cooled, light brown solution is extracted with a total of 500 cm of chloroform.
The evaporation residue of the chloroform solution dried with sodium sulfate is approximately 1.3 g, corresponding to a yield of 90% of theory. Th, The mixture of the crude degradation amines is subjected to chromatographic adsorption analysis. The substance is absorbed in chloroform solution on 500 g of aluminum oxide.
When developing the chromatogram with chloroform to which 0.5% alcohol has been added, a little oily impurities first migrate into the filtrate. This is followed by the main fraction, approximately 0.6 g of pure 6-methyl-8-amino-ergolen, [a] L0 = -I- 941 (pyridine). The following fractions show a higher spec. Turning power (+1800 to -I-220)
and represent a mixture of 6-methyl-8-amino-ergols and its isomer formed by rearrangement during the breakdown. This gives 0.3 g of crude 6- @ ethyl-8-amino-isoergols.
The 6-methyl-8-amino-ergolen is recrystallized from chloroform, elongated, octagonal plates containing one mole of crystal chloroform and having a melting point of 246 (under Zer- g) being obtained. The crystal-solvent-free compound melts at: a530 (decomposition). The amine dissolves in 50 parts of chloroform, 30 parts of alcohol or 300 parts of benzene at boiling point. It is moderately soluble in water and easily soluble in dilute aqueous acids.
[a] L0 = + 960 (c = 0.5 in pyridine). Gross formula C "H1zNs.
EMI0003.0037
Ber. <SEP> C <SEP> 75.26 <SEP> H <SEP> 7.16 <SEP> N <SEP> 17.57
<tb> Found <SEP> C <SEP> 75.37 <SEP> H <SEP> 7.09 <SEP> N <SEP> <B> 17.62%. </B>