Verfahren zur Herstellung eines Diphenylalkylabkömmlings. Bei den bisher bekannten Methoden zur Herstellung von a,ss-(p,p'-Dioxy-diaryl)-a,,ss- dialkyl-äthylenverbindungen werden solche Ausgangs- oder Zwischenprodukte verwen det, in welchen die phenolischen Hydroxyl- gruppen mittels Alkyl- oder Acylgruppen blockiert sind.
Es hat sich nun gezeigt, dass man die genannten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten darstellen kann, ohne dass man die phenolischen Hydroxylgruppen der Ausgangs- oder Zwischenprodukte schützt. Der Prozess wird hierdurch, im Vergleich zu den bekannten Verfahren, vereinfacht, da die Einführung bezw. Wiederabspaltung der artiger schützender Gruppen wegfällt und die einzelnen Reaktionsstufen unter milderen Bedingungen und mit besseren Ausbeuten vollzogen werden können.
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 242246 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Di- phenylalkylabkömmlings, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Oxy-propio- phenon mit Reduktionsmitteln in das ent sprechende Pinakon, dieses mit einem wasser abspaltenden Mittel in das Pinakolin über führt, daraus durch Reduktion den entspre chenden Pinakolinalkohol gewinnt und dar auf ein wasserabspaltendes Mittel einwirken lässt.
Dabei ist es zweckmässig, die Reduktion des p-Oxy-propiophenons zum Pinakon mit Hilfe von Natriumamalgam durchzuführen, die Umlagerung zum Pinakolin mittels einer Mineralsäure vorzunehmen, das Pinakolin mittels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol zu reduzieren und letzteren durch eine Retropinakolinumlagerung mit Salz säure in Diäthylstilboestrol überzuführen.
Es wurde nun gefunden, dass man einen wertvollen, an sich bekannten, als Arznei mittel verwendbaren Diphenylalkylabkömm- ling dadurch gewinnen kann, dass man p- Oxy-propiophenon mit einem Reduktions mittel in das entsprechende Pinakon .und dieses mit einem wasserabspaltenden Mittel in das Pinakolin überführt,
daraus durch Reduktion den entsprechenden Pinakolin- alkohol gewinnt und diesen unter Wasserab spaltung und Reduktion in das a,ss-(p,p'-Di- oxy-diphenyl)-a"pl,-diäthyl-äthan überführt. Man kann z. B. zuerst den Pinakolinalkohol unter Wasserabspaltung in Diäthylstilboestrol überführen und dieses dann z. B. durch Be handeln mit Jodwasserstoffsäure, zweck mässig in Gegenwart von rotem Phosphor, reduzieren.
Die beiden letzten Umsetzungen können aber auch in einer einzigen Reaktionsstufe durchgeführt werden. Vorzugsweise wird hierzu Jodwasserstoffsäure auf den Pinako- linalkohol einwirken gelassen, zweckmässig in Gegenwart von rotem Phosphor.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens ist folgende: Die Reduktion des p-Oxy-propiophenons zum Pinakon wird mit Hilfe von Natriumamalgam durchgeführt und die Umlagerung zum Pinakolin mittels einer Mineralsäure, während das Pinakolin mittels Natrium und Alkohol zum Pinakolin- alkohol reduziert und letzterer durch eine Retropinakolinumlagerung mit Chlorwasser stoff in Diäthylstilboestrol übergeführt wird.
Beipied <I>1:</I> 50 Gewichtsteile p-Oxy-propiophenon werden in 200 Gewichtsteilen 12,5 % iger Natronlauge gelöst und mit 350 Gewichts teilen 3 %igem Natrinmamalgam geschüttelt. Das Na-Salz des Pinakons, das hierbei aus fällt, wird mit Eisessig umgesetzt, wobei das freie Pinakon erhalten wird (Schmelzpunkt 205-2l0 C, nach Reinigung 215-217 C). Die Ausbeute beträgt<B>95%</B> der Theorie.
Das Pinakon wird in Äther aufgeschlämmt und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, -wobei sich Wasser abscheidet und das ge bildete Pinakolin in Lösung geht. Aus der ätherischen Lösung wird es durch Ein dampfen als viskoses<B>Öl</B> (Diacetat Schmelz punkt 91 C) erhalten. Die Ausbeute ist quantitativ. , 40 Gewichtsteile Pinakolin werden in Äthylalkohol gelöst und unter Rückfluss allmählich mit 80 Gewichtsteilen Natrium versetzt.
Man zerlegt mit Wasser und extra hiert den gebildeten Pinakolinalkohol aus der neutralisierten Lösung mit Äther. Der Pina- kolinalkohol ist ein zähes t01, das durch ein Dibenzoat vom Schmelzpunkt 172 C charak terisiert ist. Die Ausbeute beträgt<B>95%</B> der theoretischen.
Eine Lösung von 30 Gewichtsteilen Pina- kolinalkohol in. Äther wird bei Zimmertem peratur mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Ätherlösung hierauf mit Bicarbonat aus geschüttelt. Sie hinterlässt nach dem Ein dunsten das rohe Diäthylstilboestrol <I>(a,ss-</I> [p,p'-Dioxy-diphenyl] -a,ss-diäthyl-äthylen). das, aus Benzol umkristallisiert, bei 170 bis 171 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 75 der berechneten.
Die Gesamtausbeute an Di- äthylatilboestrol, berechnet auf p-Oxy-propio- phenon, beträgt 68 % der Theorie.
20 Gewichtsteile Diäthylstilboestrol wer den in 16 Gewichtsteilen Eisessig gelöst. Der Lösung werden 1:-, Gewichtsteile: Jodwasser- stoffsäure (D = 1,94) und 3 Gewichtsteile roter Phosphor zugesetzt, worauf das Ge misch 30 Minuten auf 135-140 C erhitzt wird.
Man nutscht ab, giesst die Lösung in Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Bicarbonat. Das nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende Öl wird in Chloroform aufgenommen, wobei Hexoestrol (a,ss-[p,p'-Dioxy-diphenyl]-a,ss-di- äthyl-äthan) auskristallisiert. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol 185'C. Ausbeute 227o' der Theorie.
Beispiel <I>2:</I> 30 Gewichtsteile Pinakolinalkohol, her gestellt nach Beispiel 1, werden in 25 Ge wichtsteilen Eisessig gelöst und nach Zusatz von 20 Gewichtsteilen Jodwasserstoffsäure (D =1,94) und 5 Gewichtsteilen rotem Phos phor 30 Minuten auf 135-140 C erhitzt.
Man filtriert, giesst die Lösung in Wasser, extrahiert mit Äther und -wäscht die Äther lösung mit Bicarbonat. Das nach dem Ab destillieren des Äthers zurückbleibende Ö@l wird in Chloroform aufgenommen, wobei Hexoestrol (ä,ss-[p,p'-Dioxy-diphenyll-a,ss-di- äthyl-äthan) auskristallisiert. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol 185 C. Ausbeute '207o.
Process for the preparation of a diphenylalkyl derivative. In the previously known methods for the preparation of a, ss- (p, p'-dioxy-diaryl) -a ,, ss- dialkyl-ethylene compounds, those starting or intermediate products are used in which the phenolic hydroxyl groups by means of alkyl or acyl groups are blocked.
It has now been shown that the compounds mentioned can be prepared in very good yields without protecting the phenolic hydroxyl groups of the starting materials or intermediates. The process is hereby, compared to the known method, simplified, since the introduction respectively. Elimination of the similar protective groups is omitted and the individual reaction stages can be carried out under milder conditions and with better yields.
The subject of the main patent No. 242246 is a process for the production of a diphenylalkyl derivative, which is characterized in that p-oxy-propiophenone is converted into the corresponding pinacone with reducing agents, and this is converted into pinacolin with a water-releasing agent, the corresponding pinacoline alcohol is obtained from it by reduction and then allowed to act on a water-releasing agent.
It is useful to carry out the reduction of p-oxy-propiophenone to pinacone with the help of sodium amalgam, to carry out the rearrangement to pinacolin with a mineral acid, to reduce the pinacolin with sodium and alcohol to pinacolin alcohol and the latter with a retropinacoline rearrangement with hydrochloric acid to be converted into diethylstilboestrol.
It has now been found that a valuable diphenylalkyl derivative, known per se and usable as a medicament, can be obtained by converting p-oxy-propiophenone into the corresponding pinacone with a reducing agent and this into the pinacolin with a dehydrating agent convicted,
the corresponding pinacolin alcohol is obtained therefrom by reduction and this is converted into a, ss- (p, p'-dioxy-diphenyl) -a "p, diethyl-ethane with elimination of water and reduction First convert the pinacoline alcohol into diethylstilboestrol with elimination of water and then reduce this, for example by treating with hydriodic acid, expediently in the presence of red phosphorus.
The last two conversions can, however, also be carried out in a single reaction stage. For this purpose, hydriodic acid is preferably allowed to act on the pinacoline alcohol, expediently in the presence of red phosphorus.
An advantageous embodiment of the process is as follows: The reduction of p-oxy-propiophenone to pinacone is carried out with the aid of sodium amalgam and the rearrangement to pinacolin by means of a mineral acid, while the pinacolin is reduced to pinacolin alcohol by means of sodium and alcohol and the latter by retropinacoline rearrangement is converted into diethylstilboestrol with hydrogen chloride.
For example <I> 1: </I> 50 parts by weight of p-oxy-propiophenone are dissolved in 200 parts by weight of 12.5% sodium hydroxide solution and shaken with 350 parts by weight of 3% sodium mamalgam. The Na salt of pinacone which precipitates out is reacted with glacial acetic acid, the free pinacone being obtained (melting point 205-210 ° C., after purification 215-217 ° C.). The yield is <B> 95% </B> of theory.
The pinacon is suspended in ether and gaseous hydrogen chloride is passed in, water separates out and the pinacolin that is formed goes into solution. It is obtained from the ethereal solution as a viscous <B> oil </B> (diacetate melting point 91 C) by evaporating it. The yield is quantitative. 40 parts by weight of pinacolin are dissolved in ethyl alcohol and 80 parts by weight of sodium are gradually added under reflux.
It is decomposed with water and the pinacoline alcohol formed is extracted from the neutralized solution with ether. Pinacoline alcohol is a tough t01, which is characterized by a dibenzoate with a melting point of 172 C. The yield is <B> 95% </B> of the theoretical.
A solution of 30 parts by weight of pinacoline alcohol in ether is saturated with hydrogen chloride at room temperature and the ether solution is then shaken out with bicarbonate. After steaming, it leaves behind the raw diethylstilboestrol <I> (a, ss- </I> [p, p'-dioxy-diphenyl] -a, ss-diethyl-ethylene). which, recrystallized from benzene, melts at 170 to 171 C. The yield is 75 of that calculated.
The total yield of diethylatilboestrol, calculated on the basis of p-oxy-propiophenone, is 68% of theory.
20 parts by weight of diethylstilboestrol who dissolved the in 16 parts by weight of glacial acetic acid. 1: -, parts by weight: hydroiodic acid (D = 1.94) and 3 parts by weight of red phosphorus are added to the solution, whereupon the mixture is heated to 135-140 ° C. for 30 minutes.
It is filtered off with suction, the solution is poured into water, extracted with ether and the ether solution is washed with bicarbonate. The oil remaining after the ether has been distilled off is taken up in chloroform, whereupon hexoestrol (a, ss- [p, p'-dioxy-diphenyl] -a, ss-diethyl-ethane) crystallizes out. Melting point after recrystallization from benzene 185'C. Yield 227o 'of theory.
Example <I> 2: </I> 30 parts by weight of pinacoline alcohol, prepared according to Example 1, are dissolved in 25 parts by weight of glacial acetic acid and, after the addition of 20 parts by weight of hydriodic acid (D = 1.94) and 5 parts by weight of red phosphorus, are dissolved for 30 minutes Heated to 135-140 C.
It is filtered, the solution is poured into water, extracted with ether and the ether solution is washed with bicarbonate. The oil remaining after the ether has been distilled off is taken up in chloroform, with hexoestrol (ä, ss- [p, p'-dioxy-diphenyll-a, ss-diethyl-ethane) crystallizing out. Melting point after recrystallization from benzene 185 C. Yield '207o.