Verfahren zur Herstellung Fon 3.4-Diogyphenylmethylaminobutanol-Chlorhydrat. Bekanntlich zeigen die Phenylaminoalko- hole, speziell die im Phenylkern hydrogy- lierten Abkömmlinge eine Gefässwirkung, welche in der Therapie unter anderem zum Lösen der Bronchialspasmen Verwendung finden. Diese Präparate, von denen speziell das 3 . 4 - Dioxyphenylmethylaminoäthanol grosse Verwendung findet, zeigen den Nach teil einer hohen Toxizität.
Ausserdem zeigen sie unerwünschte Nebenwirkungen auf den Kreislauf, vor allem eine blutdrucksteigernde Wirkung, welche in der Asthmatherapie sich sehr störend bemerkbar macht.
Es wurde nun gefunden, dass man das bisher noch nieht beschriebene 3.4-Dioxy- phenylmethylaminobutanol-Chlorhydrat, wel ches, wie sich zeigte, eine gleich starke bron- chodilatorische Wirkung bei bedeutend ge ringerer Toxizität aufweist, gemäss :
dem den Gegenstand des vorliegenden Patentes bil denden Verfahren dadurch herstellen kann, dass man 3. 4-Dibenzyloxybutyrophenon bro- miert, .die erhaltene Verbindung mit Methyl- benzylamin umsetzt, und das entstandene 3 .
4-Dibenzyloxyphenylmethylbenzylamino- butan.on nach Überführung in das Chlor hydrat in Gegenwart eines Katalysators hydriert, wobei die Ketogruppe zur sekun dären Alkoholgruppe reduziert wird, und überdies die Benzylreste in Form von Toluol abgespalten werden.
Das Endprodukt bildet farblose Kristalle, die leicht in Wasser lös lich sind, und weist bei gleicher broncho- dilatorischer Wirksamkeit wie das 3.4- Dioxyphenylmethylaminoäthanol nur '/2oo seiner Toxizität auf. Es soll in der Therapie bei Erkrankungen der Atmungsorgane Ver- wen:duug finden.
Mit gleichem Erfolge lassen sieh die 11- Homologen oder analogen Verbindungen, ins besondere auch die Cycloalkylaminoverbin- dungen, darstellen., welche ebenso wie die Me- thylamid6verbindung von hervorragender pharmakologischer Wirkung sind, ohne die den bekannten Alkaminen eigene uner- wünschte Nebenwirkung auf den Kreislauf, vor allem auf den Blutdruck, zu zeigen.
Mit optisch aktiven Säuren lassen sich die neuen Alkamine in die optischen Antipoden spal ten.
<I>Beispiel:</I> <B>72-</B> g 3. 4-Dibenzyloxybutyrophenon wer den in 2,50 cm' Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 30g Calciumearbonat mit 32 g Brom tropfenweise versetzt. Nach er folgter Umsetzung wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid nachgewa schen und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Mak erhält auf diese Art 88 g <B>3.</B> 4-Dibenzyloxybrombutyrophenon,
die als dann in 100 cm@ Alkoholgelöst und mit 48 g Methylbenzylamin versetzt werden. Das Ganze bleibt über Nacht stehen und wird zwecks Ausfällung des entstandenen Methyl- benzylaminbromhydrates mit Äther. versetzt. Das auskristallisierte Bromhydrat wird ab gesaugt und mit Äther nachgewaschen.
Die ätherische Lösung wird nun mit der genügen den Menge 10%iger Salzsäure durchgeschüt telt, wobei sich das bei der Reaktion gebil dete 3.4-Dibenzyloxyphenylmethylbenzyl- aminobutanon-Chlorhydrat als dickes Ö1 ab scheidet. Das so erhaltene Chlorhydrat wird abgetrennt, mit der fünffachen Menge Alko hol verdünnt und mit Palladium und Was serstoff hydriert. Nach Aufnahme der be rechneter Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgesaugt und die alkoholische Lösung im Vakuum eingeengt.
Der kristal line Rückstand wird aus Alkohol oder einem Gemisch von Alkohol und Essigester um- kristallisiert. Das 3.4-Dioxyphenylmethyl- aminobutanol-Chlorhydrat bildet farblose Kristalle, .die leicht in Wasser löslich sind. Es schmilzt bei 166 bis<B>168'</B> C.
Process for the preparation of Fon 3,4-diogyphenylmethylaminobutanol chlorohydrate. It is known that the phenylamino alcohols, especially the derivatives hydrogylated in the phenyl nucleus, have a vascular effect which is used in therapy to relieve bronchial spasms, among other things. These preparations, of which specifically the 3rd 4 - Dioxyphenylmethylaminoethanol is widely used, show the part of a high toxicity.
In addition, they show undesirable side effects on the circulatory system, especially a blood pressure-increasing effect, which is very disturbing in asthma therapy.
It has now been found that 3,4-dioxyphenylmethylaminobutanol chlorohydrate, which has not been described before, which, as has been shown, has an equally strong bronchodilatory effect with significantly lower toxicity, according to:
the process forming the subject of the present patent can be produced by brominating 3. 4-dibenzyloxybutyrophenone, reacting the compound obtained with methylbenzylamine, and the resulting 3.
4-Dibenzyloxyphenylmethylbenzylamino-butan.on hydrogenated after conversion into the chlorine hydrate in the presence of a catalyst, the keto group being reduced to the secondary alcohol group, and moreover the benzyl radicals are split off in the form of toluene.
The end product forms colorless crystals which are easily soluble in water and, while having the same bronchodilatory effectiveness as 3,4-dioxyphenylmethylaminoethanol, has only 1/200 of its toxicity. It should be used in therapy for diseases of the respiratory organs.
The 11-homologues or analogous compounds, in particular the cycloalkylamino compounds, which, like the methyl amide compound, have an excellent pharmacological effect without the undesirable side effects inherent in the known alkamines on the circulation, can be shown with equal success , especially to show blood pressure.
With optically active acids, the new alkamines can be split into the optical antipodes.
<I> Example: </I> <B> 72- </B> g 3. 4-dibenzyloxybutyrophenone are dissolved in 2.50 cm 'of methylene chloride and, after adding 30 g of calcium carbonate, 32 g of bromine are added dropwise. After the reaction has taken place, the precipitate is filtered off with suction, washed with methylene chloride and the filtrate obtained is concentrated in vacuo. In this way, Mak receives 88 g of <B> 3. </B> 4-dibenzyloxybromobutyrophenone,
which are then dissolved in 100 cm @ alcohol and mixed with 48 g of methylbenzylamine. The whole thing remains overnight and is used to precipitate the resulting methylbenzylamine bromohydrate with ether. offset. The crystallized bromine hydrate is sucked off and washed with ether.
The ethereal solution is then shaken through with the sufficient amount of 10% hydrochloric acid, whereby the 3,4-dibenzyloxyphenylmethylbenzyl aminobutanone chlorohydrate formed during the reaction separates out as a thick oil. The resulting chlorohydrate is separated off, diluted with five times the amount of alcohol and hydrogenated with palladium and hydrogen. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is suctioned off and the alcoholic solution is concentrated in vacuo.
The crystalline residue is recrystallized from alcohol or a mixture of alcohol and ethyl acetate. The 3,4-dioxyphenylmethyl aminobutanol chlorohydrate forms colorless crystals, which are easily soluble in water. It melts at 166 to <B> 168 '</B> C.