Verfahren zur Herstellung beständiger Öllösungen von Wismntsalzen. Die im Handel befindlichen Öllösungen von Wismutsalzen zeichnen sich im allge meinen durch ihre grosse Empfindlichkeit gegen Luftfeuchtigkeit aus, durch die mehr oder weniger starke Trübungen entstehen. Diese Trübungen verhindern den therapeuti schen Gebrauch der Lösungen. Man versuchte bisher, die Entstehung von Trübungen durch vorsichtiges Abfüllen der Lösungen im Va kuum oder in Stickstoffatmosphäre zu ver meiden.
Es wurde nun gefunden, dass diese Ab scheidungen, die offenbar durch Dissoziieren der Salze entstehen, durch Zusätze kleiner Mengen öllöslicher organischer Säuren, ins besondere solche von mittlerer oder hoher Molekulargrösse, vermieden werden können, wodurch eine Abfüllung ohne besondere Vor sieht auch in Flaschen ermöglicht ist, in denen die Lösungen unbegrenzt haltbar sind und sogar Temperaturen von 40 und mehr monatelang vertragen. Auch kann die Lö- sung an der Luft oder in angebrochenen Flaschen stehen bleiben, ohne dass eine Trü bung eintritt. Die Stabilisatoren können ge gebenenfalls in Lösungsmitteln, wie Benzol, der Öllösung zugegeben und die Lösungs mittel abdestilliert werden.
Als Öle für die Herstellung der Lösungen kommen in Frage: pharmazeutisch indif ferente, wasserunlösliche pflanzliche oder tieri sche Öle, wie sie in der Medizin für die In jektion von Heilmitteln verwendet werden. Diese Öle sind meist Ester höherer Fett säuren mit mehr als 15 gohlenstoffatomen. Brauchbar sind zum Beispiel Olivenöl, Erd- nussöl, Buchenkernöl, Sesamöl, Rübsamenöl, Knochenöl.
Säuren, die öllösliche Bismuthsalze bilden, sind in erster Linie höhermolekulare Carbon- säuren, sowie böhermolekulare Derivate nie dermolekularer Carbonsäuren - besonders brauchbar sind hydroaromatische Säuren, ins besondere hydroaromatische Endomethylen- benzoesäuren, wie sie in den Schweizer Pa tenten Nr. 163138, 171976, 173299 und 180309-180312 aufgezählt sind.
Erwähnt seien ferner' Camphocarbonsäure, Naphten- säure, Abietinsäure.. Carbonsäuren von Ter- penen, Ainylrnalonsäuremonoäthylester, Un- decylmalonsäuremonomethylester.
Als öllösliche organische Säuren, die in geringen Mengen den Öllösungen zugesetzt werden, kommen in Frage: Campherester- säuren, Phthalsäuremonobenzylester, Bern steinsäuremonobenzylester, Anthranilsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, a-Ogystearin- säure, Ölsäure, Salicylsäure, Acetylsalicyl- säure, Tetrahydrobenzoesäure, also öllösliche aromatische,
hydroaromatische und höhere aliphatische Carbonsäuren.
Die Öllösungen können auf 100 Teile Öl etwa 2 bis 40 Teile des Bismuthsalzes und etwa 0,5 bis 1,3 Teile der öllöslichen Carbon- säuren enthalten.
Die stabilisierende Wirkung des Zusatzes einer öllöslichen organischen Säure zu den Öllösungen von Wismutsalzen lässt sich auf physikalischem Wege nicht erklären. Denn es ist kein Fall hekannt, dass eine dieser organischen Säuren in Öllösungen irgend welche physikalische Veränderungen, sei es kolloidaler, sei es sonstiger Natur, hervor rufen würde. Es bleibt vielmehr für die be obachtete stabilisierende Wirkung nur die Erklärung übrig, dass die zugesetzte Säure mit dem gelösten Wismutsalz eine chemische Umsetzung eingeht, die für die Verhinderung der Ausfällung ursächlich ist.
<I>Beispiele:</I> 1. Zu der 10 %igen Lösung des Wismut- salzes der Camphercarbonsäure in Olivenöl werden 0,5 0% (bezogen auf Öl) Salicylsäure zugesetzt. Die Lösung ist klar und haltbar.
2. Zu der 10 %igen Lösung des Wismut- salzes von Napbthensäure in Olivenöl werden 1 % Acetylsalicylsäure zugesetzt.
3. Zu der 10 %igen Lösung des Wismut- Salzes' der Camphenilansäure in Olivenöl werden 1 % a-Oxystearinsäure zugesetzt.
4. Zu der in Beispiel 3 genannten Wis- mutsalziösung werden 0,5 0% Salicylsäure oder 1 % Tetrahydrobenzoesäure zugesetzt.
Als besonders geeignet erwiesen sich noch Campherestersäuren, Phthalsäuremonobenzyl- ester, Bernsteinsäuremonobenzylester, Antbra- nilsäure, Palmitinsäure und andere.
In obigen Beispielen können statt Olivenöl auch Knochenöl oder andere Öle Verwen dung finden.
Process for the production of stable oil solutions from bismuth salts. The commercially available oil solutions of bismuth salts are generally characterized by their great sensitivity to air humidity, which causes more or less severe cloudiness. These cloudiness prevent the therapeutic use of the solutions. So far, attempts have been made to avoid the formation of cloudiness by carefully filling the solutions in a vacuum or in a nitrogen atmosphere.
It has now been found that these deposits, which apparently result from the dissociation of the salts, can be avoided by adding small amounts of oil-soluble organic acids, in particular those of medium or high molecular size, which also enables bottling without special provision in which the solutions have an unlimited shelf life and can even withstand temperatures of 40 and more months. The solution can also remain in the air or in opened bottles without becoming cloudy. If appropriate, the stabilizers can be added to the oil solution in solvents such as benzene, and the solvents are distilled off.
The following oils can be used to produce the solutions: pharmaceutically indifferent, water-insoluble vegetable or animal oils, such as those used in medicine for the injection of medicinal products. These oils are mostly esters of higher fatty acids with more than 15 carbon atoms. Olive oil, peanut oil, beech kernel oil, sesame oil, rapeseed oil, bone oil, for example, can be used.
Acids that form oil-soluble bismuth salts are primarily higher molecular weight carboxylic acids, as well as higher molecular weight derivatives of low molecular weight carboxylic acids - hydroaromatic acids, in particular hydroaromatic endomethylene benzoic acids, such as those in Swiss patent no. 163138, 171976, 173299, are particularly useful and 180309-180312 are enumerated.
Also mentioned are camphocarboxylic acid, naphthenic acid, abietic acid, carboxylic acids of terpenes, monoethyl monoethyl monoethyl ester, monomethyl undecyl malonate.
The following oil-soluble organic acids which are added to the oil solutions in small amounts are: camphor ester acids, phthalic acid monobenzyl ester, succinic acid monobenzyl ester, anthranilic acid, palmitic acid, stearic acid, α-ogystearic acid, oleic acid, salicylic acid, acetylsalicylic acid oil soluble aromatic,
hydroaromatic and higher aliphatic carboxylic acids.
The oil solutions can contain about 2 to 40 parts of the bismuth salt and about 0.5 to 1.3 parts of the oil-soluble carboxylic acids per 100 parts of oil.
The stabilizing effect of adding an oil-soluble organic acid to the oil solutions of bismuth salts cannot be explained physically. Because there is no known case that one of these organic acids in oil solutions would cause any physical changes, be it colloidal or of any other nature. Rather, the only explanation left for the observed stabilizing effect is that the added acid enters into a chemical reaction with the dissolved bismuth salt, which is the cause of the prevention of precipitation.
<I> Examples: </I> 1. 0.5% (based on oil) salicylic acid is added to the 10% solution of the bismuth salt of camphor carboxylic acid in olive oil. The solution is clear and durable.
2. 1% acetylsalicylic acid is added to the 10% solution of the bismuth salt of naphthenic acid in olive oil.
3. To the 10% solution of the bismuth salt of camphenilanic acid in olive oil, 1% α-oxystearic acid is added.
4. 0.5% salicylic acid or 1% tetrahydrobenzoic acid are added to the bismuth salt solution mentioned in Example 3.
Camphor ester acids, phthalic acid monobenzyl ester, succinic acid monobenzyl ester, anthanolic acid, palmitic acid and others have also proven to be particularly suitable.
In the above examples, bone oil or other oils can also be used instead of olive oil.