Verfahren zur Darstellung eines Hydrierungsproduktes des Follikelhormons. Es wurde gefunden, dass man Lösungen des Follikelhormons der Formel 018H2202 und ähnlicher Stoffe in den verschiedensten Lösungsmitteln in Gegenwart von geeigneten Hydrierungskatalysatoren mit Hilfe von Was serstoff unter Druwk hydrieren kann, wobei Verbindungen erhalten werden, in denen noch der gesamte Sauerstoff des Ausgangshormons enthalten ist.
Dabei können einerseits Stoffe erhalten werden, in denen nur der Benzol ring des Follikelhormonmoleküls hydriert wird, während die Ketogruppe unverändert bleibt. Anderseits werden solche Produkte erhalten, in denen sowohl der Benzolring, als auch die Ketogruppe hydriert sind, die letz tere zu der entsprechenden sekundären Alko holgruppe.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches stereoisomerer Verbindungen der Formel C1sHso02 aus dem Follikelhormon. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist da durch gekennzeichnet, dass rnan das Follikel- hormon der Formel C1sH2202 in Lösung,
bei Gegenwart von Katalysatoren mit Wasser- Stoff unter Druck behandelt bis zur Absätti- gung sämtlicher C-0- und C-O-Doppel- bindungen. Das Reaktionsprodukt soll als Arzneimittel zur Behebung von Ausfallerschei nungen des männlichen Organismus Verwen dung finden.
Als geeignete Lösungsmittel werden bei spielsweise Kohlenwasserstoffe oder hydro- aromatische Alkohole verwendet. Die Hydrie rung kann jedoch auch in Lösungen verdünn ter Alkalien durchgeführt werden.
So kann man zum Beispiel unter Verwendung eines der üblichen Hydrierungskatalysatoren, bei spielsweise des durch Fällung eines Gemisches von Nickel- und Kupfernitrat mit, Alkalien und Reduktion der getrockneten Oxyde er hältlichen Nickel-Kupfer-Katalysatoren, dem Hormon Wasserstoff bis zur völligen Sätti gung zuführen, ohne dass ein Sauerstoffatom herausreduziert wird, wenn man den Reduk- tionsprozess im Autoklaven unter Überdruck vornimmt.
Der als Follikelhormon bezeichnete Aus gangsstoff stellt eine östrogene Wirkung zeigende Substanz von der chemischen Zu sammensetzung C18H2202 dar, in welcher die 18 Kohlenstoffatome ein tetracyclisches Ge rüst aus drei 6-Ringen und einem "-Ring mit einer Methylgruppe bilden und die beiden Sauerstoffatome einer Keto- bezw. phenoli- schen Hydroxylgruppe angehören.
Der Stoff ist in wässeriger Alkalilösung löslich und kann daraus mit Kohlendioxyd wieder aus gefällt werden.
<I>Beispiel 1:</I> 1 gr des rohen Follikelhormons der For mel C1sH2202 wird in 200 cms einer l0o/oigen Lösung von Kalilauge aufgelöst, mit der gleichen Menge vorreduzier ten Nickel-Kupfer- Katalysator versetzt und nun im Autoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 100 Atm. auf 160 erhitzt.
Nach Ablauf der Reaktion wird die alkalische Lösung mit Äther aus geschüttelt und die ätherische Lösung als dann nach Abfiltrieren vom Katalysator zur Trockne gedampft. Man erhält als Rück stand ein glasartiges, farbloses Produkt, dessen Verbrennungsanalyse auf die Formel C1sHso02 stimmende Werte ergibt. Es ist in organischen Lösungsmitteln löslich, unlös lich in Wasser, verdünnten Säuren und Alka- lien und lässt sich durch Flochvakuumdestilla- tion in mehrere kristallisierte Fraktionen zerlegen.
Das glasartige Hydrierungsprodukt, wie die einzelnen Fraktionen zeigen starke Wirksamkeit im Hahnkammtest. Aus den alkalischen Mutterlaugen des Reaktionsan satzes kann nach Ansäuern das Dihydro- follikelhormon derFormelCisH2402 (vergleiche schweizerisches Patent Nr. 177408) isoliert werden.
<I>Beispiel 2:</I> 3 gr des kristallisierten Follikelhormorrs der Formel CisH2202 werden in Cyclohexanol ge- löst und nach Zusetzen der gleichen Gewichts menge eines vorreduzierten Nickelkatalysators im Autoklaven bei 170 o und einem Druck von 60-70 Atrn. reduziert.
Nach Vollendung der Reaktion wird die Lösung nach Filtration des Katalysators im Vakuum durch Destilla tion vom Cyclohexanol befreit, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit wässeriger Alkalilösung ausgeschüttelt, um Spuren un veränderten Ausgangsmaterials abzutrennen. Aus dein Äther erhält man ein Produkt, das dem im Beispiel 1 beschriebenen vollständig gleich ist und dessen Analyse ebenfalls auf CisHso02 stimmende Werte ergibt. Auch dieses Produkt zeigt die Wirksamkeit im Hahnenkammtest.
Process for the preparation of a hydrogenation product of the follicular hormone. It has been found that solutions of the follicle hormone of the formula 018H2202 and similar substances in a wide variety of solvents in the presence of suitable hydrogenation catalysts with the aid of hydrogen can be hydrogenated under pressure, compounds being obtained which still contain all of the oxygen of the starting hormone.
On the one hand, substances can be obtained in which only the benzene ring of the follicle hormone molecule is hydrogenated, while the keto group remains unchanged. On the other hand, such products are obtained in which both the benzene ring and the keto group are hydrogenated, the latter to the corresponding secondary alcohol group.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a mixture of stereoisomeric compounds of the formula C1sHso02 from the follicular hormone. The method according to the invention is characterized in that the follicular hormone of the formula C1sH2202 in solution,
in the presence of catalysts, treated with hydrogen under pressure until all C-0 and C-O double bonds are saturated. The reaction product is intended to be used as a medicinal product to correct failure phenomena in the male organism.
Suitable solvents are, for example, hydrocarbons or hydroaromatic alcohols. The hydrogenation can, however, also be carried out in solutions of dilute alkalis.
For example, using one of the customary hydrogenation catalysts, for example the nickel-copper catalysts obtained by precipitating a mixture of nickel and copper nitrate with alkalis and reducing the dried oxides, the hormone hydrogen can be fed to full saturation, without an oxygen atom being reduced if the reduction process is carried out in the autoclave under excess pressure.
The starting material, known as the follicle hormone, is an estrogenic substance with the chemical composition C18H2202, in which the 18 carbon atoms form a tetracyclic structure of three 6-rings and a "ring with a methyl group, and the two oxygen atoms of a keto- or phenolic hydroxyl group.
The substance is soluble in an aqueous alkali solution and can be precipitated out of it with carbon dioxide.
<I> Example 1: </I> 1 gr of the crude follicle hormone of the formula C1sH2202 is dissolved in 200 cms of a 10% solution of potassium hydroxide solution, mixed with the same amount of prereduced nickel-copper catalyst and now in an autoclave with a Hydrogen pressure of 100 atm. heated to 160.
After the reaction has ended, the alkaline solution is shaken out with ether and the ethereal solution is then evaporated to dryness after filtering off the catalyst. The residue obtained is a glass-like, colorless product, the combustion analysis of which gives values that correspond to the formula C1sHso02. It is soluble in organic solvents, insoluble in water, dilute acids and alkalis and can be broken down into several crystallized fractions by flot vacuum distillation.
The glass-like hydrogenation product, like the individual fractions, shows strong effectiveness in the Hahnkamm test. After acidification, the dihydrofollicle hormone of the formula CisH2402 (see Swiss patent no. 177408) can be isolated from the alkaline mother liquors in the reaction mixture.
<I> Example 2: </I> 3 g of the crystallized follicle hormone of the formula CisH2202 are dissolved in cyclohexanol and, after adding the same amount by weight of a pre-reduced nickel catalyst, in an autoclave at 170 o and a pressure of 60-70 Atrn. reduced.
After completion of the reaction, after filtration of the catalyst in vacuo, the solution is freed from cyclohexanol by distillation, the residue is taken up in ether and extracted with an aqueous alkali solution in order to separate off traces of unchanged starting material. A product is obtained from your ether which is completely identical to that described in Example 1 and whose analysis also gives values that are consistent with CisHso02. This product also shows its effectiveness in the Hahnenkamm test.