DE882989C

DE882989C - Process for the production of ketone acetals or ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series

Info

Publication number: DE882989C
Application number: DESCH7925D
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dannenbaum
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1937-10-13
Filing date: 1937-10-13
Publication date: 1953-07-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Ketonacetalen bzw. Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe Die Erfindung betrifft die Herstellung von Ketonacetalen bzw. Ketonen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, bei .denen sich eine Ketogruppe in einer Seitenkette, insbesondere am Kohlenstoffatom 2o, befindet.Process for the production of ketone acetals or ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series The invention relates to the production of ketone acetals or ketones of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, with .denen have a keto group in a side chain, especially on the carbon atom 2o, is located.

Als Ausgangsstoffe werden Äthinylverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe verwendet, wie sie z. B. nach den deutschen Patenten 681 869 und 730 050 erhalten werden, die im Ringsystem gesättigt oder ungesättigt sein können.Ethynyl compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series are used as starting materials used as z. B. obtained according to the German patents 681 869 and 730 050 which can be saturated or unsaturated in the ring system.

Es wurde ;gefunden, daß derartige Äthinylverbindungen mit Alkoholen, wie Methanol, Äthanol u. d,-I., in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Borfluorid, Quecksilberoxyd oder Alkalialkoholaten u. dgl., sich in einfacher Weise zu Ketonacetalen umsetzen, die sich dann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Ketone überführen lassen.It has been found that such ethynyl compounds with alcohols, such as methanol, ethanol and the like, in the presence of suitable catalysts such as boron fluoride, Mercury oxide or alkali alcoholates and the like can easily be converted into ketone acetals implement, which are then converted into the corresponding ketones in a manner known per se get convicted.

Als Ausgangsstoffe kommen sowohl die Äthinylverbin.dungen der Sterine, Gallensäuren u. dgl. wie auch der Sexualhormone, z. B. der Androstan- wie der Pregnan- und 0estranreihe, in Betracht. Sie können im Molekül in beliebiger Weise, z. B. durch Hydroxylgruppen, insbesondere an den Kohlenstoffatomen.3 und 17 substituiert sein.The starting materials are the ethynyl compounds of the sterols, Bile acids and the like as well as sex hormones, e.g. B. the Androstan- like the Pregnan- and 0estran series, into consideration. You can in the molecule in any way, z. B. substituted by hydroxyl groups, especially on carbon atoms. 3 and 17 be.

Ebenso kann auch das freie Wasserstoffatom der Äthinylgruppe durch. einen organischen Rest, z. B. Kohlenwasserstoffrest, substituiert sein, wodurch in der Seitenkette entsprechende substituierte Ketone erhalten werden.The free hydrogen atom of the ethynyl group can also pass through. an organic residue, e.g. B. Hydrocarbon radical, substituted be, whereby corresponding substituted ketones are obtained in the side chain.

Die erhaltenen Acetale lassen sich in-bekannter Weise durch Säurespaltung in die Ketone überführen, z. B. können hierfür mit Vorteil anorganische Säuren, wie Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, Verwendung finden. Es 'können jedoch auch organische Säuren für den Zweck angewandt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. 3 S. 161 ff.).The acetals obtained can be separated in a known manner by acid cleavage convert to the ketones, e.g. B. For this purpose, inorganic acids, such as sulfuric acid in a suitable solvent, e.g. B. Alcohols, use Find. However, organic acids can also be used for the purpose (See, for example, Houben-Weyl, The Methods of Organic Chemistry, Vol. 3, pp. 161 ff.).

Die Rea'ktionsfölge sei an folgenden Formelbildern erläutert, in denen R Wasserstoff oder einen organischen Rest, z. B. einen Kohlenwasserstoffrest, bedeutet: OH C#CR I H 0 I\ CH30H .@. Hg 0 + B F, O-CH3 I@ I / 0 . CH, C-CH,R Säurespaltung O OH 11 \ C-CH2R HO- I Die auf diese Weise erhaltenen Produkte stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch wirkenden Substanzen dar oder sind selbst physiologisch wix@zsam.The Rea'ktionsfölge is illustrated by the following formulas, in which R is hydrogen or an organic radical, e.g. B. a hydrocarbon radical, means: OH C # CR I. H 0 I \ CH30H . @. Hg 0 + BF, O-CH3 I @ I / 0. CH, C-CH, R Acid cleavage O OH 11 \ C-CH2R HO- I The products obtained in this way are valuable intermediate products for the production of physiologically active substances or are themselves physiologically wacky.

In der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc. Bd. 59 [1937J, S. 9:5i und 952, ist ein Verfahren zur Darstellung des Pregnenolons aus Dehydroandrosteron und eines Halogenfettsäureestersbeschrieben worden, dem eine praktische Bedeutung nicht zuzukommen scheint, da die auf unvollkommene Angaben der Literaturstelle -gestützte Nacharbeitung nicht zu den gewünschten Produkten führte. Es . wurde 1 g Dehydroandi#osteronacetat in io ccm reinstem troc=knem a-Brompropionsäureester gelöst und mit etwa 500 mg frisch bereitetem trocknem Natriumäthylat (Pulver) versetzt. Nach anfänglicher starker Selbsterwärmung :wunde die sich abkühlende Mischung 2: Tage auf der Maschine unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß geschüttelt, dann durch Aufgießen auf Eis zersetzt, mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt hinterließ beim Abdampfen ein bräunliches C51, aus dem zunächst nach G i r a r d .das Ausgangsketon entfernt werden sollte. Hierbei.ging fast die gesamte Stabstanz in :die Ketonfraktion, und nur ein sehr geringer Teil konnte als ölige Nichtketonfraktion abgezweigt werden. Aus der Ketonfraktion konnte in guter Ausbeute das schön kristallisierte Dehydroandrosteron-3-brompropionat gewonnen werden. Aus den alkalisch verseiften Nichtketonen konnte in sehr geringer Menge ein öligkrista:llinerKörper von neutralem Charakter albgetrennt werden, dessen Menge jedoch zur Reinigung und näheren Untersuchung nicht mehr ausreichte.In the journal J. Am. Chem. Soc. Vol. 59 [1937J, p. 9: 5i and 952, a process for the preparation of pregnenolone from dehydroandrosterone and a halogenated fatty acid ester has been described, which does not seem to be of practical importance, since the reworking based on incomplete information in the literature does not lead to the desired Products. It. 1 g of dehydroandi # osterone acetate was dissolved in 10 cc of the purest troc = knem α-bromopropionic acid ester and about 500 mg of freshly prepared dry sodium ethylate (powder) were added. After initial strong self-heating: the cooling mixture sore for 2: days, shaken on the machine with exclusion of air and moisture, then decomposed by pouring onto ice, diluted with water and extracted with ether. The washed and dried ether extract left a brownish C51 on evaporation, from which, according to G irard, the starting ketone should first be removed. Almost the entire rod punch went into: the ketone fraction, and only a very small part could be diverted as an oily non-ketone fraction. The nicely crystallized dehydroandrosterone-3-bromopropionate could be obtained in good yield from the ketone fraction. A very small amount of an oily crystalline body of neutral character could be separated from the alkaline saponified non-ketones, the amount of which, however, was no longer sufficient for cleaning and closer examination.

Da nicht anzunehmen ist, daß der Ersatz von Chlor durch Brom eine wesentliche Verschlechterung der Ausbeute bedeuten muß, .da vielmehr bekannt ist, daß Bromverbindungen reaktionsfähiger zu sein pflegen als Chlorverbindungen, so scheint das in der obengenannten Zeitschrift beschriebene Verfahren unter .den vorliegenden Bedingungen nicht zum Ziel zu führen und möglicherweise ganz besondere Voraussetzungen zu (bedürfen, die aus der angegebenen Literaturstelle selbst für den Fachmann nicht ohne weiteres ersichtlich sind. Beispiel z In einem mit Rückflußkühler, Rühre( und Tropftrichter versehenen Schliffkolben werden 5 g Hg0, 2 ccm B F3 und 2 ccm Methanol gemischt und gelinde auf 36 bis 4o° angewärmt. Dann läßt man 2o g Methanol zufließen und versetzt nach einiger Zeit mit einer Lösung von 2o g Methanol und 2 gDehydro-androsteron-17-oxy-17-äthinyl-3-acetat. Unter Rühren läßt man die Lösung der Acetylenverbindung eintropfen und setzt nach Beendigung des etwa 112stündigen Einlaufens das Erwärmen und Rühren noch i/2 Stunde fort, wobei eine schwärzlich-schlammige Quecksilberverbindung ausfällt. Schließlich läßt man erkalten, fügt 5 g wasserfreie Pottasche zu, dekantiert ab und dampft die klare Lösung im Vakuum eint. Das rohe, in 7oo/oiger Ausbeute erhaltene Oxyketondiacetäl wird durch Verseifung mit verdünnter alkoholischer H2 S 04 in das freie (3-Oxy-17-Oxy-d5, 6-ätiocholenyl-)17-methyl!keton übergeführt. Es wird in einer Ausbeute von 5o-% in Form eines kristallisierten Produktes vom F. =-22o' erhalten. Beispiel 2 1,8 g Äth@i.nyl-androsten(diol wenden mit 20 g siedendem absolutem Äthylalkohol in Lösung gebracht und dann mit 15o g einer heißen, nach den untenstehenden Angaben bereiteten Katalysatorlösiung versetzt. Es fällt augenblicklich ein grauer Stauft aus, der aus metallischem Hg besteht. Es wird 21/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, der Alkohol dann bei möglichst niedriger Bad.temperatur im Vakuum abdestilliert bis auf ein Volumen von etwa 7o ccm eingeengt und nach Zusatz von 630 ccm Wasser nun gründlich ausgeäthert. Der gründlich mit Wasser gewaschene und getrocknete Äther wird schonend abdestilliert und der Rückstand in 30 ccm absolutem Alkohol gelöst, mit 3 ccm konzentrierter wäßriger H Cl versetzt und 1 Stunde in einer C 02-Atmosphäre unter Rückfluß gekocht. Danach wird in 300 ccm Wasser gegossen, gründlichst ausgeäthert und der Äther mit Bikarbonatlösung und destilliertem Wasser gewaschen. Der mit Natriumsulfat getrocknete Äther hinterläßt 1,97 g einer öligen Substanz, in der die gebildeten Ketone enthalten sind. Diese gewinnt man dadurch, daß man sie in bekannter Weise durch Umsetzen mit Girard-T=Reagens (=Dimethylaminoessigsäurehydrazi.dchlormethylat) von gleichzeitig mitgebildeten Nichtketonsubstanzen abtrennt, in bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid-Pyridin acetyliert und sie nun in Form eines braunen kristallisierenden Öls erhält. Die rohen Ketone können durch chromatographische Analyse in farblose kristallisierende Substanzen übergeführt werden, die in guter Ausbeute erhalten werden und die Acetate der gebildeten Ketone darstellen. Auch die gebildeten Nichtketone können durch die gleiche Behandlung in farblose kristallisierende Stoffe übergeführt werden (Ausbeute an Ketonacetalen: o,96 g, an acetylierten Nichtketonen: 0,93 g). Eine erneut vorgenommene chromatographische Auftrennung der acetylierten Ketonfraktion liefert in einer Ausbeute von etwa 70 mg einen schön kristallisierten Stoff, bestehend aus weißen Nädelchen vom F. = 14.c8 .'bis 152', dem nach seiner analytischen Zusammenset2un:g und nach seinen Ketoneigenschaften :die Konstitution eines 3-Acetoxy-17-äthoxy-pregnenolon-(2o) zukommt.Since it cannot be assumed that the replacement of chlorine by bromine must mean a significant deterioration in the yield, since it is rather known that bromine compounds tend to be more reactive than chlorine compounds, the process described in the above-mentioned journal does not seem under the present conditions to achieve the goal and possibly require very special prerequisites (which are not readily apparent from the cited literature, even for a person skilled in the art and 2 cc of methanol are mixed and warmed gently to 36 ° to 40 ° C. Then 2o g of methanol are allowed to flow in and, after a while, a solution of 20 g of methanol and 2 g of dehydro-androsterone-17-oxy-17-ethinyl-3-acetate is added The solution of the acetylene compound is allowed to drip in with stirring and, after the end of the approx. 112 hour run-in, the heating is applied Men and stirring continue for a further 1/2 hour, whereby a blackish-muddy mercury compound precipitates. Finally, it is allowed to cool, 5 g of anhydrous potash are added, decanted and the clear solution is evaporated in vacuo. The crude oxyketone diacetals obtained in a yield of 700% are converted into the free (3-oxy-17-oxy-d5,6-ethiocholenyl) 17-methyl ketone by saponification with dilute alcoholic H2S04. It is obtained in a yield of 50% in the form of a crystallized product of F. = -22o '. EXAMPLE 2 1.8 g of ethynyl- andsten (diol are brought into solution with 20 g of boiling absolute ethyl alcohol and then 150 g of a hot catalyst solution prepared according to the information below is added consists of metallic Hg. It is heated under reflux for 21/2 hours, the alcohol is then distilled off in vacuo at the lowest possible bath temperature, concentrated to a volume of about 70 cc and, after the addition of 630 cc of water, is then thoroughly extracted with ether water washed and dried ether is carefully distilled off and the residue was dissolved in 30 cc of absolute ethanol, treated with 3 cc of concentrated aqueous H Cl and boiled for 1 hour in a C 02-atmosphere under reflux. Thereafter, it is poured into 300 cc of water, thoroughly extracted with ether and the ether washed with bicarbonate solution and distilled water, the ether, dried with sodium sulphate, leaves 1.97 g of an oily substance in which the formed ketones are included. These are obtained by separating them in a known manner by reaction with Girard-T reagent (= dimethylaminoacetic acid hydrazi.dchloromethylate) from the non-ketone substances formed at the same time, acetylating them in a known manner with acetic anhydride-pyridine and then obtaining them in the form of a brown crystallizing oil. The crude ketones can be converted into colorless crystallizing substances by chromatographic analysis, which are obtained in good yield and represent the acetates of the ketones formed. The non-ketones formed can also be converted into colorless crystallizing substances by the same treatment (yield of ketone acetals: 0.93 g, of acetylated non-ketones: 0.93 g). A renewed chromatographic separation of the acetylated ketone fraction gives in a yield of about 70 mg a nicely crystallized substance, consisting of white needles from F. = 14.c8. 'To 152', which according to its analytical composition: g and according to its ketone properties: the constitution of a 3-acetoxy-17-ethoxy-pregnenolon- (2o) is due.

Katalysatorlösung: i8og absoluter Äthylalkohol werden mit 12 g trocknem gelben Hg 0 und 5,6 ccm Bortrifluoriidätherat unter Ausschluß von Feuchtigkeit q. Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten, saugt vom grauverfärbten H-0 ab und bewahrt das klare Filtrat in einer dunklen Flasche auf.Catalyst solution: i8og of absolute ethyl alcohol are dried with 12 g yellow Hg 0 and 5.6 ccm boron trifluoride etherate with exclusion of moisture q. Boiled under reflux for hours. It is allowed to cool and the gray-colored H-0 is sucked off and keep the clear filtrate in a dark bottle.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of ketone acetals or ketones the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, characterized in that ethynyl compounds .This series treated with alcohols and boron fluoride-mercury oxide as a catalyst and the resulting ketone acetals, optionally by means of acids, in a known manner the corresponding ketones transferred. Cited publications: J. Am. Chem. Soc. Vol. 59 [1937, pp. 951 and 9S2.