DE730050C

DE730050C - Process for the preparation of tertiary carbinols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series

Info

Publication number: DE730050C
Application number: DESCH108433D
Authority: DE
Inventors: Dr Arthur Serini; Dr Lothar Strassberger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1935-11-10
Filing date: 1935-11-10
Publication date: 1943-01-07

Description

Verfahren zur Darstellung von tertiären Carbinolen der Cyclopentanopolyhydrophenänthrenreihe In dem Patent 64.3 978 ist ein Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen beschrieben. Es werden danach z. B. Follikelhormon C" HZ= 02 und Testikelhormon C18 Hge O.= und ihre Derivate, in denen die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe ersetzt ist, die durch Hydrolyse wieder in die Hydroxylgruppe übergeführt werden kann, sowie auch solche bezüglich des Kohlenstoffgerüstes analog gebaute, gegebenenfalls mehr oder weniger gesättigte Verwandte dieser Hormone, die physiologisch ebenfalls Follikel- bzw. Testikelhormoneigenschaften aufweisen und mindestens eine Ketogruppe enthalten, mit metallorganischen Verbindungen umgesetzt.Process for the preparation of tertiary carbinols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series The patent 64.3 978 describes a process for the preparation of therapeutically valuable alcohols from gonadal hormones. There are then z. B. Follicle hormone C "HZ = 02 and testicle hormone C18 Hge O. = and their derivatives, in which the hydroxyl group is replaced by a group that can be converted back into the hydroxyl group by hydrolysis, as well as those constructed analogously with regard to the carbon structure, optionally more or less saturated relatives of these hormones, which physiologically also have follicle or testicle hormone properties and contain at least one keto group, reacted with organometallic compounds.

In weiterer Ausbildung des Verfahren, werden tertiäre Carbinole der Cyclopentatioliolvhydrophenanthrenreihe erhalten, welche :in dem eine Hvdroxylgrupl>e tragenden tertiären Kohlenstoftatom einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest besitzen, wenn ' nian ketogruppenhaltige Verbindungen der C_vclopentanopolyhydrophenanthrenreihc zur Umsetzung bringt und die gebildeten Umsetzungsprodukte in an sich bekannter Weise durch Einwirkung hydrolysierender Mittel spaltet.In further development of the process, tertiary carbinols are the Cyclopentatiolvhydrophenanthrenreihe obtained, which: in which a hydroxyl group> e bearing tertiary carbon atom have an unsaturated hydrocarbon radical, if 'nian keto group-containing compounds of the C_vclopentanopolyhydrophenanthrenreihc brings to implementation and the reaction products formed in per se known Way by the action of hydrolyzing agents splits.

Als ungesättigte metallorganische Verbindungen verwendet man zweckmäßig ungesättigte organische Magnesiumverbindungen, wie sie sich z. B. aus Magnesium und den Halogeniden des Acetylens, des Äthylens, ihrer Homologen sowie ihrer Substitutior-sprodukte gewinnen lassen. Die metallorganischen Verbindungen läßt man entweder im fertigen Zustand auf (las betreffende Keton einwirken, oder aber man verfährt, besonders im halle wenig beständiger metallorganischer Verbindungen, in cler Weise, daß man die einzelnen Reaktionsteilnehmer, (las beton, (las \letall und (las Halogenid des ungesättigten organischen Stoffes, gleichzeitig miteinander zur Reaktion bringt.It is expedient to use unsaturated organometallic compounds unsaturated organic magnesium compounds, as they are z. B. from magnesium and the halides of acetylene, ethylene, their homologues and their substitute products to let win. The organometallic compounds are either left in the finished product Condition on (let the ketone in question act, or one proceeds, especially in the case of less stable organometallic compounds, in such a way that one the individual reaction participants, (las beton, (las \ letall and (las halide des unsaturated organic substance, at the same time reacting with each other.

Stehen ketogruppenhaltige Ausgangsmaterialien zur Verfügung. welche außerdem noch eine 1-ivdrowlgrtilil)c enthalten, so kann man vor der Ausführung des vorliegenden Vcrfalii-ciis die freie Ily(lroxvlgrul)lie durch eine leicht in diese zurückverwandelbare Gruppe. z. B. durch eine Ester- oder :\thergruppe ersetzen. Die folgenden beispielsweise gegebenen Fornielbilder mögen zur Veranschaulichung des erfindungsgelniißen Verfahrens dienen: _ OH CH, CH3 j@ .0 ,C =CH CH:J _ / CH3i /\ ``--' CH - CMgBr HO ' HO- Androstenolon Äthinyl-i7-androstendiol-3, 17 OH OH CH, CH, 1 CH3 C ^ C CH, __ `/ CH, CH, BrMgC- CILIgBr HO-@/\/ /-OH Androstenolon . Di-(3, i7-dioxy)-androstylacetylen OH CH, C H3 p ;O /\ .(SCH# / - C H - C .#Ig Br > IIO- Ostron Äthinvl-i7-östradiol-3, 17 Die Reaktionsprodukte sollen als solche oder als Zwischenprodukte für die Darstellung anderer physiologisch wertvoller Stoffe Verwendung finden.Are starting materials containing keto groups available. which also contain a 1-ivdrowlgrtilil) c, before the execution of the present case, the free Ily (lroxvlgrul) lie can be replaced by a group which can easily be converted back into this. z. B. replace with an ester or: \ ether group. The following formula images, given as examples, may serve to illustrate the method according to the invention: _ OH CH, CH3 j @ .0, C = CH CH: J_ / CH3i / \ `` - 'CH - CMgBr HO 'HO- Androstenolone ethynyl-17-androstenediol-3, 17 OH OH CH, CH, 1 CH3 C ^ C CH, __ `/ CH, CH, BrMgC- CILIgBr HO- @ / \ / / -OH Androstenolone. Di- (3, i7-dioxy) -androstylacetylene OH CH, C H3 p; O / \. (SCH # / - CH - C. # Ig Br> IIO- Ostron Ethinvl-i7-estradiol-3, 17 The reaction products should be used as such or as intermediate products for the preparation of other physiologically valuable substances.

Das beanspruchte Verfahren gestattet es, z. B. Stoffe mit der Wirksamkeit männlicher Sexualhormone in solche mit der Wirksamkeit weiblicher Sexualhormone überzuführen. In anderen Fällen wird durch die erfindungsgemäße Unisetzung die perorale Wirksamkeit gegenüber (lern Ausgangsmaterial wesentlich erhöht.The claimed method allows z. B. Substances with effectiveness male sex hormones into those with the effectiveness of female sex hormones convict. In other cases, the oral Effectiveness against (learning source material increased significantly.

Beispiel 1 0,79 _NIagliesiuln, 4,6g Brombenzol und 5o ccm slther werden während 3o Stunden unter ständigem Durchleiten voll Acetylen zum schwachen Sieden erwärmt. Dazu gibt man unter Rühren, Schütteln und ständigem Durchleiten von Acetylen eine Lösung von o,5 g Acetat des Androstenolons in 2o ccin Äther. Nach 3 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit verdünnter Schwefelsäure schwach angesäuert und mit Äther ausgezogen. Nach denn Trocknen und Verdampfen des Äthers entfernt man aus dem Rückstand unverändertes Beton mittels Semicarbazids und kristallisiert das Acetat des :lthiny1-17-androstendiols-3, 17 aus verdünntem Alkohol.EXAMPLE 1 0.79 nIagliesiuln, 4.6 g bromobenzene and 50 cc slther are heated to a low boiling point for 30 hours while continuously passing through acetylene. A solution of 0.5 g of acetate of androstenolone in 20 cc of ether is added with stirring, shaking and constant passage of acetylene. After 3 days, ice water is added to the reaction mixture, weakly acidified with dilute sulfuric acid and extracted with ether. After drying and evaporation of the ether, unaltered concrete is removed from the residue using semicarbazide and the acetate des: lthiny1-17-androstenediol-3, 17 is crystallized from dilute alcohol.

Der Schmelzpunkt des Acetats des _\t@üutl-17-androstendiols-3, 17 liegt bei r72°. Die Drehung betrügt [x] n ='°' = - I 12°. Erhalten werden etwa o,13 g Acetat; außerdem werden etwa 0,31 g Seinicarbazon des Androstenolonacetats zurückgewonnen. Die Ausbeute beträgt somit .I0 °/o.The melting point of the acetate des _ \ t @ üutl-17-androstenediol-3, 17 is around 72 °. The rotation is [x] n = '°' = - I 12 °. About 0.13 g of acetate are obtained; in addition, about 0.31 g of seinicarbazone of androstenolone acetate is recovered. The yield is thus .10%.

Wenn der ölige Rückstand nicht von selbst kristallisiert, empfiehlt es sich, daraus mit Silbernitrat die schwer lösliche Silberverbindung herzustellen und abzuscheiden, diese dann mit Salzsaure wieder zu zerlegen und für sich zur Kristallisation zu bringen.If the oily residue does not crystallize by itself, recommends it turns out to be the sparingly soluble silver compound with silver nitrate to manufacture and to separate them, then to break them down again with hydrochloric acid and to crystallize for themselves bring to.

DieWirksamkeit diesesProduktes beträgt im Allendoisytest etwa Zoo und im Hahnenkammtest ist es mit etwa 2 ing wirksam. Beispiel e 3 g Acetylendimagnesiutnbromid in 5o ccm Äther werden wie im Beispiel i mit 0,7 ä Acetat des Androstenolons umgesetzt. Man erhält bei der Aufarbeitung das Acetat des Di-(3, 17-dioxy)-androstylacetylens aus verdünntem Methanol.The effectiveness of this product is about Zoo in the allendoisy test and it is effective with about 2 ing in the cockscomb test. Example e 3 g of acetylenedimagnesium bromide in 50 cc of ether are reacted with 0.7 Å of androstenolone acetate as in Example i. In the work-up, the acetate of di- (3, 17-dioxy) -androstylacetylene is obtained from dilute methanol.

Der Schmelzpunkt liegt bei 256°, die Ausbeute beträgt etwa 5o %. Beispiel 3 0,5g geschmirgeltes Magnesiumband werden mit 5 ccm-absolutem Äther und o,5 ccm Allylbromid (Kp.7o bis 71°) getrocknet, in der Kälte angeätzt und nach dem Abgießen der Flüssigkeit mit io ccm Äther und innerhalb von 75 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von i g Dehydroandrosteronacetat und 1,5 ccm Ally lbromid in i i ccm Äther versetzt. Während der Reaktion wird kräftig geschüttelt und alle 2o Minuten .etwas neues Magnesium hinzugegeben, um die eingeschlossenen Reste zu ersetzen. Unter den angegebenen Bedingungen verläuft die LTmsetzung ohne äußere Erwärmung. Nach 1/2stündigem Kochen der Reaktionslösung wird der Äther abdestilliert und der Rückstand mit Eis und 1o %iger Salzsäure zersetzt. Der entstehende Niederschlag von Allylandrostendiol wird nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser aus Aceton und schließlich aus Essigester umgelöst. Es werden-in einer Ausbeute von 880/p kleine, nadelförmige Kristalle erhalten. Schmp. 151° (unkorr.). Beispiel :l 0,79 Magnesium, .1,6g Brombenzol und 50 ccm Äther werden, wie im Beispiel i angegeben, während 30 Stunden unter ständigem Durchleiten von Acetylen zum schwachen Sieden erwärmt. Dazu gibt man unter Ruhren, Schütteln und ständigem Durchleiten von Acetylen eine Lösung . von o,5 g üstron in 2o ccm Äther. Bei der analog dem Beispiel i durchgeführten Aufarbeitung erhält man als Endprodukt das Ätliinyl-l7-i>strantliol-3, 17, das in Gestalt weißer' \a(lelti. F. 1..14 bi, 1.15°, aus Methanol kristallisiert. Ausbeute etwa 30-0/..The melting point is 256 °, the yield is about 50%. EXAMPLE 3 0.5 g of sanded magnesium tape is dried with 5 cc of absolute ether and 0.5 cc of allyl bromide (bp 70 to 71 °), etched in the cold and, after the liquid has been poured off, with 10 cc of ether and dropwise within 75 minutes mixed with a solution of ig dehydroandrosterone acetate and 1.5 cc of allyl bromide in 2 cc of ether. During the reaction it is shaken vigorously and every 20 minutes a little new magnesium is added to replace the trapped residues. Under the specified conditions, L decomposition takes place without external heating. After the reaction solution has been boiled for 1/2 hour, the ether is distilled off and the residue is decomposed with ice and 10% hydrochloric acid. The resulting precipitate of allylandrostenediol, after being filtered off and washed with water, is redissolved from acetone and finally from ethyl acetate. Small, needle-shaped crystals are obtained in a yield of 880 / p. Mp. 151 ° (uncorrected). Example: l 0.79 magnesium, 1.6 g bromobenzene and 50 cc ether are, as indicated in example i , heated to a gentle boil for 30 hours while constantly passing acetylene through. To this end, a solution is added while stirring, shaking and constantly passing acetylene through. of 0.5 g of oestrone in 20 cc of ether. In the work-up carried out analogously to Example i, the end product obtained is ethyl-l7-i> strantliol-3, 17, which crystallizes from methanol in the form of white '\ a (lelti. F. 1..14 bi, 1.15 °. Yield about 30-0 / ..

Es zeigt bei subkutaner Verabreichung eine Wirksamkeit, die der des Üstradiols gleichkommt (i RE - o,i y), und bei peroraler Verabreichung eine erheblich größere als Üstradiol (i RE = 3 y); Üstradiol i RE = 0,50 y.When administered subcutaneously, it shows an efficacy similar to that of the Üstradiols equals (i RE - o, i y), and when administered orally, one considerably greater than estradiol (i RE = 3 y); Utradiol i RE = 0.50 y.

Beispiel s Zu einer Lösung von io g Acetylenmonoinagnesiumbromid in ioo ccm Äther gibt nian eine solche von 3 g Acetylandrosteron in 2o ccm Äther. Man erwärmt das Reaktionsgemisch längere Zeit zum Sieden, läßt noch 24 Stunden stehen und gießt die Lösung in eiskalte, verdünnte Schwefelsäure. Darauf wird das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen und der Äther nach dem Trocknen verdampft. Mittels Semicarbazids entfernt man aus dem Rückstand geringe Mengen Ausgangsmaterial, erwärmt das erhaltene Reaktionsprodukt zwecks Verseifung i Stunde mit Zoo ccm 3 o/oiger methylalkoholischer Natronlauge, gießt die Lösung in Wasser und äthert aus. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand liefert bei der Umkristallisation aus verdünntem Methanol das jlthinyl-i7-androstendiol-3, 17. F. 257°.Example s To a solution of 10 g of acetylene monoinagnesium bromide in 100 cc of ether gives one of 3 g of acetylandrosterone in 20 cc of ether. Man if the reaction mixture is heated to the boil for a long time, it is left to stand for a further 24 hours and pour the solution into ice-cold, dilute sulfuric acid. Thereupon the reaction product stripped with ether and the ether evaporates after drying. Using semicarbazids if small amounts of starting material are removed from the residue, the resulting material is heated Reaction product for saponification for one hour with zoo ccm 3% methyl alcohol Sodium hydroxide solution, pour the solution into water and ether out. The one after vaporizing of the ether remaining residue is obtained on recrystallization from dilute Methanol, the i-thynyl-17-androstenediol-3, 17. m.p. 257 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Further development of the process for the preparation of tertiary carbinols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series, according to Patent 6.13 978, characterized in that 3-oxy-17-ketov compounds of the cyclopentanopolyliydrophenanthren series with unsaturated, organometallic compounds, expediently with those of magnesium, and the reaction products formed in a manner known per se by the action of hydrolyzing agents splits.

2. Process according to claim i, characterized in that one in the keto group-containing Starting material existing hydroxyl group in a hydroxyl = group again convertible group transferred.

3. The method according to claim i and 2, characterized marked, (leave the unsaturated, organometallic compound in statu nascendi on (the starting material containing keto groups is brought into effect.