Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Amins. Man hat bisher höhengliedrige cyclische Imine der allgemeinen Formel I, wobei x eine ganze Zahl höher als 7 bedeutet, nicht durch Ringschluss aliphatischer Verbindungen erhalten können. Schon der Versuch, ein achtgliedriges Imin zu gewinnen, lieferte nur ganz geringe Ausbeuten (vergl. Müller & Bleien, Monatshefte für Chemie, 56 [1930], 391).
Es ist weiter bekannt, dass man zu mehrgliedrigen cyclischen Iminen leichter gelangen kann, wenn man cyclische Isoxime (Lactame) der Formel II, die durch Beck- mannsche Umlagerung cyclischer Oxime der Formel III oder auch aus den cyclischen Ketonen und Stickstoffwasserstoffsäure leicht zugänglich sind, energisch reduziert.
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Das höchstgliedrige, in der Literatur nach dieser Methode gewonnene cyclische Imin besitzt acht Ringglieder und wurde nur in 11/2 o/oiger Ausbeute erhalten (Müller & Bleien, 1. c.). Es war darnach überhaupt nicht zu erwarten, dass sich noch höhengliedrige cy- clische Imine würden gewinnen lassen, da die Ausbeuten bei der Herstellung hoch- gliedriger Kohlenstoffringe erfahrungsgemäss geringer sind als bei der des Achtringes.
Dementsprechend war auch bei unseren Ver suchen die Ausbeute an cyclischem Imin zum Beispiel bei der Reduktion des Cyclopentade- canonisoxims (des Lactams der 15-Amino- pentadecansäure) mit Natrium und Alkohol äusserst gering.
Es wurde nun gefunden, dass man zu einem cyclischen Amin gelangen kann,, wenn man auf Cyclopentadecanon-thioisoxim (Lac- tam der 15-Amino-pentadecantbionsäure) ein Reduktionsmittel einwirken lässt.
Das auf diese Weise erhaltene Pentade- camethylenimin der Formel
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bildet farblose Kristalle vom F. 48-49 0 und Sdp.o,os 112-114o. Es ist leicht löslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Petroläther; sein Pikrolenat schmilzt bei 221-222 0 und sein Hydrochlorid bei etwa 170-1730 (unter Zersetzung). Letzteres ist in Wasser nur mässig löslich; in Wasser, wie auch in den üblichen Lösungs mitteln gut löslich ist hingegen das Acetat.
Das neue Amin zeichnet sich durch seine physiologische Wirkung aus und soll thera peutische Verwertung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 1 Gewichtsteil des bei<B>770</B> schmelzenden Cyclopentadecanonoxims wird mit 2-3 Ge wichtsteilen starker Schwefelsäure, hergestellt durch Mischen von 4 Raumteilen konzentrier ter Schwefelsäure und 1 Raumteil Wasser, über freier Flamme erhitzt. Sobald die an fänglich rotorange Farbe der Lösung in Braun übergegangen ist, wird auf Eis gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen.
Man erhält das Cyclopentadecanonisoxim in einer Ausbeute von mindestens 90%. Es siedet bei etwa 170 0 (0,2 mm) und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 133-1340.
1 Gewichtsteil des Isoxims wird in 10 Raumteilen Xylol gelöst und unter Rühren mit der Turbine mit 0,9 Gewicbtsteilen Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch erhitzt man allmählich auf 100 0 und lässt es 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man fügt dann Natronlauge zu und erhitzt weiter, bis alles in Lösung geht. Nach Abtrennung der Xylolschicht und Verdampfung des Lösungs mittels wird der Rückstand aus Benzin um kristallisiert. Man erhält so in fast 90 0%iger Ausbeute das bei 104-1050 schmelzende Cyclopentadecanon-thioisoxim.
1 Gewichtsteil Thioisoxim wird in der 40-fachen Menge absolutem Alkohol gelöst, mit der 17-fachen Menge Eisessig versetzt und dann dazu unter starkem Sieden und kräftigem Rühren die sechsfache Menge Na trium eingetragen. Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wässerige Lösung scheidet beim Übersättigen mit Lauge das Pentadecamethylenimin ab.
Dieses wird in Äther aufgenommen und kann durch Zusatz von Salzsäure und Verdampfen zur'Trockne ins Hydrochlorid verwandelt werden, das sich durch Umkristallisieren aus Essigester rei nigen lässt. Versetzt man die ätherische Lö sung des freien Amins mit Essigsäure und verdampft man zur Trockne, so erhält man das Acetat in fester Form.
Durch Schütteln der Salze mit Natron lauge wird die Base in Freiheit gesetzt; sie lässt sich aus Aceton unter Zusatz von Wasser umkristallisieren.
Die Reduktion des Thioisoxims kann bei spielsweise auch auf elektrolytischem Wege vorgenommen werden.
Beispiel <I>2:</I> 1 Gewichtsteil Cyclopentadecanon wird in der dreifachen Menge Benzol gelöst und zu einem Gemisch von 3 Gewichtsteilen Schwefelsäure und einer . Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Stickstoffwasserstoffsäure in 9 Teilen Benzol unter Eiskühlung allmählich zugefügt. Nach dem Verdünnen mit Eis trennt man die Benzolschicht ab und erhält nach dem Verdampfen ein Gemisch des Cyclo- pentadecanonisoxims und des zugehörigen Tetrazols, die man durch fraktionierte Destil lation und Kristallisation aus Aceton trennen kann.
Die tiefer siedenden und schwerer löslicben Anteile enthalten das Isoxim, das man weiter nach der im Beispiel 1 beschrie benen Arbeitsweise in das dort beschriebene cyelische Imin verwandelt.
Process for the preparation of a cyclic amine. Up to now, taller cyclic imines of the general formula I, where x is an integer higher than 7, could not be obtained by ring closure of aliphatic compounds. Even the attempt to obtain an eight-membered imine gave only very low yields (cf. Müller & Bleien ,monthshefte für Chemie, 56 [1930], 391).
It is also known that multi-membered cyclic imines can be obtained more easily if cyclic isoximes (lactams) of the formula II, which are easily accessible by Beckmann rearrangement of cyclic oximes of the formula III or from the cyclic ketones and hydrazoic acid, vigorously reduced.
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The highest-membered cyclic imine obtained by this method in the literature has eight ring members and was only obtained in 11/2% yield (Müller & Bleien, 1. c.). According to this, it was not at all to be expected that higher-membered cyclic imines could still be obtained, since experience has shown that the yields in the production of high-membered carbon rings are lower than those of the eight-membered ring.
Accordingly, the yield of cyclic imine in our tests, for example in the reduction of cyclopentadecanoic isoxime (the lactam of 15-aminopentadecanoic acid) with sodium and alcohol, was extremely low.
It has now been found that a cyclic amine can be obtained if a reducing agent is allowed to act on cyclopentadecanone thioisoxime (lactam of 15-aminopentadecantebionic acid).
The pentadecamethyleneimine of the formula obtained in this way
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forms colorless crystals of F. 48-49 0 and Sdp.o, os 112-114o. It is easily soluble in common organic solvents with the exception of petroleum ether; its picrolenate melts at 221-222 0 and its hydrochloride at around 170-1730 (with decomposition). The latter is only sparingly soluble in water; In contrast, the acetate is readily soluble in water, as well as in the usual solvents.
The new amine is characterized by its physiological effect and should be used therapeutically.
<I> Example 1: </I> 1 part by weight of the cyclopentadecanone oxime melting at <B> 770 </B> is mixed with 2-3 parts by weight of strong sulfuric acid, prepared by mixing 4 parts by volume of concentrated sulfuric acid and 1 part by volume of water, over free Flame heated. As soon as the initially red-orange color of the solution has turned brown, it is poured onto ice and the reaction product extracted with ether.
The cyclopentadecanone isoxime is obtained in a yield of at least 90%. It boils at about 170 0 (0.2 mm) and, after recrystallization from acetone, melts at 133-1340.
1 part by weight of the isoxime is dissolved in 10 parts by volume of xylene and 0.9 parts by weight of phosphorus pentasulfide are added while stirring with the turbine. The mixture is gradually heated to 100 ° and left for 2 hours at this temperature. Sodium hydroxide solution is then added and heating continues until everything goes into solution. After the xylene layer has been separated off and the solvent has evaporated, the residue is crystallized from gasoline. The cyclopentadecanone thioisoxime which melts at 104-1050 is thus obtained in a yield of almost 90%.
1 part by weight of thioisoxime is dissolved in 40 times the amount of absolute alcohol, 17 times the amount of glacial acetic acid is added, and six times the amount of sodium is then added with vigorous boiling and vigorous stirring. The alcohol is then distilled off in vacuo and the residue is dissolved in water. The aqueous solution separates the pentadecamethyleneimine when it is oversaturated with lye.
This is absorbed in ether and can be converted into hydrochloride by adding hydrochloric acid and evaporating it to dryness, which can be purified by recrystallization from ethyl acetate. If the ethereal solution of the free amine is mixed with acetic acid and evaporated to dryness, the acetate is obtained in solid form.
The base is set free by shaking the salts with sodium hydroxide solution; it can be recrystallized from acetone with the addition of water.
The reduction of the thioisoxime can also be carried out electrolytically, for example.
Example <I> 2: </I> 1 part by weight of cyclopentadecanone is dissolved in three times the amount of benzene and a mixture of 3 parts by weight of sulfuric acid and one. A solution of 0.5 part by weight of hydrazoic acid in 9 parts of benzene was gradually added while cooling with ice. After dilution with ice, the benzene layer is separated off and, after evaporation, a mixture of the cyclopentadecanone isoxime and the associated tetrazole is obtained, which can be separated by fractional distillation and crystallization from acetone.
The lower-boiling and sparingly soluble components contain the isoxime, which is further converted into the cyelic imine described there according to the procedure described in Example 1.