CH171237A

CH171237A - Method for the preparation of a cardiac active glucoside.

Info

Publication number: CH171237A
Authority: CH
Inventors: Sandoz Chemische Fabri Vormals
Original assignee: Chem Fab Vormals Sandoz
Priority date: 1932-07-22
Filing date: 1932-07-22
Publication date: 1934-08-15

Description

  

      Zusatzpatent    zum Hauptpatent Nr. 166354.    Verfahren zur Darstellung eines herzwirksamen     Glucosides.       Das vorliegende Verfahren     betrifft    die  Darstellung von     Acetyldigitoxin    und ist da  durch gekennzeichnet, dass man     Digilanid    A       (Helvetica        Chimica    Acta, Band 16, Seite  1088     ff.),    welches identisch ist mit dem so  genannten genuinen     Lanataglucosid    A, der  Einwirkung eines zuckerabspaltenden Enzyms  unterwirft.  



  Man kann so vorgehen, dass man zerklei  nerte Blätter von Digitalis     lanata    bei Gegen  wart     voll    Wasser mit einem     Extraktionsmittel     stehen lässt, bis die enzymatische Glucose  abspaltung aus dem genuinen     LanataglucosidA     erfolgt ist, dann den Extrakt abtrennt und  auf     Acetyldigitoxin    verarbeitet, oder dass     mal)     frische Blätter der Digitalis     lanata    mit einem  den     Zelltod    herbeiführenden und gleichzeitig  die Fäulnis verhindernden Medium, wie Es  sigester oder Chloroform, zusammenbringt und  stehen lässt,

   bis die Glucose aus dem genuinen       Glucosid    abgespalten ist und     dann    die Extrak  tion des     Acetyldigitoxins    vornimmt.  



  Vorteilhaft arbeitet man auch so, dass  man das     enzymhaltige    Material in Form von    zerkleinerten     Digitalisblättern    in eine     alko-          holisch-wässerige    Lösung von     Lanatagluco-          sid    A einträgt, dann damit in Berührung  lässt, bis die Abspaltung der Glucose erfolgt  ist, und hierauf das gebildete     Acetyldigito-          xin    isoliert.  



  <I>Beispiel:</I>  2     gr    des genuinen     Lanataglucosids    A, ge  löst in 800 cm' Alkohol, werden mit dem  Enzymmaterial, bestehend aus 1 kg fein zer  kleinerten frischen Blättern von Digitalis       lanata,    vermischt und zwei bis drei Tage lang  stellen gelassen, filtriert, der Rückstand mit  Alkohol-Wasser 1 : 1 erschöpfend nachgewa  schen. Das klare Filtrat wird mit Essigester  erschöpfend extrahiert. Der     Essigesterextrakt     wird     filtriert,    im Vakuum völlig eingedampft  und der Rückstand mit 2 bis 3 Liter Äther  erschöpfend extrahiert, wobei das abgebaute       Glucosid    in den Äther geht.

   Nach dem Fil  trieren wird die Ätherlösung im Vakuum  völlig eingedampft und der Rückstand mit       Petrolätlier    nochmals gewaschen, bis der       Petroläther    fast farblos bleibt. Der ungelöste      Anteil .wird in 2 Liter eines Gemisches von       Wasser-Methanol    1:1 gelöst und mit un  löslichem     Gerbstoffällungsmittel    behandelt.  Nach dem Filtrieren wird die Lösung im  Vakuum vom Methanol befreit, wobei das  partiell abgebaute     Cxlucosid,    das durch Kristal  lisation aus Alkohol gereinigt werden kann;  ausfällt.  



  Das     Acetyldigitoxin    kristallisiert aus ver  dünntem Alkohol in glänzenden rechteckigen  Täfelchen. Es ist ziemlich leicht löslich in  Methanol und Äthanol, leicht löslich in Chloro-    form - schwer löslich in Äther und prak  tisch unlöslich in Wasser. Die Elementar  analyse ergab       C        =        63,0        bis        64,0        %        und        H        =        8,0        bis        8,,

  5        %.     Bei der     Laktontitration    verbrauchten 0,076     gi-          Substanz    1,9 cm'     1/jo    n Lauge, woraus sich  ein     Molekulargewicht    von etwa 800 ableitet.

    Bei der sauren Hydrolyse liefert die Substanz       etwa        46        %        Aglucon        (Digitoxigenin),        etwa          55'/o        Digitoxose        und        etwa        7,5%        Essigsäure.     Die Spaltung erfolgt nach der Gleichung:

      <B>043H66014</B>     +   <B>4 H20</B> =     C23113404        +   <B>3</B>     C6111204        +        02H402          Digitoxigenin        Digitoxose    Essigsäure.    Bei vorsichtiger Behandlung mit verdünnten  Alkalien wird nur die Essigsäure abgespalten    und man erhält     Digitoxiir    neben essigsaurem  Alkali nach der Gleichung:    <B>C431166014</B>     +        NaOH    =     C411164013        +        CHSCOONa          Digitoxin.  



      Additional patent to the main patent No. 166354. Process for the preparation of a glucoside that acts on the heart. The present method relates to the preparation of acetyldigitoxin and is characterized in that digilanide A (Helvetica Chimica Acta, Volume 16, page 1088 ff.), Which is identical to the so-called genuine lanataglucoside A, is subjected to the action of a sugar-splitting enzyme.



  One can proceed in such a way that one leaves the crushed leaves of Digitalis lanata in the presence full of water with an extractant until the enzymatic splitting of glucose from the genuine LanataglucosidA takes place, then the extract is separated and processed on acetyldigitoxin, or that sometimes) fresh ones Leaves of the digitalis lanata are brought together and left to stand with a medium that causes cell death and at the same time prevents putrefaction, such as es sigester or chloroform,

   until the glucose is split off from the genuine glucoside and then extracts the acetyl digitoxin.



  It is also advantageous to work in such a way that the enzyme-containing material is introduced in the form of crushed digitalis leaves into an alcoholic-aqueous solution of lanataglucoside A, then left in contact with it until the glucose has been split off, and then the acetyldigito formed - xin isolated.



  <I> Example: </I> 2 g of the genuine lanataglucoside A, dissolved in 800 cm of alcohol, are mixed with the enzyme material, consisting of 1 kg of finely chopped fresh leaves of Digitalis lanata, and left for two to three days left, filtered, the residue washed thoroughly with alcohol-water 1: 1. The clear filtrate is extracted exhaustively with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is filtered, completely evaporated in vacuo and the residue extracted exhaustively with 2 to 3 liters of ether, the degraded glucoside going into the ether.

   After filtering, the ether solution is completely evaporated in vacuo and the residue is washed again with petroleum ether until the petroleum ether remains almost colorless. The undissolved portion .wird in 2 liters of a mixture of water-methanol 1: 1 and treated with insoluble tannin precipitant. After filtering, the solution is freed from methanol in vacuo, the partially degraded Cxlucosid, which can be purified by crystallization from alcohol; fails.



  The acetyl digitoxin crystallizes from diluted alcohol in shiny rectangular tablets. It is fairly easily soluble in methanol and ethanol, slightly soluble in chloroform - sparingly soluble in ether and practically insoluble in water. The elemental analysis showed C = 63.0 to 64.0% and H = 8.0 to 8 ,,

  5%. In the lactone titration, 0.076 gi substance consumed 1.9 cm -1 / n of lye, from which a molecular weight of about 800 is derived.

    In acid hydrolysis the substance yields about 46% aglucon (digitoxigenin), about 55% digitoxose and about 7.5% acetic acid. The split occurs according to the equation:

      <B> 043H66014 </B> + <B> 4 H20 </B> = C23113404 + <B> 3 </B> C6111204 + 02H402 Digitoxigenin Digitoxose acetic acid. With careful treatment with dilute alkalis, only the acetic acid is split off and digitoxin is obtained in addition to acetic acid alkali according to the equation: <B> C431166014 </B> + NaOH = C411164013 + CHSCOONa digitoxin.

Claims

The acetyldigitoxin should be used in therapy. PATENT CLAIM: Process for the preparation of acetyldigitoxin, characterized in that digilanide A is subjected to the action of a sugar-splitting enzyme. The new glucoside consists of shiny, rectangular tablets.

In acid hydrolysis the substance provides about 46% aglucon (digitoxigenin), about 55% digitoxose and about 7,

5% acetic acid. The cleavage takes place according to the equation: 043H66014 -h '4 1120 = C23Hs404 + <B> 3 06H1204 </B> + 02H402 digitoxigenin digitoxose acetic acid.

With careful treatment with dilute alkalis, only the acetic acid is split off and digitoxin is obtained in addition to acetic acid alkali according to the equation: C431166014 + NaOH = C411164013 + CHsC00Na digitoxin. The acetyldigitoxin should be used in therapy. SUB-CLAIMS: 1.

A method according to patent claim, characterized in that crushed leaves of Digitalis lanata are left to stand in the presence of water with an extractant until the glucose is split off from the genuine lanata glucoside A. 2.

Process according to claim, characterized in that fresh leaves of Digitalis lanata are brought together with a medium which causes cell death and at the same time prevents putrefaction until the glucose is split off from the genuine lanataglucoside and the resulting acetyl digitoxin is extracted. 3. The method according to claim, characterized in that leaves of Digi talis lanata are used as the starting product ver. 4th

Process according to claim, characterized in that the pure, genuine lanataglucoside A is used as the starting product.