Yerssahren zur Herstellung eines stabilen Caleinmacetylsalicylat-Präparates. Im Vergleich mit der freien Acetylsalicyl- säure besitzt das Calciumsalz dieser Säure erhebliche Vorteile als Arzneimittel wegen seiner leichten Löslichkeit in Wasser, seines besseren Geschmackes und seiner schnelleren Aufnahme durch den Organismus. Bisher war jedoch die Herstellung und Verwendung dieses Salzes durch die sehr grosse Unbestän digkeit desselben sehr beschränkt.
Das Cal ciumsalz zersetzt sich selbst in reinem Zu stande, beim Aufbewahren sehr schnell unter Bildung von Calciumsalicylat und freier Essigsäure, so dass es im Verlaufe von wenigen Monaten oder gar Wochen un brauchbar wird und eine Gefahr für die Ge sundheit bildet, wenn man es einnimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Calcium.- acetylsalicylat-Präparates, das beständig ist und somit eine gesundheitssichere Verwen dung gestattet. Dies Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylsalicylsäure in ihn Calciumsalz durch Umsetzung mit Calciumkarbonat bei Gegenwart einer star ken Lösung von Chlorealcium in. grossem Überschuss überführt und sodann das aus geschiedene Produkt durch Abfiltrierung fertig stellt, aber ohne das ganze Chlor calcium zu entfernen.
Bei der Herstellung des Calciumsalzes nach dem Verfahren der Erfindung wird eine Hydrolyse vermieden, ohne die Anwendung kostspieliger Lösungs mittel.
Versuche haben gezeigt, dass die oben er wähnte Zersetzung, welcher das Calciumsalz der Acetylsalicylsäure unterliegt, dadurch bewirkt wird, dass Wasser, sei es Kristalli- sationswasser oder Wasser, das aus der Luft aufgenommen wird, eine langsame Hydrolyse des Produktes verursacht.
Es hat sich nun gezeigt, dass die Gegen wart einer geringen Menge von Calcium- chlorid, von welchem man hätte annehmen müssen, dass es infolge seiner hygroskopischen Eigenschaften die Hydrolyse befördert, in Wirklichkeit diese verringert oder fast voll- ständig verhindert, und zwar infolge der ihm innewohnenden Eigenschaft, etwaige geringe Mengen von Feuchtigkeit, welche in dem Produkt vorhanden ist, zu absorbieren. Es verhindert dadurch die Lösung der Acetyl- salicylsäure und infolgedessen auch die Zer setzung.
Durch die Herstellung der Acetyl- salieylate in Gegenwart von Calciumchlorid wird die Isolierung des Acetylsalicylates in guter Ausbeute und frei von Zersetzungs produkten in hohem Masse erleichtert, wie Versuche ergaben.
Bei der Herstellung des Calciumacetyl- salicylates ist Calciumchlorid das am mei sten geeignete anorganische Salz für diese Zwecke, und zwar wegen seiner hohen Lös lichkeit in Wasser, seiner starken An- ziehungskraft für Feuchtigkeit und seines unschädlichen Charakters.
Die Produkte sind farblose kristallinische Pulver, die in Wasser leicht löslich sind und verhältnismässig geringen Geschmack haben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Art und Weise der Ausführung der Erfindung, ohne dass sich dieselbe auf die genauen Men genverhältnisse beschränkt.
<I>Beispiel 1:</I> 90 Gewichtsteile von fein gepulverter Acetylsalicylsäure werden in 400 Volum- teilen einer Lösung von Calciumchlorid sus pendiert, die 25 Gramm Calciumchlorid auf <B>100</B> eins enthält, worauf man 25 Gewichts teile gefälltes 100%iges Calciumkarbonat oder 18,5 Gewichtsteile Calciumhydrat zu setzt. Das Gemisch wird in der gälte oder bei sehr mässiger Erwärmung umgerührt, bis die Reaktion beendet ist.
Das Calcium- acetylsalicylat, welches auskristallisiert, wird auf einem Vakuumfilter oder einem Zen- trifugator abfiltriert, gut ausgepresst und ohne Waschen bei etwa 40' C getrocknet. Das Produkt enthält 10 bis 15 % Calcium- chlorid.
<I>Beispiel 2:</I> 90 Gewichtsteile von sehr fein gepulver- ter Acetylsalicylsäure werden in 100 Volum- teilen einer Lösung von Calciumchlorid sus pendiert die 40 Gramm Calciumchlorid auf 100 cm' enthält. Das Ganze wird mässiger wärmt und umgerührt, bis eine gleichmässige Paste entstanden ist. Diese wird dann mit einer Suspension von 26 Gewichtsteilen von gefälltem 100%igem Calciumkarbonat in 30-0 Volumteilen einer Calciumchloridlösung der oben erwähnten Konzentration gemischt.
Das Gemisch wird umgerührt und mässig erwärmt, nicht über<B>50'</B> C, bis das Schäu men vollständig aufgehört hat. Dies erfordert etwa zwei bis drei Stunden. Das Calcium- acetylsalicylat, welches alsdann ausgeschie den ist, wird auf dem Vakuumfilter ab filtriert, mit 200 Gewichtsteilen Calcium- chloridlösung obiger Konzentration gewaschen und gut ausgepresst. Das Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von etwa 60 C getrocknet. Es enthält 5 bis 7 % Calciumchlorid.
<I>Beispiel 3:</I> 180 Gewichtsteile von fein gepulverter Acetylsalicylsäure werden in 600 Volum- teilen einer Lösung von Calciumchlorid sus pendiert, die 25 Gramm Chlorcalcium auf 100 eins enthält. Das kalte Gemisch wird mit 85 Gewichtsteilen von 100 % igem Na triumbikarbonat, das langsam zugesetzt wird, schnell umgerührt. Wenn die Entwicklung von Kohlensäure aufgehört hat, wird die Paste auf einem Vakuumfilter filtriert, gut ausgepresst und bei 40' C getrocknet.
Wenn man das Produkt waschen will, so muss dies mit einer Calciumchloridlösung und nicht mit Wasser geschehen. Das Produkt ist Cal- ciumacetylsalicylat, enthaltend ein wenig Calciumehlorid.
Yerssahren for the production of a stable calein acetyl salicylate preparation. In comparison with the free acetylsalicylic acid, the calcium salt of this acid has considerable advantages as a medicinal product because of its easy solubility in water, its better taste and its faster absorption by the organism. So far, however, the production and use of this salt was very limited due to the very great instability of the same.
The calcium salt decomposes itself in its pure state, very quickly when stored with the formation of calcium salicylate and free acetic acid, so that it becomes unusable in the course of a few months or even weeks and poses a health hazard if ingested .
The present invention relates to a process for the production of a Calcium.- acetylsalicylate preparation which is stable and thus allows safe use. This process is characterized in that acetylsalicylic acid is converted into the calcium salt by reaction with calcium carbonate in the presence of a strong solution of chlorine calcium in a large excess and then the product separated out is completed by filtration, but without removing all of the chlorine calcium.
In the preparation of the calcium salt by the process of the invention, hydrolysis is avoided without the use of expensive solvents.
Experiments have shown that the above-mentioned decomposition, to which the calcium salt of acetylsalicylic acid is subject, is brought about by the fact that water, be it water of crystallization or water that is absorbed from the air, causes slow hydrolysis of the product.
It has now been shown that the presence of a small amount of calcium chloride, which one would have had to assume that due to its hygroscopic properties promotes hydrolysis, actually reduces it or almost completely prevents it, as a result of inherent property of absorbing any small amounts of moisture present in the product. In this way it prevents the acetylsalicylic acid from dissolving and consequently also its decomposition.
By producing the acetyl salicylates in the presence of calcium chloride, the isolation of the acetyl salicylate in good yield and free from decomposition products is made much easier, as experiments have shown.
In the manufacture of calcium acetyl salicylate, calcium chloride is the most suitable inorganic salt for this purpose, because of its high solubility in water, its strong attraction for moisture and its harmless character.
The products are colorless, crystalline powders that are easily soluble in water and have a relatively poor taste.
The following examples illustrate the manner of carrying out the invention, without the same being restricted to the precise proportions of the quantities.
<I> Example 1: </I> 90 parts by weight of finely powdered acetylsalicylic acid are suspended in 400 parts by volume of a solution of calcium chloride containing 25 grams of calcium chloride to <B> 100 </B> one, followed by 25 parts by weight Adding precipitated 100% calcium carbonate or 18.5 parts by weight calcium hydrate. The mixture is stirred in the cold or with very moderate warming until the reaction has ended.
The calcium acetyl salicylate which crystallizes out is filtered off on a vacuum filter or a centrifugator, squeezed out well and dried at about 40 ° C. without washing. The product contains 10 to 15% calcium chloride.
<I> Example 2: </I> 90 parts by weight of very finely powdered acetylsalicylic acid are suspended in 100 parts by volume of a solution of calcium chloride which contains 40 grams of calcium chloride per 100 cm. The whole thing is warmed up moderately and stirred until a uniform paste is formed. This is then mixed with a suspension of 26 parts by weight of precipitated 100% calcium carbonate in 30-0 parts by volume of a calcium chloride solution of the above-mentioned concentration.
The mixture is stirred and heated moderately, not above <B> 50 '</B> C, until the foaming has completely stopped. This takes about two to three hours. The calcium acetyl salicylate which is then excreted is filtered off on the vacuum filter, washed with 200 parts by weight of calcium chloride solution of the above concentration and squeezed out well. The product is dried in a vacuum drying cabinet at a temperature of around 60 ° C. It contains 5 to 7% calcium chloride.
<I> Example 3 </I> 180 parts by weight of finely powdered acetylsalicylic acid are suspended in 600 parts by volume of a solution of calcium chloride which contains 25 grams of calcium chloride per 100 units. The cold mixture is quickly stirred with 85 parts by weight of 100% sodium bicarbonate which is slowly added. When the development of carbonic acid has stopped, the paste is filtered on a vacuum filter, squeezed out well and dried at 40 ° C.
If you want to wash the product, this must be done with a calcium chloride solution and not with water. The product is calcium acetyl salicylate, containing a little calcium chloride.