CH101318A

CH101318A - Process for the preparation of a readily water-soluble, neutrally reacting compound of dioxydiaminoarsenobenzene.

Info

Publication number: CH101318A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1922-06-03
Filing date: 1922-06-03
Publication date: 1923-09-17
Also published as: CH101317A; CH101316A; CH101053A

Description

  

  Verfahren zur Darstellung einer leicht     wasserlöslichen,    neutral reagierenden       Verbindung    des     Dioxydiaminoarsenobenzols.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Darstellung einer leicht  wasserlöslichen, neutral reagierenden Verbin  dung des     Dioxydiaminoarsenohenzols,    welches  darin besteht,     .dass    man     Dioxydiaminoarseno-          benzol    auf wässerige Lösungen von     G.alaktose     einwirken lässt und     aus,

  der    wässerigen Lösung  das     entstandene    Reaktionsprodukt     unter    Ver  wendung     .eines    grossen     Überschusses    einer mit  Wasser mischbaren     orga.nisehen    Flüssigkeit,  welche die Verbindung nicht löst, .ausfällt.  



  Bei der Einwirkung von     Galaktose    auf  das     Dioxydiaminoarsenobenzol    erhält     man     hellgelbe bis     goldgelbe    klare Lösungen. Durch  Eingiessen .dieser     wässerigen    Lösung in einen  grossen     Überschuss    von     Methylalh:

  ohol,        Äthyl-          alkoliol,        Isopropyl,alkohol,    Aceton und der  gleichen. fällt die neue     Verbindung    als gut       filtrierbarer    gelber Niederschlag aus, der nach  dem Abtrennen der Flüssigkeit durch Nach  waschen und Trocknen in reiner Form erhal  ten     wird.    Die neue Verbindung entsteht auch,  wenn man von den Salzen .des     Dioxydiamino-          arsenobenzols    ausgeht und die Base nicht als  solche isoliert.  



  Die     Galaktose-Verbindung    des Dioxydia-         minoarsenobenzols    stellt ein hellgelbes bis       gelblichgrünes,    nicht     hygroskopisches    Pulver  dar, das sich in Wasser leicht und mit neu  traler Reaktion löst.  



  Dass es sich um eine neue Verbindung und  nicht um ein     physikalisches    Gemisch handelt,  geht aus     folgernden        Eigenschaften    hervor. Die  wässerige     Lösung    der neuen Verbindung gibt  weder mit Salzsäure noch mit Natronlauge       Niederschläge.    Erhitzt man sie aber mit Salz  säure, so erfolgt     Spaltung    in die Komponen  ten, worauf beim Neutralisieren mit Natron  lauge das freie     Dioxydiaminoarsenobenzol    in       Form    eines (dicken Niederschlages ausfällt,  der im     Überschuss    von Natronlauge löslich ist.

         Diazotiert    man     eine    frisch bereitete, sehr  verdünnte Lösung der neuen     Verbindung    und  fügt in alkalischer Lösung verdünnte     Phlo-          rogluzinlösung    hinzu, so ändert     idie    gelbe       Diazolösung    ihre Färbung kaum.

   Hat man  dagegen die Lösung vordem     Diazotieren    mit  Salzsäure erwärmt, so erhält man bei der  Kupplung der     Diazolösung    mit     Phlorogluzin     die bekannte     intensive    Rotfärbung, .die     diazo-          tiertes        Dioxydiamino,arsenobenzol    beim Kup  peln mit     Phlorogluzin    ergibt.

   Auf Zusatz      verdünnter Schwefelsäure gibt die wässerige  Lösung der neuen Verbindung keinen     Nieder-          Z,     schlag; erwärmt man dagegen die Lösung mit       Schwefelsäure    und kühlt ab, so fällt das un  lösliche Sulfat     ,desDioxydiaminoarsenobenzols     als hellgelber Niederschlag aus.  



       Infolge,der    geschützten     Aminogruppe    ist  die Verbindung im Vergleich zu andern     Ar-          senobenzolderivaten    gegen Luftoxydation   auch in wässeriger Lösung - recht beständig.  Das feste Präparat ist unter     Luftabschluss     absolut haltbar;     auch    bei lang andauerndem  Aufbewahren bei tropischer Temperatur     trii:t     keine Erhöhung der Toxizität ein.  



  Bei der genauen Bestimmung der     Toxizi-          tät    an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergab  sich,     da.ss    die neue Verbindung eine über  raschend geringe Giftigkeit besitzt; diese ist  gegenüber derjenigen .der Ausgangsprodukte  um ein Vielfaches herabgesetzt. Trotz dieser       bedeutend    herabgesetzten     Giftigkeit.    ist die  therapeutische Wirkung des Präparates nicht  vermindert.

   Vielmehr zeigt es sowohl an     spi-          rillen-    und     trypanosomeninfizierten    Tieren,  wie auch an Syphilis kranken Menschen die  dem     Dioxydia.minoarsenobenzol    eigene     eb,a-          rakteristische    Heilwirkung, was auf die       leichte        Spaltbarkeit    des neuen Moleküls im       Organismus        zurückzuführen    ist.

   Die wäs  serige Lösung der neuen Verbindung kann  subkutan, intramuskulär und intravenös in  jiziert werden, ohne dass     irgendwelche    Reiz  erscheinungen     auftreten;        insbesondere    fehlen  bei intravenöser Injektion diejenigen     Vergif-          tungssym=ptome,    welche man als     Shoekwir-          kungen    bezeichnet.  



  Die neue Verbindung soll in der     Therapie     Verwendung finden.    <I>Beispiel:</I>    Man zerteilt 1 Gewichtsteil     Dioxv.diami-          noa.rsenobenzol    in 6 Gewichtsteilen warmer       Galaktoselösung    (von 50     Gewielitsprozent)     und erwärmt gelinde     auf,clem    Wasserbad, bis  völlige Lösung eingetreten ist.

   Nach dem Er  kalten rührt man die     goldgelbe    klare Lösung  in 60 Raumteile absoluten Alkohol ein,     fügt       darnach unter Umrühren nochmals die gleiche  Menge Alkohol zu und trennt den ausgefalle  nen     Niederschlag    von der alkoholischen     Flüs-          sigkeit.     



  Man erhält nach dem     Trocknen    ein hell  gelbes Pulver, Glas sich in Wasser äusserst  leicht löst. Die Bestimmung des     Arsengehaltes     weit auf eine Verbindung von 1 Molekül       Dioxvdianiinoarsenobenzol    mit ?     lblolekülc@ri          Galaktose    hin.



  Process for the preparation of a readily water-soluble, neutrally reacting compound of dioxydiaminoarsenobenzene. The present invention relates to a process for the preparation of a readily water-soluble, neutrally reacting compound of dioxydiaminoarsenohenzene, which consists in allowing dioxydiaminoarsenobenzene to act on aqueous solutions of G.alactose and

  the resulting reaction product of the aqueous solution using a large excess of an organic liquid which is miscible with water and does not dissolve the compound precipitates.



  The action of galactose on the dioxydiaminoarsenobenzene gives light yellow to golden yellow clear solutions. By pouring this aqueous solution into a large excess of methylalh:

  ohol, ethyl alcohol, isopropyl, alcohol, acetone and the like. the new compound precipitates out as a readily filterable yellow precipitate, which is obtained in pure form after the liquid has been separated off by washing and drying. The new compound is also formed when starting from the salts of the dioxydiamino arsenobenzene and not isolating the base as such.



  The galactose compound of dioxydiaminoarsenobenzene is a light yellow to yellowish green, non-hygroscopic powder that dissolves easily in water with a neutral reaction.



  The fact that it is a new compound and not a physical mixture can be seen from the following properties. The aqueous solution of the new compound does not precipitate with either hydrochloric acid or sodium hydroxide solution. However, if they are heated with hydrochloric acid, they split into the components, whereupon, when neutralized with sodium hydroxide solution, the free dioxydiaminoarsenobenzene precipitates out in the form of a thick precipitate which is soluble in excess sodium hydroxide solution.

         If a freshly prepared, very dilute solution of the new compound is diazotized and an alkaline solution of phloroglucine is added to it, the yellow diazo solution hardly changes its color.

   If, on the other hand, the solution has been warmed with hydrochloric acid prior to diazotization, coupling the diazo solution with phloroglucin gives the well-known intense red color that diazo-tated dioxydiamino arsenobenzene gives when coupling with phloroglucin.

   When dilute sulfuric acid is added, the aqueous solution of the new compound gives no precipitate; If, on the other hand, the solution is heated with sulfuric acid and cooled, the insoluble sulfate, desDioxydiaminoarsenobenzols precipitates out as a pale yellow precipitate.



       As a result of the protected amino group, the compound, compared to other arsenobenzene derivatives, is quite resistant to air oxidation, even in aqueous solution. The solid preparation is absolutely stable in the absence of air; no increase in toxicity occurs even after long periods of storage at tropical temperatures.



  Exact determination of the toxicity in mice, rats and rabbits showed that the new compound was surprisingly low in toxicity; this is reduced many times over that of the starting products. Despite this significantly reduced toxicity. the therapeutic effect of the preparation is not reduced.

   Rather, it shows the characteristic healing effect of dioxydia.minoarsenobenzene in animals infected with spirals and trypanosomes as well as in people suffering from syphilis, which is due to the easy cleavage of the new molecule in the organism.

   The aqueous solution of the new compound can be injected subcutaneously, intramuscularly and intravenously without causing any irritation; In particular, those poisoning symptoms which are called shoek effects are absent with intravenous injection.



  The new compound should be used in therapy. <I> Example: </I> 1 part by weight of dioxv.diaminoa.rsenobenzene is divided into 6 parts by weight of warm galactose solution (from 50% by weight) and warmed up gently on the water bath until complete dissolution has occurred.

   After cooling, the golden yellow clear solution is stirred into 60 parts by volume of absolute alcohol, then the same amount of alcohol is added again with stirring and the precipitate which has precipitated is separated from the alcoholic liquid.



  After drying, a light yellow powder is obtained; glass dissolves extremely easily in water. The determination of the arsenic content is based on a compound of 1 molecule of dioxvdianiinoarsenobenzene with? lblolekülc @ ri galactose out.

Claims

PATRNTANSPRUCII Process for the preparation of a readily water-soluble, neutrally reacting compound of the dioxydiaminoarsenobenzene, characterized by .that Dioxydiaininoarsenobenzene is allowed to act on aqueous solutions of galactose and .from the aqueous solution the resulting @ea @ionsproduct using a large excess one with water

Miscible organic see liquid that does not dissolve the compound, precipitates. The galactose compound of dioxydiaminoarsenobenzene is a light yellow to yellowish green, non-hygroscopic powder, which can be seen in ZV # t "ser easily and dissolves with neutral reaction. This is a new compound and not a physical mixture is derived from the following properties.

The aqueous solution of the new compound gives neither hydrochloric acid nor sodium hydroxide precipitate. If heated, but with hydrochloric acid, they split into: the components, whereupon when neutralizing with caustic soda, the free dioxydiaminoarsenobenzene precipitates in a thick deposit which is soluble in excess caustic soda.

If a freshly prepared, very dilute solution of the new compound is dia. And a diluted phloroglucin solution is added in an alkaline solution, the yellow diazo solution hardly changes its color.

If, on the other hand, the solution has been warmed up with hydrochloric acid before diazotization, the well-known intense red color is obtained when coupling the diazol solution with pliloroglucin, which diazo-tated dioxycliaminoiarsenobenzene gives on coupling with phloroglucin.

When dilute sulfuric acid is added, the aqueous solution of the new compound does not precipitate; If, on the other hand, the solution is heated with sulfuric acid and cooled, the insoluble sulfate, desDioxydiaminoarsenobenzols precipitates out as a pale yellow precipitate. As a result of the protected amino group, the compound is, compared to other arsc # nobenzolderivaten, against air oxidation. even in aqueous solution - quite stable.

The solid preparation is absolutely stable in the absence of air; even after long periods of storage at tropical temperatures there is no increase in toxicity. Exact determination of the toxicity in mice, rats and rabbits showed that the new compound is surprisingly low in toxicity; this is many times less than that of the starting products.

Despite this significantly reduced toxicity, the therapeutic effect of the preparation is not reduced. Rather, it shows the characteristic healing properties of dioxydiaminoarsenobenzene, which is due to the easy cleavage of the new molecule in the organism, in animals infected with spirills and trypanosomes as well as in people suffering from syphilis.

The aqueous solution of the new compound can be injected subcutaneously, intravenously and intramuscularly without causing any irritation; In particular, those symptoms of poisoning which are referred to as shock effects are absent with intravenous injection. The new compound should be used in therapy.