CA3235815A1

CA3235815A1 - Composition pour son utilisation dans la synthese cutanee d'acide hyaluronique, dans la reponse immuno-cutanee et une amelioration de la peau

Info

Publication number: CA3235815A1
Application number: CA3235815A
Authority: CA
Inventors: Philippe Bernard
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2021-10-22
Filing date: 2022-06-21
Publication date: 2023-04-27
Also published as: WO2023067251A1; CN118414141A; EP4419068A1; FR3128373A1

Abstract

L?invention concerne une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci plus particulièrement en combinaison avec de l?acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, ainsi que l?utilisation cosmétique d?une telle composition et ses applications médicales.

Description

DESCRIPTION
TITRE DE L'INVENTION : COMPOSITION POUR SON UTILISATION DANS LA
SYNTHESE CUTANEE D'ACIDE HYALURONIQUE, DANS LA REPONSE IMMUNO-CUTANEE ET UNE AMELIORATION DE LA PEAU
L'invention se rapporte à une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci optionnellement en combinaison avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, en particulier pour l'utilisation de cette composition dans la synthèse cutanée d'acide hyaluronique, pour son utilisation dans la réponse immuno-cutanée et pour améliorer l'aspect général de la peau.
En outre, l'objet se rapporte à une composition selon la présente invention pour son utilisation dans la synthèse cellulaire de béta-défensine, ainsi que le traitement de désordres impliquant une synthèse cellulaire de béta-défensine.
L'acide hyaluronique (AH) est un glycosarninoglycane, polyoside aminé
non sulfaté composé d'unités répétitives de D-acide glucuronique et de N-acetyl-D-glucosamine, capable de fixer l'eau. Ainsi, les glycosaminoglycanes associés à une protéine porteuse forment des protéoglycanes. Ces protéoglycanes captent les molécules d'eau et constituent un gel, réservoir d'eau pour la peau. La teneur en AH de la peau est donc importante pour le maintien d'une bonne hydratation cutanée. Dans la peau normale, l'AH est synthétisé essentiellement par les fibroblastes dermiques et les kératinocytes épidermiques. Grâce à ses résidus portant une charge négative, l'AH joue le rôle d'une pompe à eau permettant de maintenir l'élasticité de la peau. L'AH a un rôle principal dans le contrôle de la diffusion des aliments, des hormones, des vitamines et des sels inorganiques du tissu conjonctif et dans le nettoyage des déchets métaboliques pouvant induire des réactions inflammatoires.
Des facteurs comme le soleil, le stress, la pollution ou encore l'âge induisent une perte en AH de la peau résultant en une diminution de la quantité
d'eau retenue dans le tissu conjonctif. La peau subit alors un processus de vieillissement qui aboutit à une augmentation de la fibrose et à une baisse de La teneur en fibres élastiques. Dans la peau humaine normale, l'AH existe sous

- 2 -forme d'un polymère de haut poids moléculaire (600 000 - 1 000 000 Da). La dégradation physiologique du AH dans la peau se fait par (i) l'internalisation par les kératinocytes et (ii) la fragmentation intracellulaire en fragments de taille intermédiaire par les hyaluronidases (60 000-300 000 Da). L'AH fragmenté est relâché par les kératinocytes, passe la membrane basale et est libéré
directement dans les vaisseaux lymphatiques. Ainsi, la perte en AH de la peau peut provoquer dans certains cas extrêmes certains désordres, voire pathologies, cutanées à l'origine d'une peau sèche comme l'atopie, le psoriasis...
Augmenter la teneur en AH de la peau peut s'avérer être une bonne stratégie pour contrer les effets, en particulier (purement) visibles, du vieillissement cutané. Il existe plusieurs stratégies qui peuvent être complémentaires pour atteindre cet objectif.
Par exemple, l'injection d'implants sous la peau (injection sous cutanée ou intradermique) sous forme d'hydrogel monophasique comprenant un gel composé d'acide hyaluronique réticulé et d'un de ses sels physiologiquement acceptables, est une solution proposée (voir par exemple W02008068297A1).
Toutefois, ceci implique un mode d'administration peu pratique et nécessitant un personnel qualifié (injection sous cutanée ou intradermique).
Ainsi pour surmonter cette difficulté d'administration, de nombreuses compositions topiques pour augmenter le taux d'AH dans la peau sont proposées.
Par exemple, EP2868313 divulgue une composition pour application topique cosmétique et/ou dermatologique comprenant l'association d'acide hyaluronique de faible poids moléculaire et d'acide ascorbique, et optionnellement d'un oligosaccharide.
US-2011/0003020 décrit une composition pour application topique permettant de traiter le vieillissement de la peau. Cette composition comprend une quantité pharnnaceutiquement efficace d'estradiol (i.e. oestradiol), d'estriol (i.e. oestriol), d'acide hyaluronique et d'un extrait de thé vert, et optionnellement d'une quantité efficace d'acide ascorbique.
FR3084592 décrit une composition comprenant de l'AH pour lutter contre l'ensemble des signes de l'âge (rides, perte de fermeté, élasticité, perte d'éclat...) en stimulant la régénération cellulaire.

- 3 -Toutefois, lorsque ces solutions passent par un enrichissement en AH par un apport direct de celui-ci, ces solutions ne permettent alors pas une stimulation de la synthèse naturelle d'AH. Ceci peut ainsi résulter en une augmentation de la dépendance vis-à-vis de ces compositions (topiques) pour compenser le manque d'AH, qui est de moins en moins synthétisé de manière naturelle.
Il manque ainsi, dans l'état de la technique, une variété de solutions permettant d'inhiber la dégradation de l'AH ou en stimulant sa synthèse, voire de combiner les deux approches pour amplifier l'effet.
L'objectif de la présente invention est de proposer une composition permettant de remédier à ce manque.
RESUME DE L'INVENTION
L'objet de la présente invention concerne donc une utilisation cosmétique de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané.
L'objet de la présente invention concerne également une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique et/ou dans une réponse immuno-cutanée.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci.
L'objet de la présente invention concerne en outre l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, selon l'invention, pour améliorer l'aspect général de la peau.
L'objet de la présente invention concerne également une composition cosmétique comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci.

- 4 -L'objet de la présente invention concerne également un complément alimentaire comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci .
L'objet de la présente invention concerne en outre une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci pour son utilisation comme médicament.
L'objet de la présente invention concerne ainsi également une composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans la synthèse cellulaire de béta-défensine.
L'objet de la présente invention concerne de plus une composition telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement d'un désordre impliquant une synthèse cellulaire de béta-défensine. Plus spécifiquement, l'objet de la présente invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement d'un désordre impliquant une synthèse cellulaire de béta-défensine caractérisée en ce que le désordre est un désordre cutané choisi parmi une infection microbienne, une dernnopathie restrictive, une dermatite, telle que la dermatite atopique, au psoriasis et à l'acné.
DEFINITIONS
La baïcaline est une molécule naturelle que l'on rencontre dans certaines plantes comme Scutellaria baicalensis Georgi. Sa structure est la suivante (I) :
Etooc OH
, HO--' y y (I) Scutellaria baicalensis Georgi est une plante chinoise utilisée traditionnellement depuis des siècles pour traiter les problèmes inflammatoires. L'extrait de racine de Scutellaria baicalensis Georgi est riche en dérivés flavonoïdes comme la baïcaline, la baicaléine et le wogonin. La baïcaline est déjà connue pour son activité cosmétique sur la peau (FR3075050).

- 5 -Par dérivés de la baïcaline , il est compris dans le contexte de la présente invention les mêmes dérivés que ceux décrits dans FR3075050 ou W02005044281A1, à savoir des composés couverts par la formule (IA) suivante :

Re.-X4 R2 Rf -Xf Xe X1)¨Rb Y8 n(Re Rd¨Xc Y3 Y2 Xa¨Ra (1A) dans laquelle :
- chaque X1, X2, X3, X4, X5, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe et Xf, indépendamment, désigne 0 ou S ;
- chaque Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, indépendamment, désigne H ou un radical (Ci -Cio)alkyle, en particulier méthyle ;
- chaque R4, R5, Ra, Rb et Rc, indépendamment, désigne H, un radical (Ci -Cio)alkyle éventuellement substitué par 1 à 5 groupes Ry, ou un radical (Ci -Cio)alkyl-0-(Ci -Cio)alkyle, chaque radical (Ci -Cio)alkyle pouvant être substitué
par 1 à 5 groupes Ry ;
- chaque Ry, indépendamment, désigne Rq ou un radical -(C2-Cio)alcényle, -(C2-Cio)alcynyle, -(C3-Cio)cycloalkyle, -(C8-C14)bicycloalkyle, -(C8-C14)tricycloalkyle, -(C5-Cio)cycloalcényle, -(C8-C14)tricycloalcényle, phényle, naphthyle, -(C14)aryle, chacun pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux Rz ;
- chaque Ri, R2, R3, indépendamment, désigne Rq ou un radical -(C2-Cio) alcényle, -(C2-Cio)alcynyle, -(C3-Cio)cycloalkyle, -(C8-Ci4)bicycloalkyle, -(C8-C14)tricycloalkyle, -(Cs-Cio)cycloalcényle, -(C8-C14)tricycloalcényle, phényle, naphthyle, -(C14)aryle, chacun pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux Rz ;
- Rf est H, (Ci -C12)alkyle éventuellement substitué par 1 à 5 radicaux Ry, (Ci -C12)alkyl-0-(Ci -C12)alkyle, chaque radical (Ci-Ci2)alkyle pouvant être substitué par 1 à 5 groupes Ry ;

- 6 -- chaque Rq, indépendamment, est CN, OH, halogène, N3, NO2, N(R)2, =NRz, CH=NRz, NRz0H, OR, CORz, C(0)R, O(CO)OR, SR, S(0)R ou S(0)2R;
- chaque Rz, indépendamment, est -(C1-C6)alkyle, -(C2-C6)alcényle, -(C3-Cs)cycloalkyle, -(C3- Cs)cycloalcényle, phényle, un hétérocycle ayant 3 à 5 branches, CH(halo)2 ou C(halo)3 ; et - n vaut 0, 1,2, 3,4 ou 5;
ainsi que leurs sels, leurs isomères optiques et/ou leurs diastéréoisonnères.
Certains composés de formule (IA) peuvent présenter des centres asymétriques et exister sous différentes formes énantiomères et diastéréoisomères. Un composé de formule (IA) peut être sous la forme d'un isomère optique ou d'un diastéréoisonnères. Selon l'invention, les composés de formule (IA) comprennent également leurs formes isomères optiques, diastéréoisonnères et leurs mélanges, incluant des mélanges racémiques.
On entend par - -(Ci-Cio)alkyle , une chaîne hydrocarbonée non cyclique saturée, linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux -(Ci-Cio)alkyles linéaires saturés, on peut citer :
méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, -n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-décyle. Comme exemples de radicaux -(Ci-Cio)alkyles ramifiés saturés, on peut citer isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-méthylbutyle, 3-nnéthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 2-nnéthylpentyl, 3-nnéthylpentyle, 4-nnéthylpentyle, 2-nnéthylhexyle, 3-méthylhexyle, 4-méhylhexyle, 5-méthylhexyle, 2,3-diméthylbutyle, 2,3-dinnéthylpentyle, 2,4-dirnéthylpentyle, 2, 3-dinnéthylhexyle , 2,4-diméthylhexyle, 2, 5-diméthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylpentyle, 3,3-diméthylhexyle, 4,4-dinnéthylhexyle, 2-éthylpentyle, 3-éthylpentyle, 2-éthylhexyle, 3-éthylhexyle, 4-éthylhexyle, 2-nnéthyl-2-éthylpentyle, 2-nnéthyl-3-éthylpentyle, 2-nnéthyl-4-éthylpentyle, 2-nnéthyl-2-éthylhexyle, 2-m éthyl-3-éthylhexyle, 2-nnéthyl-4-éthylhexyle, 2,2-diéthylpentyl, 3,3-diéhylhexyle, 2,2-diéthylhexyle, 3,3-diéthylhexyle.
On entend par - -(C2-Cio) alcényle-, une chaîne hydrocarbonée non cyclique insaturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant au moins une double liaison carbone-carbone. Comme exemples de

- 7 -radicaux (Ci -Cio)alcényles, on peut citer : 2-pentényle 3-méthyl-1-butényle, rnéthyl-2-butényle, 2,3-diméthyl-2-butényle, 1-hexenyle, 2-hexényle, 3-hexényle, 1-heptényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 1-octényle, 2-octényle, 3-octényle, 1-nonényle, 2-nonényle, 3-nonényle, 1-decényle, 2-decényle, 3-decényle.
On entend par -(C2-Cio) alcynyle -, une chaîne hydrocarbonée non cyclique insaturée, linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 10 atomes de carbone et comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone. Comme exemples de radicaux (Ci-Cio)alcynyles, on peut citer : acétylényle, propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1-pentynyle, 2-pentynyle, 3-rnéthyl-l-butynyle, 4-pentynyle, 1-hexynyle, 2-hexynyle, 5-hexynyle, 1-heptynyle, 2-heptynyle, 6-heptynyle, 1-octynyle, 2-octynyle, 7-octynyle, 1-nonynyle, 2-nonynyle, 8-nonynyle, 1-décynyle, 2-décynyle, 9-décynyle.
On entend par - -(C3-Cio)cycloalkyle , un cycle hydrocarboné saturé ayant de 3 à 10 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux -(C3-Cio)cycloalkyles, on peut citer : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle.
On entend par -(C8-C14)bicycloalkyle -, un bicycle hydrocarboné ayant de 8 à 14 atomes de carbone et au moins un cycle cycloalkyle saturé. Comme exemples de radicaux -(Cs-Cia)bicycloalkyles, on peut citer : indanyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphthyle, 5,6,7,8-tétrahydronaphthyle, perhydronaphthyle.
On entend par - -(C8-C14)tricycloalkyle -, un tricycle hydrocarboné ayant de 8 à 14 atomes de carbone et au moins un cycle cycloalkyle saturé. Comme exemples de radicaux -(C8-C14)tricycloalkyles, on peut citer : pyrényle, 1,2,3,4-tétrahydroanthracényle, perhydroanthracényle, acéanthrényle, 1,2,3,4-tétrahydrophénanthrényle, 5,6,7, 8- tétrahydrophénanthrényle, perhydrophénanthrényle.
On entend par - -(C5-C1o)cycloalcényle -, un radical cyclique non aromatique hydrocarboné ayant au moins une double liaison carbone-carbone dans le système cyclique et de 5 à 10 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux -(C5-C1o)cycloalcényle, on peut citer : cyclopentadiényle, cyclohexényle, cyclohexadieényle, cycloheptényle, cycloheptadiényle, cycloheptatriényle, cyclooctényle, cyclooctadiényle, cyclooctatriényle,

- 8 -cyclooctatétraényle, cyclononényle, cyclononadiényle, cyclodécényle, cyclodécadiényle.
On entend par - -(C8-C14)bicycloalcényle , un bicycle hydrocarboné ayant au moins une double liaison carbone-carbone dans chaque cycle et de 8 à 14 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux -(C8-C14)bicycloalcényles, on peut citer : indényle, pentalényle, naphthalényle, azulényle, heptalényle, 1,2, 7, 8-tétrahydronaphthalényle.
On entend par - -(Cs-C14)tricycloalcényle -, un tricycle hydrocarboné
ayant au moins une double liaison carbone-carbone dans chaque cycle et de 8 à 14 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux -(C8-C14)tricycloalcényles, on peut citer : anthracényle, phénalényle, acénaphthalényle, as-indacényle, s-indacényle.
On entend par - -( Cia)aryle , un carbocycle aromatique à 14 branches tel que anthryle et phénanthryle.
On entend par - hétérocycle ayant 3 à 5 branches -, un hétéromonocycle saturé, insaturé, aromatique ou non aromatique ayant 3 à 5 branches ayant des atomes de carbone et des hétéroatomes. Un hétérocycle à 3 ou 4 branches peut comporter jusqu'à 3 hétéroatomes et un hétérocycle à 5 branches jusqu'à 4 hétéroatomes. Chaque hétéroatome est indépendamment choisi parmi un azote pouvant être quaternisé, oxygène et souffre incluant sulfoxyde et sulfone.
L'hétérocycle peut être rattaché par tout hétéroatome ou atome de carbone.
Comme exemples d'hétérocycles à 3-5 branches, on peut citer : furyle, thiophényle, pyrrolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, triazinyle, pyrrolidinonyle, pyrrolidinyle, hydantoinyle, oxiranyle, oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle.
On entend par - halo , un atome halogène tel que F (Fluor), Cl (Chlore), Br (Brome) et I (Iode).
On entend par -CH(halo)2 -, un groupe méthyle dans lequel deux des hydrogènes sont remplacés par un atome d'halogène. On peut citer par exemple : -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl, -CHU' et -CHI2.
On entend par -CH(halo)3 -, un groupe méthyle dans lequel trois des hydrogènes sont remplacés par un atome d'halogène. On peut citer par exemple : -CF3, -CF2C1, -CCl3, -CBr3, -CFBr2 et -C13.

- 9 -On entend par sels des composés de formule (I) , un sel formé par un acide inorganique ou organique ou bien une base inorganique ou organique.
Comme exemples de sels d'acide, on peut citer les sels sulfate, citrate, acétate, oxalate, chlorure, bromure, iodure, nitrate, bisulfate, phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, oléate, tannate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, nnéthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et pannoate (c'est-à-dire 1,1' -méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate).
Comme exemples de sels de base, on peut citer les hydroxydes de métal alcalin comme sodium, potassium et lithium ; les hydroxydes de métal alcalino-terreux comme calcium et magnésium ; les hydroxydes d'autres métaux, comme aluminium et zinc ; l'ammoniaque et les amines organiques telles que les mono-di- ou tri-alkylannines non substituées ou hydroxy-substituées ; les dicyclohexylamines ; les tributyl amines ; pyridine ; N-méthyl-N-éthylamine ;
diéthylannine ; triéthylamine ; mono-, bis- ou tris-(2-hydroxy-alkylamines) telles que mono-, bis- ou tris-(2-hydroxyéthyl)annine, 2-hydroxy-tert-butylannine, ortris-(hydroxyméthyl)méthylannine, les N,N-di-alkyl-N(hydroxyalkyl)-amines, telles que N,N-dinnéthyl-N-(2-hydroxyéthyl)amine ou tri-(2-hydroxyéthyl)amine ; N-méthyl-D-glucamine ; et les acides aminés tels que arginine et lysine.
Selon une forme préférée de l'invention, au moins un des radicaux Xi, X2, X3, X4, X5, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe et Xf est O.
Selon une forme préférée de l'invention, au moins un des radicaux Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, indépendamment, désigne H.
Selon une forme préférée de l'invention, au moins un des radicaux Yi, Y2, Y3, Ya, Y6, indépendamment, désigne CH3.
Selon une forme préférée de l'invention, R1 désigne H ou CH3.
Selon une forme préférée de l'invention, n est égal à 5.
Selon une forme particulièrement préférée, la composition de l'invention comprend la baïcaline répondant à la formule générale (I) ci-dessus ou un extrait végétal la contenant.
Ce composé est décrit notamment dans la demande WO 2008/140440 notamment sous forme de solution. La baïcaline peut être utilisée sous forme

- 10 -de solution comprenant un alkyl glycol ayant de 2 à 7 atomes de carbone, un éther de polyol et au moins un anti-oxydant. Un tel composé organique peut être obtenu comme décrit dans EP 1 400 579 (US 2004/0067894) relatif à la synthèse de tétrahydroxyflavones dont la formule générale comprend la baïcaline.
La baïcaline peut être utilisée sous forme d'extrait d'origine végétale. La baïcaline est un polyphénol (flavone) extrait notamment de racine de scutellaire, en particulier de Scutellaria Baïcalensis de nom INCI :
Scutellaria Baïcalensis Root Extract. Il est issu de la médecine traditionnelle chinoise.
Les différents modes de préparation des extraits sont décrits dans la demande WO
2005/044281.
Par - utilisation cosmétique , il est compris dans le contexte de la présente invention une utilisation impliquant des effets purement visuels, i.e.
n'impliquant pas d'effet thérapeutique et ayant ainsi un effet sur l'éclat de la peau, un effet visuel anti-âge, une amélioration de la sensibilité de la peau, un traitement visuel de l'acné, etc. En effet, selon le degré de déficience en acide hyaluronique, la peau peut présenter des symptômes bénins, non pathologiques, c'est-à-dire purement visuels. Dans ce cadre, l'utilisation se restreint à une amélioration au niveau cosmétique.
Par amélioration de la sensibilité de la peau -, il est compris dans le contexte de la présente invention une amélioration des caractéristiques physiologiques de la peau, rendant celle-ci moins sensible aux agressions externes (lumière ou autres ondes électromagnétiques, pollution, froid, sécheresse, sources de radicaux libres, etc.) impliquant un vieillissement prématuré de la peau, favorisant l'apparition de rides, ridules ou encore des sécheresses cutanées bénignes. Il est à noter que selon la quantité de produit selon l'invention administrée et l'éventuel désordre traité, un effet thérapeutique peut également être atteint. Les quantités à administrer sont dépendantes de la nature du désordre, des caractéristiques du patient (âge, pathologies passées ou présentes de celui-ci, etc.) que le praticien sera apte à
déterminer.
L'utilisation cosmétique peut être simplement obtenue en limitant les quantités administrées et/ou les modes d'administrations des compositions selon la présente invention. Par exemple, une administration topique quotidienne (i.e. une fois par jour) d'une quantité faible (par exemple inférieure ou égale à 0,01 g / dnn3, voire inférieure ou égale à 0,001 g /
dm3, de composition appliquée en une couche de 1mnn maximum, telle que 0,1nnnn, sur la peau).
Par - produit cosmétique et/ou dermatologique -, on entend ainsi tout produit qui permet de constituer une composition permettant une application cosmétique et/ou dermatologique, c'est-à-dire une composition pouvant par exemple être appliquée sur la peau ou permettant de traiter la peau du point de vue cosmétique et/ou dermatologique.
L'acide chlorogénique, ester formé entre l'acide caféique et l'acide L-quinique, est un composé phénolique très répandu que l'on trouve dans des aliments tels que le café, les pommes, les poires... Il existe plusieurs isomères et sels de l'acide chlorogénique (e.g. formes dites trans ou < cis -, formes basiques ou sels de l'acide chlorogénique).
L'acide chlorogénique (AC) peut ainsi être représenté dans une forme trans selon la formule (II) :
f I =
.k )¨soe, Par e dérivés de l'acide chlorogénique -, il est compris dans le contexte de la présente invention les mêmes dérivés que ceux décrits dans US2004097584A1, à savoir des composés couverts par la formule (I IA) suivante :

R
R ad (IIA) dans laquelle :
- "a" représente soit une simple liaison soit une double liaison et Ra n'est présent que dans le cas où "a" représente une simple liaison, et dans lequel au moins un des groupes fonctionnels Ra, Rb, Rc et Rd, de préférence au moins Rd, représente un groupe fonctionnel représenté par la formule II B ci-dessous (ci-après aussi dénommée subst.IIB) :
(.) __________________________________ o OH
(IIB) et le reste desdits groupes fonctionnels Ra, Rb, Rc et Rd sont choisis indépendamment dans le groupe formé par -OH, et d'autres substituants analogues à des fragments d'acide caféique - qui sont abondants dans une matière de nature végétale et peuvent être séparés par la flore intestinale.
Il est à noter que le composé de formule IIA a la configuration la, 3a, 4a, 513-hydroxy.
Les analogues fonctionnels préférés de l'acide chlorogénique dans une préparation selon l'invention sont l'acide 4-caféoylquinique, l'acide néochlorogénique (acide 3-caféoylquinique), les acides dicaffeéylquiniques dans lesquels les positions 1 et 5 sont substituées (acide 1,5-dicafféoylquinique), les acides isoch [orogéniques (i.e., acides dicafféoylquiniques substitués en 3 et 4 positions, 3 et 5 positions ou 3, 4 et 5 positions (acide 3,4,5 tricafféoylquinique), acide kryptochlorogénique (acide 0-cafféoylquinique, cynarine (1,3 l'acide -0-caféoylquinique), l'acide 1,3,4,5-0-tétracafféoylquinique et les acides cafféoylshikirniques, en particulier l'acide 5-0-cafféoylshikirnique.
En référence à la formule (IIA), ces analogues peuvent avoir les structures chimiques suivantes (Tableau 1) :

Composés Ra Rb Rc Rd (-)-acide quinique OH OH OH
OH
acide 1-0-caféoylquinique subst.IIB OH OH
OH
acide chlorogénique (5-0-cafféoyl- OH OH OH
subst.IIB
acide quinique) acide kryptochlorogénique OH OH subst.IIB
OH
acide néochlorogénique OH subst.IIB
OH OH
cynarine (acide 1,3-0- subst.IIB
subst.IIB OH OH
dicaffeoylquinic) acide 1,5-0-dicafféoylquinique subst.IIB OH OH
subst.IIB
acide 3,4-0-dicafféoylquinique OH subst.IIB
OH OH
acide 3,5-0-dicafféoylquinique OH subst.IIB
OH subst.IIB
acide 4,5-0-dicafféoylquinique OH OH
subst.IIB subst.IIB
acide 1,2,3,4-0-subst.IIB subst.IIB subst.IIB subst.IIB
tétracafféoylquinique L'acide chlorogénique et ses dérivés peuvent être synthétisés en appliquant l'une des méthodes connues dans l'art, telle que la méthode décrite par Panizzi et al. (Gazz. Chinn. 'tai, 86, 913, (1956)). Des sources alternatives pour l'acide chlorogénique et ses dérivés sont entre autres les extraits de Vaccinium myrtillus, les extraits de pomme de terre (jus de pressage) et les extraits de tournesol.
Par - synthèse, préférentiellement cutanée, d'acide hyaluronique -, il est compris dans le contexte de la présente invention une synthèse de l'acide hyaluronique par les voies naturelles, en particulier trouvées au niveau de la peau.
Par réponse innnnuno-cutanée -, il est compris dans le contexte de la présente invention la mise en uvre des différents moyens de défense immunitaires au niveau de la peau, par exemple les cellules de Langerhans et les cellules T épidermiques (cf. Réf. N 19).
DESCRIPTION DETAILLEE
= Baïcaline L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci.
En effet, la littérature ne semble pas décrire d'effet de la baïcaline sur la stimulation de l'AH. Or, il a pu être constaté une telle activité dans le cadre de la présente invention (cf. figure 4, - produit 9 -).
Certes, il est connu que la baïcaline a un effet anti-inflammatoire basé
sur l'inhibition de la lipoxygénase et le métabolisme arachidonate (réf. 2, 3, et 9). Cet effet anti-inflammatoire est renforcé par son activité antioxydante plus précisément le piégeage des radicaux libres hydroxyle, superoxyde et DPPH
plus importante que celle de l'alpha-tocophérol (réf. 4, 5, 6 et 7) ainsi que par L'inhibition de la production d'oxyde nitrique.
La baïcaline est également connue pour avoir des propriétés antiallergiques grâce à sa capacité à lier les chinniokines et à limiter leurs fonctions biologiques (réf. 1 et 11). En se liant aux anticorps, elle inhibe la réaction médiée par les anticorps IGE et la libération d'histamine (réf. 8, 9 et 10). Des effets de la baïcaline contre le vieillissement photo-induit par les UVA
ont été démontrés. Le traitement à la baïcaline protège efficacement les fibroblastes humains contre ces réactions de vieillissement induites par les rayons UVA, ce qui suggère que le mécanisme sous-jacent implique l'inhibition des dommages oxydatifs et la régulation de l'expression des gènes liés à la sénescence, y compris ceux codant pour p53, p66 (Shc) et p16 (Réf. 17).
Les documents brevets US 2018/0369111, US 2020/0297612, US
9,072,919 62, FR 3,075,050 61, US 9,018,177 62 décrivent en outre l'utilisation de la baïcaline en cosmétique.
Toutefois, aucun de ces documents ne montre directement d'effet de la baïcaline sur l'augmentation du taux d'AH dans des cellules cutanées comme Les fibroblastes. Or, employé à un taux sûr pour la santé (par exemple 25pM), La baïcaline semble améliorer la teneur en AH par rapport à un test témoin (cf.
figure 4, produit 9).
L'objet de la présente invention concerne donc la baïcaline ou dérivé de celle-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané.
L'objet de la présente invention concerne donc également (selon la quantité administrée) la baïcaline ou dérivé de celle-ci, pour son utilisation dans une réponse irnrnuno-cutanée. Cette activité en soi est relativement surprenante étant donné que la baïcaline était connue pour son effet and-inflammatoire et ses propriétés antiallergiques, effets qui sont souvent délétères avec une stimulation d'une réponse immunologique. Toutefois, l'effet sur la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique de la baïcaline semble indiquer que la baïcaline ou l'un de ces dérivés peut être également utilisée pour améliorer une réponse irnmuno-cutanée, lorsqu'elle est administrée en une quantité suffisante.
= Acide chlorogénique (AC) Concernant l'acide chlorogénique, ce polyphénol a des propriétés antioxydantes puissantes (Réf. N 12, Réf. N 13) et est reconnu pour avoir une action de protection des protéines. Les feuilles d'Eucorrunia Ulrnoides permettent d'obtenir un extrait hautement titré en acide chlorogénique. Cette plante est utilisée en médecine traditionnelle chinoise pour traiter le foie et Les reins.
En plus de ses propriétés antioxydantes, l'acide chlorogénique a démontré
un effet anti-glycation (Réf. N 14). Cette molécule permet ainsi de protéger de la dégradation le réseau élastique de la peau et maintenir l'expression de la fibrillin-1, une glycoprotéine associée aux fibres oxytalan et impliquée dans la formation des fibres élastiques.
Par ailleurs, une étude a montré que l'acide chlorogénique est impliqué
dans la mélanogénèse et affecte l'activité de la tyrosinase. (Réf. N 15). Ce composé bioactif pourrait être utilisé dans les applications cosmétiques relatives à l'éclaircissement de la peau.
Une autre étude a mis en évidence les propriétés cicatrisantes de l'acide chlorogénique grâce à sa capacité à booster - la synthèse de collagène (Réf.
N 16).
Enfin, il a été montré récemment dans la littérature (Réf. N 18) des propriétés anti-âges de l'AC en améliorant la teneur en acide hyaluronique (AH) des cellules de la peau. Toutefois, ces résultats n'ont pas pu être reproduits à
un taux testé qui puisse être sûr pour la santé (par exemple 100 M ; cf.
figure 4, produit 7).

= Combinaison baïcaline et acide chlorogénique (AC) De manière surprenante, la combinaison de la baïcaline et de l'acide chlorogénique a permis une synthèse d'acide hyaluronique avec une teneur bien supérieure à celle attendue, démontrant la présence d'un effet synergique de ces deux composés (cf. figure 4, produit M41 -).
L'objet de la présente invention concerne donc une combinaison de la baïcaline ou dérivé de celle-ci avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané.
L'objet de la présente invention concerne donc également (selon la quantité administrée) une combinaison de la baïcaline ou dérivé de celle-ci avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans une réponse innnnuno-cutanée.
= Compositions selon la présente invention De manière générale, une - composition selon la présente invention - ou expression équivalente (telle que <e formulation de l'invention -) dans le contexte de la présente invention correspond donc généralement à une composition :
- de baïcaline ou dérivé de celle-ci pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané ;
- de baïcaline ou dérivé de celle-ci pour son utilisation dans une réponse innnnuno-cutanée ;
- de baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, de manière générale ;
- de baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, plus particulièrement pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané ; et/ou - de baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, plus particulièrement pour son utilisation dans une réponse irnmuno-cutanée.
La composition selon la présente invention peut ainsi être à visée esthétique et/ou réparatrice.

Dans un mode de réalisation particulier l'objet de la présente invention concerne une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique (AH), en particulier au niveau cutané. En effet, les inventeurs ont pu constater qu'employée à un taux sûr pour la santé (par exemple 25 M), la baïcaline semble améliorer la teneur en AH par rapport à un test témoin (cf. figure 4, produit 9).
Dans un mode de réalisation particulier, l'objet de la présente invention concerne une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané. En effet, les inventeurs ont pu constater qu'employé à des taux sûrs pour la santé (par exemple 25,uM pour la baïcaline et 100 M pour l'acide chlorogénique), la combinaison de baïcaline avec l'acide chlorogénique améliore très nettement la teneur en AH par rapport à un test comprenant la baïcaline seulement, révélant ainsi un effet surprenant. En effet, il a pu être constaté une synergie dans la production d'AH au niveau cutané lorsqu'une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci et de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci étaient appliqués. Il a pu en effet être constaté une telle synergie dans le cadre de la présente invention (cf. figure 4, produit M41).
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention, caractérisée en ce que le ratio entre la quantité massique sèche de baïcaline ou dérivé de celle-ci et la quantité massique sèche d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, le cas échéant, est compris entre 1 : 1 et 1 : 10 respectivement, compris entre 1 : 1,5 et 1 : 8 respectivement, compris entre 1 : 2 et 1 : 7 respectivement, compris entre 1 : 2,5 et 1 : 6 respectivement, préférentiellement compris entre 1 : 3 et 1 : 5 respectivement, plus préférentiellement compris entre 1 : 3,5 et 1 : 4,5 respectivement, tel que 1 : 4 respectivement.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une formulation selon l'invention caractérisée en ce que la concentration de baïcaline ou dérivé de celle-ci dans la composition est avantageusement inférieure ou égale à 50 nnicronnoles, préférentiellement inférieure ou égale à 35 micromoles, inférieure ou égale à 25 micromoles, inférieure ou égale à 20 micromoles, inférieure ou égale à 15 micromoles, inférieure ou égale à 10 micromoles, ou encore inférieure ou égale à 5 micromoles de baïcaline ou dérivé de celle-ci par dm3 de composition.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une formulation selon l'invention caractérisée en ce que la concentration d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, le cas échéant, dans la composition est avantageusement inférieure à 200, préférentiellement inférieure ou égale à 150 micromoles, inférieure ou égale à 100 micromoles, inférieure ou égale à 90 micromoles, inférieure ou égale à 80 micromoles, inférieure ou égale à 75 micromoles, inférieure ou égale à 70 micromoles, inférieure ou égale à 65 micromoles, inférieure ou égale à 60 micromoles, inférieure ou égale à 55 micromoles, inférieure ou égale à 50 micromoles, inférieure ou égale à 45 micromoles, inférieure ou égale à 40 micromoles, inférieure ou égale à 35 micromoles, inférieure ou égale à 30 micromoles, inférieure ou égale à 25 micromoles, inférieure ou égale à 20 micromoles, inférieure ou égale à 15 micromoles, inférieure ou égale à 10 micromoles, ou encore inférieure ou égale à 5 micromoles d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci par dm3 de composition.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention, caractérisée en ce que la concentration de baïcaline ou dérivé de celle-ci dans la composition est avantageusement inférieure à 50 micromoles, préférentiellement inférieure ou égale à 25 micromoles, de baïcaline ou dérivé de celle-ci par dm3 de composition et, le cas échéant, en ce que la concentration d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci dans la composition est avantageusement inférieure à 200 micromoles, préférentiellement inférieure ou égale à 100 micromoles, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci par dm3 de composition.
Les compositions selon l'invention peuvent aussi contenir des adjuvants de formulation connus de l'homme du métier, tels que par exemple des agents stabilisants, conservateurs, ajusteur de pH.

L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention caractérisée en ce que ladite composition peut comprendre au moins un solvant et un stabilisateur de pH.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention caractérisée en ce que ladite composition est adaptée au milieu physiologique. Le milieu physiologiquement acceptable peut ainsi être essentiellement constitué d'eau, ou d'une solution aqueuse isotonique. Il peut contenir en outre des agents tampons, des agents de viscosité et/ou des antioxydants.
Les compositions selon l'invention pourront notamment se présenter sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion ou sérum, de gels anhydres ou huileux, d'émulsions de consistance liquide ou senii-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (HIE) ou inversement (E/H), de suspensions ou d'émulsions de consistance molle, serni-solide ou solide du type crème, gel, de micro-émulsions, ou encore de micro-capsules, de micro-particules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention caractérisée en ce que ladite composition peut comprendre au moins l'un des composés choisis dans la liste suivante : du hyaluronate de sodium, du hyaluronate de sodium hydrolysé, du carboxyméthyl béta-glucane de sodium, de l'inuline, un alpha glucane-oligosaccharide, de l'arginine et du pentylène glycole.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins l'un, au moins deux, au moins trois, au moins quatre, au moins cinq, au moins six, ou tous les sept, des composés choisis dans la liste suivante : du hyaluronate de sodium, du hyaluronate de sodium hydrolysé, du carboxyrnéthyl béta-glucane de sodium, de l'inuline, un alpha glucane-oligosaccharide, de l'arginine et du pentylène glycole.

L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prennix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 14% et 70% en masse d'eau, préférentiellement entre 40% et 60% en masse d'eau, tel que 50% plus ou moins 2% en masse d'eau.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition, par exemple une composition concentrée comme prennix , comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,0001% et 6% en masse, préférentiellement 2% en masse, de baïcaline ou dérivé de celle-ci.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition, par exemple une composition concentrée comme premix , comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,0004% et 20%
en masse, préférentiellement 8% en masse, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prennix , comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,0004% et 2% en masse, préférentiellement 0,8% en masse, de carboxyméthyl béta-glucane de sodium.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prennix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,0008% et 30%
en masse, préférentiellement 16% en masse, d'inuline.

L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prernix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,00002% et 10%
en masse, préférentiellement 4% en masse, d'alpha glucane oligosaccharide.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prernix , comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,001% et 30% en masse, préférentiellement 15% en masse, de penthylène glycol.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme - prernix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,001% et 10% en masse, préférentiellement 4,3% en masse, d'arginine.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme premix , comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,0001% et 6% en masse, préférentiellement 2% en masse, de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- le cas échéant, entre 0,0004% et 20% en masse, préférentiellement 8% en masse, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- le cas échéant, entre 0,0004% et 2% en masse, préférentiellement 0,8% en masse, de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- le cas échéant, entre 0,0008% et 30% en masse, préférentiellement 16% en masse, d'inuline ; et - le cas échéant, entre 0,00002% et 10% en masse, préférentiellement 4% en masse, d'alpha glucane oligosaccharide.

L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prernix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- 2% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- 8% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- 0,8% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- 16% en masse d'inuline ;
- 4% en masse d'alpha glucane oligosaccharide ;
- optionnellement 15% en masse de penthylène glycol ; et - optionnellement 4,3% en masse d'arginine.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prernix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- entre 0,0004% et 0,8% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- entre 0,0008% et 8% en masse d'inuline ; et/ou - entre 0,00002% et 2% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme premix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,001% et 0,8% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- le cas échéant, entre 0,01% et 3% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- le cas échéant, entre 0,001% et 0,6% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;

- le cas échéant, entre 0,0008% et 6% en masse d'inuline ; et - le cas échéant, entre 0,0002% et 1,5% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme - premix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,01% et 0,5% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- le cas échéant, entre 0,1% et 2,5% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
-le cas échéant, entre 0,01% et 0,5% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- le cas échéant, entre 0,008% et 5% en masse d'inuline ; et - le cas échéant, entre 0,002% et 1% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
L'objet de la présente invention concerne également une composition, par exemple une composition concentrée comme prennix -, comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,1% et 0,4% en masse, préférentiellement 0,25% en masse, de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- le cas échéant, entre 0,1% et 2% en masse, préférentiellement 1% en masse, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- le cas échéant, entre 0,01% et 0,4% en masse, préférentiellement 0,25% en masse, de carboxynnéthyl béta-glucane de sodium ;
- le cas échéant, entre 1% et 3% en masse, préférentiellement 2,5% en masse, d'un mélange d'inuline et d'alpha glucane oligosaccharide avec une ratio massique d'inuline : alpha glucane oligosaccharide compris entre 7 : 1 et 9 :3, tel que 8 : 2.
Les prennix selon la présente invention peuvent être dilués dans un solvant tel que l'eau à des taux compris entre 0,1% et 90% en masse, préférentiellement compris entre 0,5% et 80%, compris entre 1% et 70%, compris entre 2% et 50%, compris entre 5% et 30% ou encore compris entre 10% et 15%, telle que 12,5%
en masse.
Ainsi, une dilution à 10% en masse correspond pour lOg de premix, 90g de solvant, tel que l'eau.
De manière préférée, il peut en outre être ajouté à la solution obtenue par dilution du premix du hyaluronate de sodium et du hyaluronate de sodium hydrolysé, par exemple à un taux de 0,2% en masse et 0,3% en masse respectivement.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,0001% et 1% en masse, préférentiellement 0,2% en masse, d'un sel de hyaluronate, tel que le hyaluronate de sodium.
L'objet de la présente invention concerne également une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci plus particulièrement caractérisée en ce que ladite composition comprend le cas échéant, entre 0,0001% et 1% en masse, préférentiellement 0,3% en masse, d'un sel de hyaluronate hydrolysé, tel que le hyaluronate de sodium hydrolysé.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, plus particulièrement caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique ou un complément alimentaire.
L'objet de la présente invention concerne ainsi une composition selon la présente invention, caractérisée en ce qu'il peut s'agir d'une composition liquide préférentiellement aqueuse, ou solide telle qu'une poudre.
La composition liquide selon l'invention peut être aqueuse, huileuse, et/ou sous forme d'émulsion.

Par exemple, la composition liquide selon l'invention peut être sous forme d'émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-l'huile.
La composition selon l'invention peut être utilisée dans une formulation cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique.
Une composition liquide selon l'invention peut être utilisée dans une formulation topique, notamment topique externe.
La composition selon l'invention peut être utilisée sous une forme adaptée à une administration par voie injectable.
Une composition liquide selon l'invention peut être utilisée dans une formulation orale, tel qu'un complément alimentaire.
La composition solide selon l'invention peut être utilisée dans une formulation orale, tel qu'un complément alimentaire.
L'invention a donc également pour objet un procédé de traitement ou de prévention cosmétique pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau ou des muqueuses, et/ou pour rétablir le volume du corps ou du visage, caractérisé en ce qu'on administre (par voie topique, par injection ou même par voie générale) à moins un tissu cutané ou sous-cutané une composition selon la présente invention.
L'invention concerne également un procédé de traitement ou de prévention cosmétique de diminution des signes du vieillissement de la peau et/ou des muqueuses, en particulier pour diminuer les rides et les ridules et/ou redonner au visage ou au corps son volume, ou pour augmenter le volume des lèvres, dans lequel on applique une composition selon la présente invention telle que définie précédemment. Le procédé de traitement cosmétique selon l'invention permet notamment de prévenir, d'effacer ou d'atténuer les marques cicatricielles inesthétiques, par exemple résultant de l'acné ; il permet également de restaurer le contour du corps, par exemple dans le cadre d'implant mammaire, ou le contour du visage, modifié au cours du vieillissement. En particulier, le procédé selon l'invention comprend l'injection dans au moins un tissu cutané ou sous-cutané de ladite composition.
La composition cosmétique et/ou dermatologique peut être sous toute forme appropriée pour son utilisation.
- L'administration topique Le ou les composé(s) utilisé(s) pour constituer le produit cosmétique et/ou dermatologique dépend notamment de la formulation choisie pour l'utilisation cosmétique et/ou dermatologique de la composition de la présente invention.
Les formulations topiques (cosmétiques ou médicamenteuses) conformes à la présente invention peuvent être présentées sous les formes classiquement utilisées pour une application topique, c'est-à-dire sous forme de gel, solution, suspension, lotion, crème, huile, émulsion (en particulier sous forme de crème ou lait), rnicroénnulsion, pâte, aérosol, onguent, mousse, poudre spot-on, sérum (ou essence), masque ou pommade, contenant des excipients et supports usuels compatibles et cosmétiquement et/ou pharmaceutiquennent acceptables. Elles peuvent aussi se présenter sous forme de patches, tulles ou pansements à
libération contrôlée, ou de lingettes imbibées d'une composition selon l'invention.
Ces formes d'administration par voie topique sont préparées par des techniques bien connues de l'homme du métier, et par exemple, dans le cas d'une crème, par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse pour obtenir une émulsion huile dans eau, ou inversement pour préparer une émulsion eau dans huile.
Plus spécifiquement, la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs excipients usuels, adaptés notamment à une administration topique externe, en particulier des excipients acceptables sur le plan dermatologique et cosrnétologique.
Ces excipients appropriés pour la formulation sont bien connus de l'homme du métier, et peuvent être choisis par exemple parmi un ou plusieurs des composés i à xv listés ci-dessous :
i. des vitamines antioxydantes, telles que la vitamine E, par exemple l'acétate de tocophérol ou le tocotriénol ; la vitamine C ou l'un de ces analogues, les polyphénols naturels ; la composition peut ainsi contenir optionnellement d'autres actifs anti-âge, par exemple de l'acide ascorbique ou ses dérivés ;
ii. des stabilisateurs de pH ;
iii. des gélifiants et/ou épaississants, tels que des gommes naturelles comme la gomme xanthane ; des polymères de synthèse, par exemple des polyacrylamides du type Carbopol, des acrylates réticulés et des dérivés de cellulose ;
iv. des huiles végétales telles que par exemple de l'huile de Kukui, de l'huile de Calophyllum Inophyllurn, de l'huile de Helichrysum, de l'huile de Macadamia, de l'huile d'Inca inchi, de l'huile de figue de barbarie, de l'huile d'argan ;
v. des vecteurs de principes actifs, tels que des cyclodextrines ; des liposomes, par exemple de la lécithine ;
vi. des émulsionnants et co-émulsionnants, tels que arachidyl glucoside ;
cétéaryl glucoside ; behenyl alcohol; cétéaryl alcohol; cétostéarylique alcohol ; cetyl alcohol, steareth-2 ; steareth-21 ; isostearyl isostearate ; myristate d'isopropyle, esters de sorbitans et polysorbates ;
vii. des agents de protection contre les rayons ultraviolets, tels que des filtres solaires UV-A et UV-B hydrophiles ou lipophiles, choisis parmi la benzophénone ou un dérivé de benzophénone tel que la 2 -hydroxy-4-méthoxy-benzophénone ; un ester d'acide cinnamique, et plus particulièrement le nnéthoxycinnannate d'octyle et le méthoxycinnamate d'éthy1-2-hexyle, ou encore un cyano-B, 6-diphénylacrylate tel que l'octo-crylène, le 4-méthylbenzylidène camphre, et des dérivés du dibenzoylméthane tels que le 4-isopropyl dibenzoylméthane, le t-butyl-méthoxy dibenzoylméthane, et le 4-méthoxy-dibenzoylméthane ; ou tels que des pigments formant un écran UV;
viii. des conservateurs, tels que le phénoxyéthanol, l'acide déhydro-acétique ; l'acide benzoïque ; le sorbate de potassium ; le benzoate de sodium ; des parahydroxybenzoates de méthyle ou d'éthyle ; Par conservateur -, on entend tout composé permettant d'inhiber le développement de microorganismes dans une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'un agent fongicide et/ou d'un agent antibactérien ;
ix. des humectants / des agents hydratants, tels que la glycérine ; le butylène glycol ; le propylène glycol ;
x. des poudres exfoliantes ; des poudres de fruits ; ou des poudres matifiantes telles que le copolymère de méthacrylate de méthyle ;
xi. des émollients et des tensioactifs, tels que octyl dodecanol ; le palmitate cétylique ; l'octanoate de cétéaryle ; le myristate d'isopropyle ;

isononyl isononanoate ; capric/caprylic triglycérides ; le polyisobutène hydrogéné ; l'isononanoate de cétéaryle ; le 3-diisostéarate de polyglycéryle ;
le phosphate cétylique ; des huiles végétales telles que l'huile de rnacadarnia ;
xii. des silicones tels que dimethicone, cyclomethicone xiii. des agents neutralisants ;
xiv. des solubilisants ;
xv. des colorants ;
xvi. des parfums.
La composition cosmétique ou dermatologique selon l'invention pourra notamment comprendre au moins un excipient cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Ces excipients peuvent être utilisés seuls ou en mélange pour réaliser des formulations pour une application topique sur la peau. Conformément à l'invention, les compositions peuvent également comprendre d'autres principes actifs ayant un effet bénéfique pour la peau. A
titre d'exemple, on peut citer : a) les composés hydrophiles d'origine végétale comme des extraits d'argan, de ginkgo biloba, de thé vert, de miel, de germe d'avoine et/ou de son, de germe de blé et /ou de son, d'écorce de saule, d'hamamélis, d'Aloé Vera, ou des mélanges de ceux-ci ; b) les composés organiques à base de silicium ; ou c) les composés apaisants comme l'allantoïne, l'azulène, le bleuet ou les sucres, notamment le saccharose.
Conformément à l'invention, les compositions peuvent ainsi comprendre un ou plusieurs agents chélatants, un ou plusieurs agents tampons, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs agents épaississants, un ou plusieurs filtres UV, un ou plusieurs agents filrnogènes, un ou plusieurs tensioactifs, un ou plusieurs hydratants, un ou plusieurs agents stabilisateurs, un ou plusieurs stabilisateurs d'émulsion, un ou plusieurs agents absorbants, un ou plusieurs agents humectants, un ou plusieurs antioxydants, et/ou un ou plusieurs parfums.
Par - agent chélatant -, on entend tout composé formant des complexes avec des ions métalliques modifiant la stabilité et/ou la viscosité d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent chélatant peut être choisi dans le groupe comprenant l'acide nitroloacétique, l'acide polyaminocarboxylique, l'acide éthylènediarninetétraacétique (EDTA) et des sels de ceux-ci.

Par agent tampon , on entend un composé qui permet de stabiliser le pH d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent tampon peut être choisi dans le groupe comprenant l'aminométhyle propanol, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide orthophosphorique, l'acide sébacique (acide décanedioïque), le citrate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'acide tartrique, le pyrophosphate de tétrasodium, la triéthylarnine (TEA).
Par - liant , on entend un composé permettant d'augmenter la cohésion d'une composition cosmétique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, le liant peut être choisi dans le groupe comprenant les copolymères d'acrylates, le cyamopsis tétragonolubus (Guar), l'hydroxyéthylcellulose, le rnyristate d'isopropyle, le carbonate de magnésium, le mannitol, le polyéthylène glycol-90M, le polydécène, le copolymère PVP/Eicosène, le copolymère PVP/Hexadécène, le copolymère PVP/VA, le copolymère d'acrylates de sodium, le copolymère carboxyméthyl bétaglucan de sodium, le dextran carboxyméthyl de sodium, la cire de paraffine, la gomme de xanthane.
Par << agent épaississant -, on entend tout composé capable d'augmenter la viscosité d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent épaississant peut être choisi dans le groupe comprenant des polymères naturels comme l'acide alginique et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les scléroglucanes, la gomme de xanthane, la gomme arabique, des polymères et copolymères carboxyvinyliques synthétiques qui peuvent avoir également une fonction d'émulsifiant par exemple l'acrylate, le méthacrylate, l'acrylarnide et les mélanges de ceux-ci, par exemple le copolymère acrylate/acrylate d'alkyle en C10 à 30, le polyrnéthylrnéthacrylate.
Par filtre UV , on entend un composé permettant de filtrer certains rayons UV. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, le filtre UV peut être choisi dans le groupe comprenant la benzophénone-3 (oxybenzone), la benzophénone-4 (sulisobenzone), l'avobenzone, l'éthylhexylméthoxycinnamate, l'octylméthoxycinnamate, l'éthylhexyl salicylate.

Par - agent filmogène -, on entend un composé qui permet la formation d'un film continu lors de l'application d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent filmogène peut être choisi dans le groupe comprenant le copolymère acrylamide/ammonium acrylate, le copolymère d'acrylamides, le copolymère de chlorure d'acrylamido-propyl- trimonium/acrylates, le copolymère acrylates acrylates/ alkyl Cl 0-30 acrylate, la cire d'abeilles blanche (E901), le cyamopsis tétragonolubus (Guar), l'hydroxyéthylcellulose, le polyéthylène téréphtalate (PET), le polyglycérylnnéthacrylate, le polyquaternium-10, le polyquaterniunn-11, le polyquaternium-7, le copolymère polyvinylpyrrolidone (PVP)/Eicosène, le copolymère PVP/Hexadécène, le copolymère PVP/ vinylacétate (VA).
Par - tensioactif -, on entend un composé permettant de réduire la tension de surface de la composition et de favoriser une répartition uniforme des composés d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, le tensioactif peut être choisi dans le groupe comprenant le cétyl bétaine, le cocannidopropyl bétaine, le disodiunn de cocoannphodiacétate, le disodiunn laureth sulfosuccinate, l'hexylèneglycol, le laureth-3, le laureth-4, le polyéthylène glycol (PEG) PEG-30, le glycéryl cocoate, le PEG-40 l'huile de castor hydrogénée, le PEG-7, le glycéryl cocoate, le polysorbate 20, le polysorbate 80, Le cétyl phosphate de potassium, le cétéaryl sulfate de sodium, le laureth sulfate chimique de sodium, le laurylsulfate de sodium, le palmitate de sodium (hexadécanoate de sodium), le stéareth-100, le stéareth-2, le stéareth-21.
Par - hydratant -, on entend un composé permettant d'augmenter la teneur en eau d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'hydratant peut être choisi dans le groupe comprenant l'aloès (aloe vera), l'extrait végétal d'ananas, le dinnéthiconol, l'échinacea angustifolia, la glycine, l'extrait de réglisse, l'extrait de jasmin, les esters de jojoba, le stéarate de magnésium, le mannitol, le miel, l'huile de Ricin.
Par - agent stabilisateur -, on entend un composé qui permet d'améliorer la stabilité d'une composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou permet d'améliorer la stabilité des composants inclus dans ladite composition. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent stabilisateur peut être choisi dans le groupe comprenant l'hydroxyéthylcellulose, la cellulose nnicrocristalline, la polycaprolactone, le stannate de sodium.
Par - stabilisateur d'émulsion -, on entend un composé permettant d'améliorer l'émulsification d'une composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou d'améliorer la stabilité d'une émulsion cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, le stabilisateur d'émulsion peut être choisi dans le groupe comprenant le stéarate acétylé de glycol, le carborner, le cétéaryl d'alcool, le cyannopsis tétragonolubus, l'hydroxyéthylcellulose, la cellulose microcristalline, le PEG-90M, le copolymère PVP/VA, le dextran carboxyméthyle de sodium, l'acide stéarique, l'octadécanol, la cire de synthèse de paraffine synthétique, la gomme de xanthane.
Par - agent absorbant , on entend un composé qui absorbe les substances hydrosolubles et/ou liposolubles dissoutes ou dispersées. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'agent absorbant peut être choisi dans le groupe comprenant le nitrure de bore, l'acide silicique, le carbonate de magnésium, la cellulose nnicrocristalline, la silice (dioxyde de silicium), le talc (E553).
Par - agent humectant -, on entend tout composé capable de maintenir et/ou de conserver l'humidité d'une composition cosmétique et/ou dermatologique. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple l'agent humectant peut être choisi parmi le butylène glycol, le propylène glycol, le polyéthylène glycol.
Par - antioxydant -, on entend tout composé capable d'inhiber les réactions d'oxydation par l'oxygène et le rancissement. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, l'antioxydant peut être choisi dans le groupe comprenant les sulfites, les acides aminés, par exemple la glycine, l'histidine, la tyrosine, le tryptophane et des dérivés de ceux-ci, les imidazoles, des peptides, par exemple la D-carnosine, la L-carnosine.
Par - parfum , on entend un composé permettant de donner à une composition cosmétique et/ou dermatologique une odeur particulière. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Par exemple, le parfum peut être tout parfum approprié pour une application cosmétique et/ou dermatologique.

Le parfum peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant les extraits naturels de plantes, les essences de plantes, par exemple des extraits et/ou essences de roses, de camomille, de menthe.
La composition selon l'invention peut comprendre de façon particulièrement préférée au moins un émollient, tel que ceux cités précédemment (voir le point vi ci-avant). Elle peut comprendre entre 10 et 60 % en poids d'émollient(s) selon le type de formulation envisagée.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs actifs complémentaires usuels, adaptés notamment à une administration topique externe, en particulier des actifs acceptables sur le plan dermatologique et cosmétologique. Ces actifs complémentaires appropriés pour la formulation sont bien connus de l'homme du métier, et peuvent être par exemple des actifs anti-âges, des actifs apaisants, des actifs purifiants, des actifs hydratants, etc.
La composition peut comprendre en outre un moyen permettant de faciliter sa pénétration dans la peau. Par exemple, un composé choisi dans le groupe comprenant les vasodilatateurs, les glucocorticoïdes. Cela présente un intérêt lorsque la composition de la présente invention est destinée à une application topique.
La composition cosmétique et/ou dermatologique de l'invention peut également comprendre de l'eau. Dans ce cas, préférentiellement, la composition comprend de l'eau déminéralisée ou distillée.
- Dispositif médical La composition de l'invention peut en outre être administrée par le biais d'un dispositif médical qui comprend et qui décharge ladite composition de manière contrôlée.
Tout type de dispositif médical permettant une administration transdermique peut être utilisé pour administrer la composition selon la présente invention. Par exemple, la composition selon la présente invention peut être comprise dans un gel applicable à la peau. La composition selon la présente invention peut être comprise dans une feuille adhésive_telles que les rubans de type chirurgical, les pansements adhésifs, ou encore les pansements en film.
- L'administration par voie injectable Un mode de réalisation selon la présente invention l'invention qui peut ainsi concerner la composition selon l'invention pour son utilisation dans une injection en un site unique, ou dans un nombre de points limité des tissus cutanés ou sous-cutanés. Il pourra être répété dans le temps, notamment à des intervalles de temps prédéfinis, tels que semestriels.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention qui peut ainsi concerner la composition selon l'invention pour son utilisation dans une injection intradermique.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend au moins un composant adapté à une administration par voie injectable et au moins un composant adapté à une administration par voie topique externe, destiné à une application sur la peau ou ses annexes.
L'invention concerne en particulier un implant injectable, en particulier un implant dermique, par voie sous-cutanée ou intradermique. Il s'agit ainsi d'implant dermique, c'est-à-dire des substances injectées directement dans la peau en vue de remédier aux désordres intervenant aux différents niveaux cutanés ou sous-cutanés (derme, hypoderme, etc.) décrits précédemment.
Un composé ou une composition injectable, ou adapté à l'administration par la voie injectable est généralement stérile. La composition est avantageusement utilisée comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Selon un mode de réalisation, le composant ou la composition adapté à
une administration par voie injectable est sous forme de gel ou d'implant. Ces compositions peuvent en effet être administrées par voie sous-cutanée ou intradermique.
Il peut s'agir en particulier d'un implant injectable ou d'un dispositif médical.
- La voie systémique, plus particulièrement orale Un mode de réalisation selon la présente invention peut ainsi concerner La composition selon l'invention adaptée à une administration générale (dite systémique) à un individu ou un animal. En effet, les résultats préliminaires (cf.
exemples) semblent montrer une activité certaine de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, ce qui permet d'envisager un traitement par voie générale.
La voie parentérale peut permettre une telle administration (voir ci-dessus pour plus détails dans les modes de réalisations applicables).
La voie rectale ou vaginale peut permettre une telle administration. Par exemple, une formulation de la composition selon l'invention sous forme de suppositoire est alors adaptée.
De manière préférée, la présente invention concerne une composition adaptée à une administration orale.
Ainsi, une composition selon la présente invention peut prendre toute forme adaptée (solide ou liquide) à une telle administration orale, telle que sous forme de comprimés, gélules, capsules, poudre, sirop, boisson, etc., éventuellement au moyen de forme galénique ou dispositif assurant une libération prolongée et/ou retardée, tel qu'un revêtement retardateur de dissolution. Pour ce type de formulation assurant une libération prolongée et/ou retardée, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou de l'amidon.
L'invention a également pour objet un complément alimentaire comprenant une composition telle que décrite présentement, qui peut être administrée dans le cadre de l'utilisation ou la méthode de traitement cosmétique de l'invention. Les formulations décrites ci-dessus sont adaptées à

une telle application.
Ainsi, l'invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique, par voie orale, d'une composition selon la présente invention.
Le terme - nutricosmétique est un terme équivalent qui peut être employé lorsque la composition selon la présente invention est un complément alimentaire.

Ainsi, l'invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique pour améliorer l'aspect général de la peau, comprenant l'administration par voie orale d'une composition selon la présente invention.
Le complément alimentaire (ou médicament) selon la présente invention peut être formulé pour être administré par voie orale. Il peut ainsi se présenter sous forme de capsule, gélule, comprimé, granule, avantageusement sous la forme de capsule. Lorsque le complément alimentaire ou médicament se présente sous forme de capsule molle ou de gélule, l'enveloppe de ces capsules molles ou de ces gélules peut contenir notamment de la gélatine animale telle que la gélatine de poisson, de la glycérine, ou un matériau d'origine végétale tel qu'un dérivé de cellulose ou d'amidon, ou une protéine végétale. Lorsque le complément alimentaire ou l'association se présente sous forme de gélule, de comprimé, ou de granule, le mélange d'actifs peut être fixé sur un support pulvérulent tel que la silice, la cellulose et la nnaltodextrine.
Ainsi, de manière préférée, la composition selon la présente invention est formulée pour être un complément alimentaire, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, poudre, sirop, boisson, etc., pouvant être éventuellement ajouté ou dispersé à un aliment classique.
En particulier, le complément alimentaire selon la présente invention peut avantageusement comprendre tout véhicule ou excipient approprié, acceptable du point de vue nutraceutique, ainsi que des additifs conventionnels, connus de l'homme du métier. Le complément alimentaire et l'association peuvent être utilisés en association avec d'autres actifs comme une action amincissante de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
Le complément alimentaire peut en outre être utilisé de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps un ou deux actifs désinfiltrants ou veino toniques en plus de l'association ou du complément alimentaire selon l'invention. Les actifs désinfiltrants ou veino toniques peuvent être choisis parmi : le viburnurn, le lierre, l'arnica, la pisolle, la pensée sauvage, le Fucus vesiculosus, la ruscus, le ginkgo biloba et l'escine.
- Les applications Les applications cosmétiques qui rentrent dans le contexte de la présente invention peuvent être choisies parmi le traitement ou la prévention du vieillissement de la peau (rides et ridules), le traitement ou la prévention cosmétique d'une cicatrice ou du retrait d'un tatouage, le traitement ou même La prévention de la coloration de la peau (l'amélioration de la structure cutanée améliore le passage sanguin, par exemple, ce qui modifie la couleur de la peau qui apparaît plus saine).
Un autre objet de l'invention est une utilisation de la composition cosmétique et/ou dermatologique telle que décrite dans la présente invention, pour lutter contre les signes du vieillissement cutané.
De manière générale, les quantités à administrer peuvent être adaptées en fonction du patient, de la pathologie, du désordre à traiter (i.e.
cosmétiquement parlant), du mode d'administration, etc. Il est entendu que des applications répétées peuvent être réalisées, éventuellement en combinaison avec d'autres ingrédients actifs ou tout véhicule. En général, la dose journalière des actifs entrant dans le cadre de la présente invention (e.g.
baïcaline, acide chlorogénique) sera la dose minimum pour obtenir l'effet dermatologique et/ou cosmétique souhaité.
En outre l'objet de la présente invention concerne une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation comme médicament.
De plus, pour certaines des compositions selon la présente invention, il a pu être constaté une activité sur la libération de béta-défensine-2 par des kératinocytes épidermiques humains.
Plus particulièrement, l'objet de la présente invention concerne une composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, plus particulièrement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans la synthèse cutanée d'acide hyaluronique et/ou pour son utilisation dans une réponse innmuno-cutanée.
En effet, l'amélioration de la structure de la peau (en particulier dans le cas d'une administration par voie générale) permet d'envisager une application thérapeutique de la composition selon la présente invention. Elle permet par exemple de rétablir et/ou prévenir des désordres cutanés, physiologiques ou non, incluant le vieillissement de la peau et l'altération de celle-ci.

La composition trouve donc une application aussi bien en médecine humaine, en médecine vétérinaire, en cosmétique et/ou en dermatologie.
Par exemple, ladite composition cosmétique peut être utilisée afin de prévenir et/ou de traiter des désordres cutanés. Ces désordres cutanés peuvent être des désordres d'origine naturelle, pathologique ou liés à un traitement thérapeutique. Les désordres d'origine naturelle sont ceux liés au vieillissement naturel, par exemple le vieillissement cutané.
Par exemple, l'invention concerne la composition selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une pathologie due à une infection microbienne (fongique, bactérienne et/ou virale), à une tumeur ou à ses conséquences, au vieillissement de la peau (par l'apparition de rides et ridules), au vieillissement cutané hormonal, au vieillissement photo-induit, au vieillissement cutané précoce, au vieillissement nnyo-lipo-cutané, à la lipodystrophie, derrnopathie restrictive, à une dermatite, telle que la dermatite atopique, au psoriasis, à l'acné, aux traitements chimiothérapeutiques, aux irradiations par les rayons X, les rayons gamma, les ultraviolets ou de manière générale à des conséquences liés aux effets secondaires (innpactant e.g. la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, ou la réponse immuno-cutanée) de traitements.
Les compositions selon la présente invention peuvent donc comprendre en outre un agent fongicide et/ou un agent antibactérien, par exemple dans le cadre d'un traitement d'un patient ou d'un animal imnnunodéprimé.
Par - agent fongicide - (ou terme équivalent), on entend tout composé
capable de diminuer et/ou d'inhiber la prolifération des champignons dans une composition cosmétique et/ou dermatologique.
Par - agent antibactérien - (ou terme équivalent), on entend tout composé capable de diminuer ou d'inhiber la prolifération de bactéries dans une composition cosmétique et/ou dermatologique. Par exemple, le conservateur peut être choisi dans le groupe comprenant les parabènes, par exemple le butylparabène, l'éthylparabène, le propylparabène, l'isobutylparabène, le méthylparabène, les acides organiques, les diazolidiines, les isothiazolinones, les hydroxynnéthylglycinates, les alcools phénoliques, le 5 -bronno-5-nitro-1 ,3 dioxane, diazolidinyl urée, le 3'-Dénnéthoxy-30-Déméthylmatairésinol (DMDM) hydantoïne.

CLAUSES
La présente invention peut être résumée sur la base des clauses ci-dessous :
Clause 1 : Utilisation cosmétique de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané.
Clause 2 : Composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique et/ou dans une réponse inununo-cutanée.
Clause 3 : Composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci.
Clause 4: Composition selon la clause 2 ou 3 caractérisée en ce que, le cas échéant, le ratio entre la quantité massique sèche de baïcaline ou dérivé de celle-ci et la quantité massique sèche d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci est compris entre 1 : 1 et 1 : 10 respectivement, préférentiellement compris entre 1 : 3 et 1 : 5 respectivement.
Clause 5 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 4 caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition liquide préférentiellement aqueuse, ou solide telle qu'une poudre.
Clause 6 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 5 caractérisée en ce que la concentration de baïcaline ou dérivé de celle-ci dans la composition est inférieure à 50 rnicromoles, préférentiellement inférieure ou égale à 25 micromoles, de baïcaline ou dérivé de celle-ci par de de composition et, le cas échéant, en ce que la concentration d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci dans la composition est inférieure à 200 rnicrornoles, préférentiellement inférieure ou égale à 100 rnicrornoles, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci par drn3 de composition.
Clause 7 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 6 caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins l'un des composés choisis dans la liste suivante : du hyaluronate de sodium, du hyaluronate de sodium hydrolysé, du carboxyrnéthyl béta-glucane de sodium, de l'inuline, un alpha glucane-oligosaccharide, de l'arginine et du pentylène glycole.
Clause 8 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 7 caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,1% et 5%, préférentiellement 2,00%, en masse de baïcaline ou un dérivé de celle-ci.
Clause 9 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 8 caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,4% et 20%, préférentiellement 8,00%, en masse d'acide chlorogénique ou un dérivé de celui-ci.
Clause 10 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 9 caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,8% et 40%, préférentiellement 16,00%, en masse d'inuline.
Clause 11 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 10 caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,2% et 10%, préférentiellement 4,00%, en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
Clause 12 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 11 caractérisée en ce que ladite composition comprend entre 0,04% et 2,0%, préférentiellement 0,80%, en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium.
Clause 13 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 7 caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, en particulier entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci;
- de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, en particulier entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
et/ou - du carboxyméthyl béta-glucane de sodium, en particulier entre 0,0004% et 0,8% en masse de carboxyrnéthyl béta-glucane de sodium.
Clause 14 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 7 caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, en particulier entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci;
- de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, en particulier entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
et/ou - de l'inuline, en particulier entre 0,0008% et 8% en masse d'inuline .
Clause 15 : Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 7 caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, en particulier entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, en particulier entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
et/ou - de l'alpha glucane oligosaccharide, en particulier entre 0,00002% et 2% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
Clause 16 Composition selon l'une quelconque des clauses 2 à 10 caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- entre 0,0004% et 0,8% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- entre 0,0008% et 8% en masse d'inuline ; et/ou - entre 0,00002% et 2% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.
Clause 17 : Composition selon l'une quelconque des clauses 3 à 16 pour son utilisation comme médicament, ou dans la préparation d'un médicament.
Clause 18 : Composition selon l'une quelconque des clauses 3 à 17 caractérisée en ce que la composition est un complément alimentaire ou une composition cosmétique, le cas échéant.
Clause 19 : Composition selon l'une quelconque des clauses 7 à 19 pour son utilisation dans la synthèse cellulaire de béta-défensine, en particulier dans la synthèse cutanée cellulaire de béta-défensine.
Clause 20 : Composition selon l'une quelconque des clauses 7 à 19 pour son utilisation dans le traitement d'un désordre impliquant une synthèse cellulaire de béta-défensine.
Clause 21 : Composition pour son utilisation selon la clause 20 caractérisée en ce que le désordre est un désordre cutané choisi parmi une infection microbienne, une dernnopathie restrictive, une dermatite, telle que la dermatite atopique, au psoriasis et à l'acné.

FIGURES
A titre d'exemples non limitatifs, les figures trouvées ci-dessous correspondent à :
[Fig.1] représente un histogramme exposant la citotoxicité (viabilité
cellulaire) en fonction de la concentration en acide chlorogénique ;
[Fig.2] représente un histogramme exposant la citotoxicité (viabilité
cellulaire) en fonction de la concentration en baïcaline;
[Fig.3] représente un histogramme exposant la citotoxicité (viabilité
cellulaire) en fonction de différents mélanges de baïcaline avec de l'acide chlorogénique.
[Fig.4] représente un histogramme exposant l'effet d'un mélange de baïcaline avec de l'acide chlorogénique (M41) et vis-à-vis de l'acide chlorogénique (composé 7) et la baïcaline (composé 9) sur la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique.
EXEMPLES
On décrira ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, des formes d'exécution de la présente invention.
A) Essais sur la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique I. Matériel et Méthodes 1) Obtention et mise en culture des fibroblastes Les fibroblastes de la peau saine (FS) sont mis en culture à partir de biopsies réalisées chez une patiente de 55 ans, sur un expiant de peau issu d'une opération chirurgicale et considéré comme un déchet opératoire. La technique d'explantation classique est utilisée pour l'extraction des fibroblastes. Les expiants sont mis en culture dans le milieu de "Dulbecco's nnodified Eagle's medium" cornplémenté avec 10% de sérum de veau foetal (SVF), 40 mg/1 de gentarnicine et 2 nng/l de fungizone (DMEMc) à 37 C, en atmosphère humide et en présence de 5 % de CO2. Progressivement (en une dizaine de jours), les fibroblastes migrent à l'extérieur des expiants. Le milieu de culture est renouvelé deux fois par semaine. Lorsque les fibroblastes sont en quantité suffisante, ils sont décollés sous l'action de la trypsine-EDTA, repiqués et amplifiés dans les mêmes conditions de culture.

2) Étude de la cytotoxicité
a) Principe L'étude de la viabilité cellulaire en présence des principes actifs à tester est réalisée grâce à un test au MIT. Le MTT est un sel de tétrazolium dont le cycle est transformé par des déshydrogénases mitochondriales. Le substrat jaune est transformé en un produit bleu foncé par les cellules vivantes, mais pas par les cellules mortes ou le milieu de culture. Ce test coloriniétrique permet de lier l'intensité de la coloration au nombre de cellules vivantes.
L'absorbance à 550 nm est directement proportionnelle au nombre de fibroblastes vivants. Il y a cytotoxicité dès lors que la viabilité cellulaire est inférieure à 80% par rapport au témoin.
b) Préparation des solutions-mères des actifs Les actifs en poudre ont été repris dans du DMSO à 100% afin d'obtenir les solution-mères. L'acide chlorogénique (GPCB07 de Masse molaire = 354,31 g/mol) et la baïcaline (GPCB09 de Masse molaire = 446,36 g/rnol) ont été
préparée à 100 pM.
c) Mode opératoire Des plaques de 96 puits ont été ensemencées à raison de 5000 fibroblastes par puits. Après 24 heures de culture, les principes actifs à tester sont ajoutés.
Douze concentrations de chaque principe actif sont testées (n=10/concentration). Les principes actifs sont dissous directement dans le milieu de culture à partir des solutions mères. Après 24 heures de culture en présence des principes actifs, un test MU est réalisé.
Suite aux résultats de la cytotoxicité des 2 actifs seuls, un second test de cytotoxicité a été réalisé avec le mélange. Pour chaque mélange, 3 concentrations ont été testées (n=10/concentration) :
- Cl : concentration la plus forte - C2 : dilution au 1/2 - C3 : dilution au 3/4 Le mélange codé M41 correspond au mélange des produits GPCB07 et GPCB09.

3) Culture et traitement des fibroblastes a) Culture cellulaire A confluence, les fibroblastes sont trypsinés et ensemencés dans des plaques 6 puits à raison de 0,08.106 cellules par puits dans du DMEMc 10% SVF.
Après 24 heures de culture, le milieu est remplacé par du DMEMc 1% SVF.
b) Traitement des nnonocouches Après 24 heures de culture, 2 ml de milieu avec ou sans actif sont ajoutés.
Les actifs sont dilués aux concentrations choisies suite aux tests de cytotoxicité
dans du milieu de culture DMEMc 1% SVF.
c) Prélèvements Après 48 heures de culture en présence des actifs, le surnageant est prélevé sur antiprotéase (10%). Les aliquots sont conservés à -80 C jusqu'aux dosages. Les rnonocouches cellulaires sont lavées avec du PBS et 500 pl de NaOH
0,1N sont ajoutés. Le lysat cellulaire est conservé à -20 C jusqu'au dosage des protéines.
4) Dosage de l'acide hyaluronique a) Principe La quantité d'acide hyaluronique des différents échantillons est déterminée par dosage ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) à l'aide d'un kit TECO . Ce kit est un dosage sandwich sensible qui utilise d'une part des nnicroplaques recouvertes par la protéine de liaison de l'acide hyaluronique (HABP) et d'autre part la protéine de liaison HABP conjuguée à HRP pour la détection. La protéine de liaison HABP conjuguée à HRP se lie à l'acide hyaluronique contenu dans l'échantillon, puis réagit avec le substrat.
L'intensité de la couleur est proportionnelle au taux d'AH contenu dans les échantillons b) Mode opératoire 100 pl de standard ou 100 pl d'échantillons dilués au 1 /50ènne sont déposés dans chaque puits. La plaque est incubée 2 heures à température ambiante, sous agitation. Après lavage de la plaque, 100 pl de conjugué HRBP-HRP sont déposés dans chaque puits. La plaque est incubée 30 minutes à température ambiante, sous agitation. Après lavage des puits, 100 pl de substrat TMB sont ajoutés. La plaque est incubée 30 minutes à température ambiante, à
l'obscurité et sous agitation. La réaction est stoppée par l'ajout de 100 pl de solution stop par puits. La lecture des densités optiques est immédiatement effectuée à 450 nrn.
c) Calculs La droite d'étalonnage est tracée en représentant la DO en fonction de la concentration d'acide hyaluronique. Une droite de régression est ensuite tracée et les quantités d'acide hyaluronique contenues dans les échantillons sont déterminées grâce à l'équation de cette droite de régression. Les concentrations d'acide hyaluronique sont exprimées en ng/mg de protéines.
5) Dosage des protéines par la méthode de Pierce a) Principe L'acide bicinchoninique (BCA) sous forme de sel de sodium soluble en milieu aqueux réagit de façon stable, sensible et hautement spécifique avec les ions cuivreux. Les protéines réagissent avec les ions cuivriques en milieu alcalin pour produire des ions cuivreux. Deux molécules de BCA réagissent avec un ion cuivreux pour former un complexe violet qui montre un pic d'absorption à 562 nm.
b) Mode opératoire Une gamme d'étalonnage (0-2 mg/ml) est réalisée à partir d'une solution de sérum albumine bovine. 20 pl de chaque point de la gamme d'étalonnage ou d'échantillon sont placés dans des puits d'une plaque de 96 puits, en duplicat.
200 pl de réactif de Pierce sont ajoutés et la plaque est incubée pendant 30 minutes à 37 C. L'absorbance est lue immédiatement à 550 nnn (spectrophotomètre MultiSkan FC, Thernno).
C) Calculs La gamme permet de tracer une droite d'étalonnage à partir de laquelle la concentration en protéines des échantillons est déterminée. Les résultats sont exprimés en mg de protéines! ml.
6) Calculs et analyses statistiques Les valeurs sont exprimées en pourcentage par rapport au témoin plus ou moins l'erreur-type de la distribution des moyennes (sem). Une analyse de variance à un facteur est réalisée, suivie si nécessaire d'un test de Fisher.
Les significativités ne sont retenues que lorsque p<0,05.
II. Résultats 1) Cytotoxicité actifs seuls L'actif 7 (acide cholorogénique) n'entraîne aucune modification de la viabilité cellulaire par rapport au témoin, quelle que soit la concentration.
L'actif 9 (baïcaline) entraîne une diminution significative de la viabilité
cellulaire à partir de 50 pM par rapport au témoin, notamment pour les concentrations de 75 et 100 pM où la diminution est très importante.
Tableau 2:
Acide Chlorogénique Concentration ( M) Viabilité (%/Térn) Sem Tem 100 3,23 0,5 95,14 3,70 0,75 98,62 2,66 1,0 94,89 3,27 2,5 100,93 4,43 5,0 101,75 3,35 7,5 92,30 2,57 10,0 89,63 2,33 25,0 100,28 3,06 50,0 99,64 2,57 75,0 103,28 3,47 100,00 100,41 2,95 Tableau 3 :
Baïcaline Concentration (pM) Viabilité (%/Térn) Sem Tem 100 1,80 0,5 99,82 1,09 0,75 103,65 2,93 1,0 98,27 2,35 2,5 101,73 2,50 5,0 101,92 1,84 7,5 99,55 1,39 10,0 100,76 2,24 25,0 104,77 5,54 50,0 86,65 3,05 75,0 21,41 0,19 100,00 21,80 0,18 Les concentrations maximales non cytotoxiques retenues pour les actifs 7 et 9 sont respectivement de 100pM et 25 pM.
2) Cytotoxicité des actifs en mélanges Le mélange 41 entraîne une augmentation significative de la viabilité
cellulaire à C3 par rapport au témoin. Il n'y a pas de modification de la viabilité
cellulaire à Cl et C2 par rapport au témoin.
Tableau 4:
Mélange Acide Chlorogénique (100 pM) et Baïcaline (25 pM) Concentration (pM) Viabilité %
Acide Baïcaline Moyenne Sem Chlorogénique 0 0 100,00 2,32 25 6,25 100,37 1,03 50 12,5 98,22 1,10 100 25 111,46 2,37 Les concentrations maximales non cytotoxiques retenues pour le mélange sont donc de 100 pM et 25 pM pour les actifs 7 et 9, respectivement.
3) Synthèse d'Acide Hyaluronique Nous avons montré que le mélange M41 constitué de 100 pM d'acide chlorogénique et de 25 pM de baïcaline n'induisait pas de cytotoxicité sur les cellules. Nous avons donc utilisé ce ratio pour tester l'effet sur la synthèse d'acide hyaluronique. Nous avons également comparé les effets des produits seuls versus le mélange.
Le produit 7 testé seul montre un effet légèrement délétère sur la synthèse d'acide hyaluronique avec une baisse d'environ 20 % à un seuil de significativité moyen.
Le produit 9 testé seul montre un effet légèrement stimulant sur la synthèse d'acide hyaluronique avec une augmentation d'environ 30 % à un seuil de significativité faible.
En revanche, l'association des deux produits montre un effet synergique très significatif sur la synthèse d'acide hyaluronique avec une augmentation d'environ 140%.
Figure 4 : Effet du mélange M41 des composés 7 et 9 sur la synthèse d'acide hyaluronique et comparaison avec l'effet des produits séparément.
Ainsi nous enregistrons une synergie significative pour une concentration d'un ratio de 4 sur test cellulaire avec des concentrations suivantes :
Composé
7: 0,004 % et Composé 9 : 0,001 %.
B) Effet sur la libération de peptide antirnicrobien par des kératinocytes I. Objet de l'étude et introduction L'étude concerne une évaluation de l'effet de quatre produits/compositions sur la libération de béta-défensine-2 par des kératinocytes épidermiques humains normaux.
Les produits/compositions étudiés sont les suivants :
- l'acide chlorogénique (- GPCB07 ) - la baicaline (- GPCB09 -) - baicaline + acide chlorogénique (- GPCB07+ GPCB09 -) - composition aqueuse de 5 actifs (appelé Prennix ; - GPCB11 -) comprenant la baïcaline (0,25% en masse), l'acide chlorogénique (1% en masse), carboxyméthyle béta -glucane de sodium (0,25% en masse) et un mélange d'inuline et d'alpha glucane oligosaccharide (2,5% en masse) avec un ratio massique d'inuline : alpha glucane oligosaccharide de 8 : 2.
Dans la présente étude, l'effet des composés GPCB07, GPCB09, GPCB07 +
GPCB09 et GPCB11 a été recherché dans des kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) sur la production d'un peptide anti-microbien. Plus précisément, l'effet de ces composé s a été évalué sur la libération de béta-défensine-2 (hBD -2) par dosage ELISA (- Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - en anglais). Préalablement, un test préliminaire de cytotoxicité a été

réalisé en utilisant un test standard de réduction du WST-8 dans le but de déterminer les concentrations à tester.
II. Matériel et méthodes 1) Modèle biologique - Type cellulaire : Kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK), utilisés au 3e passage - Conditions de culture : 37 C, 5% CO2 - Milieu de culture : Kératinocyte-SFM optimisé pour le test, connplémenté
avec un Facteur de croissance épidermique (- Epidermal Growth Factor>' en anglais) et un extrait pituitaire 2) Composés testés Tableau 5 :

Composés testés Aspect! stockage Solution stock Concentration ou testées intermédiaire GPCB07 - Poudre 10% 0.0033%, Lot n 0397G1188 - Stockage : TA (100mg/ml) 0.01%
et 0.03%
MV211204-1 en DMSO
GPCB09 Lot n 0260G0303 - Poudre 8.9% (89 0.0001%, MV211204-2 - Stockage : TA mg/mi) en 0,0003% et DMSO 0.001%
GPCB07 + GPCB09 Lot - Poudre 10% 0.0003%, n 0397G1188/0260G0303 - Stockage : TA (100ring/m1) 0.001%
et MV21104-3 en DMSO 0.003%
GPCB11 Lot n070122 - Liquide 10% en milieu 0.0011%, MV211204-4 - Stockage : TA de culture 0.0033% et 0.01%
TA: Température Ambiante 3) Test préliminaire de cytotoxicité
- Type cellulaire : NHEK en milieu de culture - Temps d'incubation : 72 heures - Paramètres d'évaluation : Réduction de WST-8 et observations morphologiques au microscope.
A la fin du traitement, les cellules ont été incubées en présence de WST -8 (sel de tétrazoliurn hautement soluble dans l'eau) réduit en un produit hydrosoluble de couleur orange (fornnazan) par la succinate-déshydrogénase (enzyme mitochondriale). Cette transformation est proportionnelle au nombre de cellules vivantes et à leur activité métabolique. La densité optique (DO) a été mesurée avec un spectrophotomètre à 450nm (VERSAmax, Molecular Devices).
4) Culture et traitement Les kératinocytes ont été ensemencés en plaque 96 puits et cultivés en milieu de culture pendant 24 heures. Le milieu a ensuite été remplacé par du milieu de culture contenant ou non (témoin) les composés à tester ou la référence mélange de cytokines (IL -17 IL-22 TNF-a à 5 ng/ml chacune). Les cellules ont ensuite été incubées pendant 72 heures. Toutes les conditions expérimentales ont été réalisées en n=3.
5) Tests ELISA
Tableau 6:
kit ELISA Fournisseur Limite de Limite de détection détection inférieure supérieure (pg/ml) (pg/m1.) Hunnan BD-2 Peprotech, 7.813 1000 ABTS Réf. 900-K172 39.065 5000 Development Facteur de dilution 1/5 6) Traitement des données Les comparaisons intergroupes ont été réalisées à l'aide du test t de Student bilatéral non apparié. Les analyses statistiques peuvent être interprétées si n?5 ; cependant pour n<5, les données calculées ne sont fournies qu'a titre indicatif.
Formules utilisées :
Erreur standard de la moyenne : esnn = écart-type (Sd)//n L'erreur standard de la moyenne (esm) représente l'écart de la moyenne de l'échantillon par rapport à la moyenne de la vraie population. L'esm est calculé en divisant le Sd par la racine carrée de la taille de l'échantillon.
Pourcentage de viabilité : viabilité (%) = (DO composé / DO témoin) x 100 III. Résultats et Conclusion 1) Test préliminaire de cytotoxicité

Les résultats du test de viabilité au WST-8 et l'observation des tapis cellulaires ont conduit à sélectionner les concentrations (cf. tableau 5) à
tester dans la suite de l'étude.
Tableau 7 : Effet des composés GPCB07, GPCB09, GPCB07 + GPCB09 et GPCB11 sur la viabilité des kératinocytes après 72 heures d'incubation GPCB07 ; Unité : mg/mL
GPCB07 Témoin Solution stock préparée à 100mg/ml dans le DMSO
0,00046 0,0014 0,0041 0,012 0,037 0,111 0,333 1,0 Viabilité (%) 100 98 106 105 102 96 96 86 76 17 Moyenne (%) 100 104 104 102 97 96 87 76 17 esm (%) 1 1 1 1 1 0 1 1 Observations + + + + + + +
+ +
morphologiques GPCB09 ; Unité : mg/mL
GPCB09 Témoin Solution stock préparée à 89 mg/ml dans le DMSO
0,0004 0,0012 0,0037 0,011 0,033 0,098 0,287 0,380 Viabilité (%) 100 99 100 94 81 65 34 20 18 2 Moyenne (%) 100 99 96 87 66 35 21 19 1 esm (%) 1 1 1 4 1 1 0 1 Observations + + + + + + -0 morphologiques GPCB07 + GBC09 ; Unité : mg/mL
GPCB07 +
Témoin Solution stock préparée à 100 mg/ml dans le DMSO

0,00046 0,0014 0,0041 0,012 0,037 0,111 0,333 1,0 Viabilité (%) 97 100 100 101 95 81 61 59 51 7 Moyenne (%) 100 101 101 96 82 61 60 52 7 esm (%) 1 1 0 0 1 0 0 1 Observations + + + + + + -0 morphologiques GPCB11 ; Unité : mg/mL
GPCB11 Témoin Solution stock préparée à 100 mg/ml dans le DMSO
0,0046 0,014 0,041 0,123 0,370 1,1 3,3 10 Viabilité (%) 101 100 89 65 57 52 41 4 17 26 Moyenne (%) 100 89 65 57 52 40 4 16 26 esm (%) 0 1 1 1 0 1 0 1 Observations + + + * -F* +*
morphologiques + : population normale +/- : réduction de croissance - : toxicité
0 : mortalité cellulaire g : grains de composés op: opacité due au composé
*Modifications morphologiques ag : cellules agglutinées 2) Effet sur la libération d'hBD-2 Tableau 8 : Effet des composés GPCB07, GPCB09, GPCB07+ GPCB09 et GPCB11 sur la libération d'hBD-2 par des kératinocytes hBD-2 Moyenne esm % esm Composés testés Concentration P(t) (pg/ml) (pg/ml) (pg/ml) Témoin (%) Témoins - <8 <11 2 100 15 -

11 Mélange de 4306 cytokines* 5 ng/ml 4128 4294 93 39979 (1L17+1L22+TNFa) 4449 <8 0,0033% <8 <8 0 <73 0 ns GPCB07 <8 <8 0,01% <8 0 <73 0 ns <8 <8 <8 0,03% <8 <8 0 <73 0 ns <8 <8 0,0001% <8 <8 0 <73 0 ns <8 <8 GPCB09 0,0003% <8 <8 0 <73 0 ns <8 <8 0,001% <8 <8 0 <73 0 ns <8 <8 0,0003% 12 <9 1 <85 12 ns <8 <8 GPCB07+GPCB09 0,001% <8 <8 0 <73 0 ns <8 <8 0,003% <8 <8 0 <73 0 ns <8 0,0011% <8 <10 2 <90 18 ns <8 <8 GPCB11 0,0033% <8 <8 0 <73 0 ns <8 0,01% 32 35 2 325 22 **

p(t) : p statistique permettant de définir le seuil de significativité
(*) : Seuil de significativité statistique Ns : >0,05, Non significatif * : 0,01 à0,05, significatif 5 ** : 0,001 à 0,01, Très significatif *** : <0,001, Extrêmement significatif : échantillon dilué

< ou > : inférieur ou supérieur à la limite de détection du kit <7,813 ou >1000 pg/ml pour les échantillons dilués <39,065 ou > 5000 pg/ml pour les échantillons dilués au 1/5 Dans le cas où des valeurs son < ou > aux limites des détection, les calculs sont extrapolés.
Dans les conditions témoins, la quantité basale d'hBD-2 libérée par les kératinocytes épidermiques humains normaux ( NHEK -) est négligeable (<11 pg/ml) et, de façon attendue, cette libération a été très fortement stimulée par le traitement avec l'association des 3 cytokines (IL-17 + IL-22 TNF-a) (-4300 pg/ml, soit -40000% du témoin).
La baïcaline et l'acide chlorogénique n'ont pas d'effet sur la libération de la béta-défensine-2 par les kératinocytes épidermiques humains. La combinaison de ces 2 molécules n'a également pas montré d'effet sur cette cible. Le Premix présente un effet significatif sur la libération de la béta -défensine-2 par les kératinocytes épidermiques humains à la concentration de 0,01 %
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Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation cosmétique de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique, en particulier au niveau cutané.

2. Composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci, optionnellement en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci, pour son utilisation dans la synthèse cellulaire d'acide hyaluronique et/ou dans une réponse immuno-cutanée.

3. Composition comprenant de la baïcaline ou dérivé de celle-ci en combinaison avec de l'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci.

4. Composition selon la revendication 2 ou 3 caractérisée en ce que, le cas échéant, le ratio entre la quantité massique sèche de baïcaline ou dérivé
de celle-ci et la quantité massique sèche d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci est compris entre 1 : 1 et 1 : 10 respectivement, préférentiellement compris entre 1 : 3 et 1 : 5 respectivement.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4 caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition liquide préférentiellement aqueuse, ou solide telle qu'une poudre.

6. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 caractérisée en ce que la concentration de baïcaline ou dérivé de celle-ci dans la composition est inférieure à 50 micromoles, préférentiellement inférieure ou égale à 25 micromoles, de baïcaline ou dérivé de celle-ci par dm3 de composition et, le cas échéant, en ce que la concentration d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci dans la composition est inférieure à 200 micromoles, préférentiellement inférieure ou égale à 100 micromoles, d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci par dm3 de composition.

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à

caractérisée en ce que ladite composition comprend au moins l'un des composés choisis dans la liste suivante : du hyaluronate de sodium, du hyaluronate de sodium hydrolysé, du carboxyméthyl béta-glucane de sodium, de l'inuline, un alpha glucane-oligosaccharide, de l'arginine et du pentylène glycole.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à

caractérisée en ce que ladite composition comprend :
- entre 0,0001% et 1% en masse de baïcaline ou dérivé de celle-ci ;
- entre 0,0004% et 4% en masse d'acide chlorogénique ou dérivé de celui-ci ;
- entre 0,0004% et 0,8% en masse de carboxyméthyl béta-glucane de sodium ;
- entre 0,0008% et 8% en masse d'inuline ; et/ou - entre 0,00002% et 2% en masse d'alpha glucane oligosaccharide.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à 8 pour son utilisation comme médicament.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 à

caractérisée en ce que la composition est un complément alimentaire ou une composition cosmétique, le cas échéant.