CA2267083C

CA2267083C - Method for releasing an active principle contained in a multiple emulsion

Info

Publication number: CA2267083C
Application number: CA002267083A
Authority: CA
Inventors: Jerome Bibette; Marie-Francoise Ficheux; Fernando Leal Calderon; Lida Bonnakdar
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1997-08-07
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 2004-01-27
Anticipated expiration: 2018-08-05
Also published as: WO1999007463A1; FR2767064A1; ES2200364T3; FR2767064B1; CA2267083A1; AU729461B2; PT930933E; ATE237395T1; EP0930933B1; DE69813498D1; AU8988798A; EP0930933A1; US6627603B1; JP3725559B2; JP2000503685A; DE69813498T2

Abstract

A method for the controlled release of an active principle contained in a multiple water-in-oil-in-water emulsion characterized in that the multiple emulsion comprises an invert emulsion Ei with an aqueous phase A1 containing at least a hydrophilic active principle. The emulsion Ei is dispersed in the form of direct emulsion droplets Ed, in a continuous aqueous phase A2, with the two emulsions Ed and Ei stabilized by at least a surfactant, present in their respective continuous phases. The multiple emulsion is brought in the presence of an effective amount of an agent for transforming it into a direct emulsion and induce the release of the active principle, contained in the aqueous phase A1 of emulsion Ei, in the aqueous phase A2.

Description

Procédé de libération d'un principe actif contenu dans une emulsion multiple La présente invention a pour objet un procédé pour libérer un principe actif contenu dans une émulsion multiple.
Par définition, une émulsion consiste en une dispersion de deux phases non miscibles entre elles, comme généralement un mélange d'une s phase aqueuse et d'une phase huileuse. Une émulsion est dite directe, lorsqu'elle comprend des gouttelettes d'huile dispersées dans une phase aqueuse et inverse, lorsqu'il s'agit de gouttelettes d'eau dispersées dans une phase huileuse.
Les émulsions sont classiquement obtenues en cisaillant l'une des lo phases à l'intérieur de l'autre phase, en présence d'au moins un agent de surtace de type tensioactifs, polymères...
Ces agents de surface sont en fait choisis en fonction de la nature de l'émulsion envisagée. Dans le cas d'une émulsion directe, sont privilégiés les agents de surface possédant une balance is hydrophile/lipophile (HLB) supérieure à 14. En revanche, des agents de surface d'HLB inférieure à 7, sont de préférence mis en oeuvre dans des émulsions inverses.
Le terme "HLB" (Hydrophilic Lipophilic Balance) désigne le rapport de l'hydrophilie des groupements polaires des molécules de tensioactifs à
20 l'hydrophobie de la partie lipophile de ces mêmes molécules ; il s'agit d'un terme couramment utilisé dans le domaine des agents de surface (voir le Traité "Techniques de l'ingénieur", chapitre A7610 : "Les agents de surface").
Les émulsions incorporant ces agents de surface, demeurent 2s métastables dans un délai suffisamment long pour permettre leur valorisation dans de nombreux domaines d'application comme par exemple les industries cosmétique, de revêtement, alimentaire et pharmaceutique.
Dans le cas particulier des émulsions multiples, on a une 3o superposition d'au moins deux émulsions. il s'agit par exemple d'une dispersion, dans une phase aqueuse, de globules huileux dans lesquels Method for releasing a contained active ingredient in a multiple emulsion The subject of the present invention is a method for releasing a active ingredient contained in a multiple emulsion.
By definition, an emulsion consists of a dispersion of two immiscible phases with each other, as generally a mixture of s aqueous phase and an oily phase. An emulsion is said to be direct, when it includes oil droplets dispersed in a phase aqueous and reverse, in the case of water droplets dispersed in an oily phase.
Emulsions are conventionally obtained by shearing one of the lo phases within the other phase, in the presence of at least one surfactants, polymers, etc.
These surfactants are in fact chosen according to the nature of the intended emulsion. In the case of a direct emulsion, are preferred surfactants with a balance is hydrophilic / lipophilic (HLB) greater than 14. On the other hand, HLB surface less than 7, are preferably used in reverse emulsions.
The term "HLB" (Hydrophilic Lipophilic Balance) refers to the ratio hydrophilicity of polar groups of surfactant molecules to The hydrophobicity of the lipophilic part of these same molecules; it's about a term commonly used in the field of surfactants (see Treaty "Engineering techniques", chapter A7610: "The agents of area").
Emulsions incorporating these surfactants remain 2s metastable within a sufficiently long period to allow their valorization in many fields of application such as example the cosmetic, coating, food and pharmaceutical.
In the particular case of multiple emulsions, there is a 3o superposition of at least two emulsions. it is for example a dispersion, in an aqueous phase, of oily globules in which

2 sont dispersées de minuscules gouttelettes d'eau. Chacune de ces deux émulsions est bien entendu stabilisée grâce a l'incorporation, dans sa phase continue, d'un agent de surface tel que défini précédemment.
La présente invention vise précisément à tirer profit de ce type d'émulsion multiple, eau dans huile dans eau, pour véhiculer au moins un principe actif hydrophile et en permettre le relargage de manière contrôlée.
De part sa structure triphasique, une émulsion multiple, eau dans huile dans eau, s'avère avantageusement propice à l'encapsulation, au niveau de ses gouttelettes d'eau internes, de principes actifs hydrophiles. Les globules de la phase huileuse, dans lesquels sont émulsionnées lesdites gouttelettes d'eau confêrent un excellent barrage protecteur audits principes actifs, vis à-vis du milieu extérieur. On peut ainsi envisager de véhiculer ces principes actifs via l'émulsion multiple.
La présente invention a précisément pour objet de proposer un procédé permettant de contrôler la libération de ce principe actif, encapsulé dans une émulsion multiple.
Au sens de la présente invention on entend définir par émulsion multiple, une émulsion eau dans huile dans eau, comprenant une émulsion inversE: Ei, avec une phase aqueuse Al, en dispersion sous forme de gouttelettes d'émulsion directe Ed dans une phase continue aqueuse A2, avec les deux émulsions directe Ed et inverse Ei contenant, au niveau de leurs phases continues respectives, au moins un agent de surface en quantité suffis>ante pour les maintenir sous des formes stabilisêes et différenciées au sein de ladite émulsion multiple. Le principe actif hydrophile contenu dans l'émulsion multiple considérée 2 are scattered tiny droplets of water. Each of these two emulsions is of course stabilized thanks to the incorporation, in its continuous phase, of a surface as defined above.
The present invention aims precisely to draw advantage of this type of multiple emulsion, water in oil in water, to convey at least one hydrophilic active principle and allow its release in a controlled manner.
Due to its three-phase structure, an emulsion multiple, water in oil in water, turns out to be advantageous conducive to encapsulation, at the level of its droplets internal water, hydrophilic active ingredients. The globules of the oily phase, in which are emulsified said water droplets confer a excellent protective barrier audits active ingredients, screws vis-à-vis the external environment. We can thus consider convey these active ingredients via multiple emulsion.
The object of the present invention is precisely to propose a method for controlling the release of this active ingredient, encapsulated in a multiple emulsion.
For the purposes of the present invention, define by multiple emulsion, a water in oil emulsion in water, comprising a reverse emulsion: Ei, with a aqueous phase Al, in dispersion in the form of droplets of direct Ed emulsion in a continuous aqueous phase A2, with the two direct Ed and inverse Ei emulsions containing, at the level of their respective continuous phases, at least a surfactant in sufficient quantity> ante for maintain in stabilized and differentiated forms at within said multiple emulsion. The active ingredient hydrophilic content in the multiple emulsion considered

3 dans l'émulsion multiple considérée selon l'invention, est présent au niveau de la phase aqueuse A1.
La démarche retenue pour libérer ce principe actif de l'émulsion multiple tire en fait partie des phénomènes de coalescence, susceptibles de se manifester au sein de celle-ci.
Par définition, une coalescence est une rupture d'un film fin, établi entre deux gouttes adjacentes. Dans le cas d'une émulsion multiple, ce type de coalescence peut se manifester à deux niveaux, le prem_Ler, entre les gouttelettes d'eau internes, présentes dans un globule huileux et le second, entre l'interface d'un globule huileux et certaines de ses gouttelettes d'eau internes.
De maniêre surprenante, il s'av~~re possible de contrôler ces phénomènes de coalescence c'e~~t-à-dire de s'y opposer ou au contraire de les induire grâce à la mise en oeuvre dans ladite émulsion, de concentrations spécifiques en agents de surface.
Les études, réalisées dans le cadre de la présente invention, ont ainsi permis de mettre en évidence que le phénomène de coalescence déterminani~ plus particu lièrement une instabilité de l'émulsion multiple, propice à
la libération du principe actif, contenu dans les goutte lettes d'eau internes Al, est celui s'effectuant à
l'interface d'un globule huileux et de certaines de ses gouttelettes d'eau internes A1. Il s'en suit un transfert du principe actif, contenu initialement dans ces goutte lettes d'eau A1, vers la phase aqueuse A2. Le principe actif se trouve alors en contact avec le milieu extérieur, contenant â l'origine ladite émulsion multiple, et peut donc exercer son activité. 3 in the multiple emulsion considered according to the invention, is present in the aqueous phase A1.
The approach adopted to liberate this principle active multiple emulsion is actually part of coalescence phenomena, likely to occur at within it.
By definition, a coalescence is a rupture of a thin film, established between two adjacent drops. In in the case of a multiple emulsion, this type of coalescence can manifest on two levels, the prem_Ler, between the internal water droplets, present in a globule oily and the second, between the interface of a globule oily and some of its internal water droplets.
Surprisingly, it is possible to control these phenomena of coalescence that is to say to oppose or on the contrary to induce them thanks to the setting in works in said emulsion, of specific concentrations surfactants.
The studies, carried out as part of the present invention, have thus made it possible to highlight that the determaniani coalescence phenomenon ~ more particu an instability of the multiple emulsion, favorable to the release of the active ingredient, contained in gout internal water lets Al, is that carried out at the interface of an oily globule and some of its internal water droplets A1. There follows a transfer of the active ingredient, initially contained in these drops lets of water A1, towards the aqueous phase A2. The principle active is then in contact with the external environment, originally containing said multiple emulsion, and may therefore exercise its activity.

4 Avantageusement, il s'avère possible de s'opposer ou au contraire d' induire la manifestation de ce phénomène de coalescence, en intervenant au niveau cle la concentra-tion en agent de surface dans la phase coni~inue aqueuse A2 de l'émulsion directe Ed. Il existe un seuil de concentration critique au delà duquel on peut déclencher la fuite du contenu des gouttelettes d'eau internes A1 vers le milieu extérieur.
En conséquence, la présente invention propose un procédé pour libérer de manière contrôlée un principe actif, contenu dans une émulsion multiple de type eau dans huile dans eau caractérisé en ce que:
- ladite émulsion comprend une émulsion inverse Ei avec une phase aqueuse A1 dans laquelle E=_st incorporé au moins un principe actif hydrophile, ladite c=mulsion inverse Ei étant dispersée sous forme de gouttelettes d'émulsion directe dans une phase aqueuse A2, les deux émulsions inverse Ei et directe Ed étant stabilisées par au moins un agent de surface présent au niveau dE~ leurs phases continues respectives, le ou lesdits agents) de surface ayant un HLB supérieure à 14 pour l'émulsion directe et inférieure â 7 pour l'émulsion inverse Ei;
- ladite émulsion multiple est mise en présence d'une quantité suffisante d'un agent pour la transformer en une émulsion directe de manière à induire 1.a libération du principe actif contenu dans la phase aqueuse A1 de l'émulsion inverse dans la phase aqueuse A2.
Selon un mode privilégié de l'invention, l'agent de surface impliqué au niveau de la phase: aqueuse A2 de l'émulsion direct Ed, est présent à unf= concentration inférieure â sa concentration-seuil critique.

Au sens de l'invention on entend définir par une concentration-seuil critique, la valeur de concentration en agent surface au-delà de laquelle on induits une déstabili-sation de l'émulsion multiple avec pour effet la libération du principe actif.
Si la concentration en tensioactif hydrophile présent dans la phase aqueuse A2, est inférieure à cette concentration-seuil, alors on n'observe pa~~ de coalescence pendant une période de l'ordre de plusieurs mois.
A l'inverse, si la concentration en tensioactif hydrophile présent dans la phase aqueuse A2, est supérieure ou égale â cette concentration-seuil, alor~~ la coalescence et donc le relargage s'effectuent sur une échelle de temps variant de quelques jours â quelques minutes. Plus cette concentration est élevée, plus le temps de relargage est court.
La libération du principe actif sera considérée achevée lorsque la quasi-totalité des gouttelettes de la phase aqueuse A1 auront été relarguées dans la phase aqueuse externe A2. Cette libération sera donc appréciée rapide ou lente, selon le temps écoulé pour l'exécution de ce relargage.
Avantageusement, il s'avëre ainsi possible de contrôler la libération du principe actif sur une durée plus ou moins longue en ajustant l'ëcart cle concentration entre la concentration-seuil critique et la concentration finale, obtenue par ajout d'agent de surface.
En fait, il a été observé que cette concentration-seuil pouvait être exprimée par rapport à la concentration micellaire critique, CMC, de l'agent de surface considéré.

La concentration micellaire critique est définie comme la concentration au-delà de laquelle les molécules tensioactives s'assoc:ient pour former des amas sphériques appelés micelles (voir par exemple "Galenica 5, agents de surfaces et émulsions", vol. 5.1, page 101, éditeur Techniques et Documentation (Lavoisier)).
Toutefois, la valeur de cette concentration-seuil, exprimée par rapport à la CMC, varie également selon la valeur HLB de l'agent de surface.
C'est ainsi que pour un certain domaine de valeurs HLB, les agents de surface correspondants devront être présents, dans la phase aqueuse A2, à une concentration inférieure à leur concentration micellaire critique, si l'on veut éviter la libérat=ion du principe actif.
En revanche, pour un autre domaine de valeurs HLB, les agents de surface correspondant: pourront être présents jusqu'à une concentration très supérieure â leur CMC, sans que soit observée cette libération du principe actif.
En règle générale, pour des agE:nts de surface possédant une HLB de l'ordre de 40, c'est-â-dire très hydrophiles, la concentration seuil est comprise entre 1 et 20 CMC.
Dans le cas des agents de surface possédant une HLB comprise entre environ 12 et 20, cette concentration seuil est supérieure à 100 CMC.
De même, le diamètre des gouttelettes d'eau internes A1, le diamètre des gouttelettes d'émulsion directe Ed, la nature chimique du principe=_ actif présent dans la phase aqueuse A1 ainsi que la quantité et le type de tensioactif présent dans la phase huileuse de l'émulsion inverse Ei affectent la valeur de cette concentration-seuil critique.
L'ensemble de ces paramètres sont donc â
considérer pour apprécier la concentration-seuil critique pour un agent de surface spécifique, présent dans la phase continue aqueuse A2 de l'émulsion directe Ecl.
L'appréciation de cette concentration-seuil critique, pour un agent de surface d' HLB donnée, peut être facilement effectuée à partir d'essais préliminaires selon le protocole décrit dans l'exemple 1 ci-après.
Cette appréciation peut par exemple être réalisée selon le protocole consistant â:
- préparer une émulsion multiple incorporant le principe actif dans sa phase aqueuse interne, et comprenant un agent de surface dans la phase aqueuse externe A2 en quantité suffisante pour stabiliser ladite émulsion, - ajouter dans la phase aqueuse A2 de ladite émulsion des quantités croissantes dudit agent de surface, - doser, à l'issue de chaque ajout dudit agent de surface, la concentration en principe actif ayant ou non été relargué dans la phase aqueuse externe, et - relever la concentration en agent de surface â
partir de laquelle est observée une accélération signifi-cative de la cinétique de relargage.
Généralement on relève la concentration en agent de surface à partir de laquelle 90~ du principe actif initialement présent au sein de la phase interne sont retrouvés dans la phase aqueuse externe en un laps de temps d'environ 10 heures.

En ce qui concerne la technique d~e dosage retenue pour estimer la concentration du principe actif relargué, elle varie bien entendu en fonction de 1.a nature de ce principe actif. Il peut s'agir d'une mesure conducti-métrique ou potentiométrique lorsque le principe actif est une espêce ionique ou encore une technique par spectroscopie de fluorescence si le principe actif est fluorescent.
Bien entendu l'homme de l'art est à même de sélectionner la technique de dosage adéquate.
Avantageusement, il s'avêre donc possible d'induire la libération du principe actif=, contenu dans l'émulsion revendiquée, en mettant en pré~~ence l'émulsion directe Ed avec un agent tel qu'il provoque, de part sa présence et éventuellement sa concentration, un transfert des gouttelettes d'eau internes Al vers la phase aqueuse A2, transformant ainsi l'émulsion multiples en une simple émulsion directe avec libération du principe actif dans le milieu extérieur.
Selon un mode privilégié de l'invention, cet agent est de préférence un agent de surface qui est identique à l'agent de surface, présent dans la phase aqueuse A2 de l'émulsion directe Ed et tel que défini ci-après. De part sa présence, il déplace la concentration initiale de cet agent de surface au. delâ de sa concentration-seuil critique et déclenche ainsi le phénomène de coalescence propice à la libération du principe actif.
Toutefois, on peut également envisager que cette libération soit induite par un agent de nature différente 8a de celle de l'agent de surface, mis en oeuv:re dans la phase aqueuse A2. Il peut ainsi s'agir d'un autre agent de surface ou encore d'un composé déjà présent: dans le milieu extérieur où l'on envisage de libérer le principe actif.
Cet agent peut notamment être un polymère de type polyvinyl pyrrolidone, polyéthylêne glycol ou encore un hydrocolloïde comme la gomme xanthane, le guar, la carraghuénane ainsi que leurs dérivés.
De préférence, l'agent de surface présent au niveau de la phase aqueuse A2 est un adent de surface hydrosoluble possédant une HLB supérieure â 14.
A titre illustratif de ce type d'agents hydrosolubles, on peut notamment citer les lécithines hydrosolubles, esters de sucrose, esters d'acides gras (dont les "Tweens"), alkylamides polyoxyéthylénés, triglycérides sulfates, alkyles sulfates (d.ont le dodécyle sulfate de sodium SDS), alkyles éther sulfates, alkyles sulfonates, sels d'alkylamines (dont 7_e Bromure de Tétradécyl Triméthylammonium TTAB), amines grasses, lipoamino-acides (dont les sérums d'albumine bovine ou humaine, la bétalactoglobuline, la caséine),. alkylbétaines, alkylpolyglycol éthers, copolymères d'oxydes d'alkylènes, polyesters modifiés et tensioactifs polymériques siliconés.
En ce qui concerne l'agent de surface présent dans la phase huileuse continue de l'émulsion inverse Ei, il s'agit de préfërence d'un agent de surface liposoluble d'HLB inférieure à 7.
Les agents de surface liposolubles, susceptibles d'être mis en oeuvre dans l'émulsion selon l'invention, peuvent être choisis parmi les lécithines 1~_posolubles, les esters de sorbitanne et d'acides gras (dont les "Span"), 8b polyalkylènes dipolyhydroxystéarates, acide: gras, monogly-cérides, esters de polyglycérol, polyricinoléate de polyglycérol et esters d'acide lactique et tartrique.
La phase continue de l'émulsion inverse Ei est une phase huileuse composée de préférence d'au moins une huile choisie parmi les huiles végétales, animales ou minérales.
L'émulsion inverse Ei comprend de préférence environ 50% à 99% en volume de cette phase continue pour 1%
à 50% de phase aqueuse A1.
Quant à l'émulsion directe Ed, elle comprend de préférence de 50% â 99% en volume de phase aqueuse A2 pour 1% à 50% de cette émulsion inverse Ei.
En ce qui concerne le principe actif hydrophile, présent dans l'émulsion revendiquée, il peut s'agit d'un composé actif dans l'un des domaines suivants à savoir pharmaceutique, cosmétique, phytosanitaire, alimentaires et/ou des revêtements de type peinture ou routier par exemple.

WO 99/0.7463 PCT/FR98/01748 II peut ainsi être choisi parmi les vitamines (E, C), enzymes, insuline, agents antalgiques, antimitotiques, anti-inflammatoires ou anti-glaucomateux, vaccins, agents anti-cancéreux, antagonistes narcotiques, agents de détoxication (salicylates, barbiturates), agents dépilatoires, s agents correcteurs ou marqueurs de goüt, sels hydrosolubles, agents rupteurs (émulsions de bitume) acides, bases, vinaigre, glucose, colorants, conservateurs ou leurs mélanges.
Bien entendu, la concentration en ce principe actif de la phase aqueuse A1 est à définir dans chaque cas particulier par l'homme de l'art 1o en fonction de l'efficacité attendue.
L'invention est en particulier utile pour accélérer la rupture des émulsions du bitume lors de leur étalement sur les chaussées. Dans cette application particulière, on incorpore un agent rupteur, généralement un sel ou une solution à pH basique dans une émulsion multiple et on en is provoque son relargage par mise en contact de ladite émulsion avec l'émulsion de bitume. Dans ce cas particulier, c'est la présence de l'agent de surface présent dans l'émulsion de bitume qui initie le relargage de cet agent rupteur. II s'en suit donc une accélération de la rupture du bitume, induite précisément par cet agent rupteur.
2o La présente invention vise en particulier l'application du procédé
revendiqué au relargage d'un agent rupteur dans le domaine des revêtements routiers et plus particulièrement dans le cadre de l'application d'un revêtement à base de bitume.
Dans un autre domaine d'activité comme celui de la pharmacie, 2s l'invention permet également le temps de relargage des temps de principe 'actif.
Ceci est avantageux sur deux points, il s'en suit une meilleure assimilation du principe actif par l'organisme traité et une optimisation de l'efficacité du principe actif.
3o Les exemples et figures présentés ci-après sont soumis à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.

tu FIGURE 1 : Photographie microscopique d'une émulsion multiple après 2 mois dé stockage à température ambiante.
FIGURE 2 : Détermination de la concentration seuil critique d'un agent de surface dans une émulsion multiple.
s FIGURES 3 : Evolution structurale d'une émulsion multiple.
Photographie microscopique de l'émulsion fraîchement préparée (3a) et après 2 jours de stockage (3b).
FIGURES 4 : Evolution structurale au cours du temps d'une émulsion multiple. Photographie au temps zéro (4a), à 5 heures (4b) et io après 13 jours de stockage (4c).
FIGURE 5 : Courbe de cinétique de relargage.

Préparation d'une émulsion multiple stabilisée par un agent de surface is d'HLB égal à 40, dans la phase a4ueuse A2.
Dans un premier temps, on prépare une émulsion inverse, eau dans dodécane, monodispersée et stabilisée par du Span 80~, (monooléate de sorbitan de la société Sigma). Cette émulsion est préparée en introduisant 20 lentement la phase aqueuse dispersée (80 % en volume) sous faible cisaillement (de l'ordre de 1 000 s~') dans une phase continue constituée d'un mélange dodécane/Span 80 dans un rapport pondéral 1/1. On ajoute du chlorure de sodium NaCI (0,1 M) destiné à simuler la présence du principe actif dans la phase aqueuse A1. Avantageusement, il a été
2s démontré que la présence de ce sel renforce la stabilité de l'émulsion inverse Ei (Aronson M.P., Petko M.F., J. Colloid Interface Sci. 1993, 159, 134). L'émulsion polydispersée initiale est transformée par une technique de cristallisation fractionnée (Bibette J., J. Colloid Interface Sci. 1991, 147, 474) en une émulsion monodispersée.
3o Le diamètre des gouttes est d'environ 0,3 pm.

La stabilité de cette émulsion a été éprouvée au cours du temps.
De même, l'addition d'un agent de surface jusqu'à une concentration de 2 % en masse, à une température de 20°C, dans l'émulsion, diluée dans du dodécane à raison de 10 % en volume, n'induit aucune séparation de s phase ou de phénomène d'agrégation.
II a été ensuite préparé plusieurs émulsions multiples à partir de cette émulsion inverse en ta mélangeant à une solution aqueuse contenant du sulfate de dodécyle de sodium (SDS, HLB = 40) à diverses concentrations, inférieures et supérieures à sa concentration micellaire 1o critique qui est de 8.103 moles/l.
L'essai consiste à mettre en présence avec précaution (sur une surface de 1 cm2) des volumes équivalents (1 cm3) de l'émulsion inverse et d'eau contenant des quantités variables en agent de surface SDS et une concentration en AgN03, à une concentration de 10'3 moles/l. On Is détecte le transfert de l'eau, contenue dans les gouttelettes inverses, vers la phase aqueuse macroscopique, par l'observation d'un précipité d'AgCI
qui se forme à l'interface macroscopique, lorsque le contenu interne transfert vers la phase externe. En effet, lorsque les gouttelettes d'eau se déplacent via un phénomène de coalescence de l'émulsion inverse 2o supérieure à la phase aqueuse inférieure, la phase supérieure devient progressivement transparente alors que la phase inférieure devient progressivement laiteuse. On observe que pour une concentration inférieure à environ 10 CMC en SDS, les gouttelettes d'eau ne transfèrent pas vers la seconde phase même pour un temps s'écoulant sur plusieurs 2s fours.
Au-dessus de cette concentration limite, les gouttelettes d'eau transfèrent rapidement (en moins de 48 heures) à l'intérieur de la seconde phase.
Afin de réduire le délai de diffusion à travers la phase supérieure, le 3o même essai a été répété sous faible centrifugation. En appliquant une accélération de l'ordre de 104 g (g étant l'accélération de gravité) pendant 15 minutes, les gouttes de l'émulsion inverse soit se concentrent au niveau de l'intérface eau-huile ou transfèrent vers la phase aqueuse inférieure. Le transfert via le phénomène de coalescence se réalise pour la même concentration à l'intérieur de la phase aqueuse inférieure c'est-à-s dire 10 CMC en SDS.

Détermination de la concentration seuil critigue d'un tensioactif dans une émulsion multiple.
1o Le but de cette étude est de suivre de manière quantitative la libération d'un sel contenu dans une émulsion double.
I. Obtention d'une émulsion double monodisaerse L'émulsion double est préparée en deux étapes.
1s 1~'e étape On prépare une émulsion inverse, eau dans dodécane, monodisperse et stabilisée par du span 80.
On introduit la phase aqueuse (80 % en volume) sous faible cisaillement (de l'odre de 1000 s'') dans une phase continue constituée 2o d'un mélange dodécanelspan (1'1 massique). La phase aqueuse contient du chlorure de potassium à 1 mole par litre. Ce sel joue le rôle de la substance active devant être relarguée. L'émulsion polydisperse initiale est transformée par une technique de cristallisation fractionnée de façon à
obtenir une émulsion monodispersée (Bibette J., J. Colloid Interface Sci., 2s 1991, 147, 474).
Les caractéristiques de l'émulsion inverse obtenue après dilution sont ~ Fraction volumique d'eau salée : ~;~ = 10 %.
~ Concentration massique en span 80 dans le dodécane = 2 % m.
30 ~ Diamètre des gouttelettes : ai = 0,3 pm.

2è"'e étape L'émulsion inverse précédente est à son tour émulsionnée dans une phase aqueuse contenant un tensioactif hydro~>hile (SDS). On obtient ainsi une émulsion double constituée de globules huileux contenant des gouttelettes d'eau ïssues de la première étape.
On fabrique l'émulsion double à l'aide d'un microfluidiseur (Jet homogenizer de chez LABPLANT). Cette méthode consiste à mettre en contact, sous très haute pression, la phase dispersée et la phase continue, puis à éjecter le mélange par un trou de faible diamètre m (0,1 mm).
Les caractéristiques de l'émulsion double obtenue sont ~ Fraction volumique d'émulsion inverse : ~;~ = 20 °/>.
~ Concentration en SDS dans la phase aqueuse externe : Csos =
CMC/10.
~ Taille moyenne des globules = 4 pm.
II. Etude de la libération du sel 11.1. Principe du dosage potentiométrique La concentration du KCI, initialement incorporé dans la phase agueuse interne de l'émulsion double est mesurée dans la phase Zo aqueuse externe par potentiométrie.
Le dosage potentiométrique repose sur la mesure d'une différence de potentiel entre une électrode indicatrice (Ag/AgCI j et une électrode de référence (électrode au sulfate mercureux) plongées dans la solution colloïdale contenant l'électrolyte à doser (ion CI-). La concentration de l'ion 2s CI- est dans ce cas directement reliée au potentiel 0E de l'électrode Ag/AgCI par une relation du type 0E = ~i + a log Cq (relation de NERNST).
On peut alors, par l'intermédiaire d'une droite d'étalonnage, connaître à tout instant la concentration en ion CI~ libérée dans la phase 3o aqueuse externe.

l .t ' Les résultats obtenus sont présentés sous forme de graphe dans la figure 2.
L'abscisse de la courbe représente le temps exprimé en minutes et l'ordonnée représente le pourcentage de sel relargué dans la phase s aqueuse externe.
Les cinétiques obtenues mettent en évidence, avec les observations microscopiques, deux scénarios de libération du sel.
Dans l'un des cas, pour une concentration en SDS supérieure ou égale à 10 CMC, on constate que le relargage se fait rapidement (temps 1o correspondant à une libération totale du sel inférieur à 500 minutes) et que la libération est d'autant plus rapide que la concentration en SDS est importante. On observe dans ce cas, par microscopie optique, une transformation de l'émulsion double en émulsion simple (absence de gouttelettes dans les globules). On en déduit qu'il s'agit d'une libération is par coalescence.
A l'inverse, lorsque la concentration en SDS est inférieure à la concentration seuil de 10 CMC, on note que la libération du sel dans la phase aqueuse externe est très lente. Cette libération a lieu par diffusion passive et non par coalescence car l'émulsion conserve son caractère 2o double.

Influence dela concentration en a4ent de surface dans l'émulsion directe sur la stabilité de l'émulsion multiple.
- Dans cet essai on prépare une émulsion multiple en dispersant l'émulsion inverse dans une phase aqueuse continue contenant l'agent de surface SDS, à une concentration égale au dixième de sa concentration micellaire critique. La phase inverse est la même que celle décrite 3o précédemment en exemple 1 : la fraction volumique en gouttes d'eau y est présente à une concentration de 10 % en volume avec 0,1 mole/l de NaCI, WO 99/0_7463 PCT/FR98/01748 I>
pour une concentration en agent de surface de 2 %. L'émulsion multiple est donc composée de 90 % en volume d'une phase aqueuse externe et de 10 % de la phase inverse. On applique un taux de cisaillement élevé
de l'ordre de 10 000 tours/minute à l'aide d'un dispositif Ultra-turrax s pendant 10 secondes à un volume total de 50 m3 de la composition globale, ce qui conduit à l'apparition de gouttes doubles dans lesquelles la teneur en eau et la taille des gouttelettes sont conservées. L'aspect visuel microscopique de cette émulsion multiple, après deux mois de stockage à
température ambiante, est représenté en figure 1.
io On observe des gouttes doubles, avec chacune d'entre elles contenant des petites gouttes d'eau inverses. Aucun phénomène de coalescence entre les globules doubles larges, n'est observé à cette concentration de SDS après deux mois de stockage.
On répète cet essai, en faisant varier la concentration de l'agent de is surface à l'intérieur de la phase aqueuse externe Ce, la double émulsion étant fraïchement préparée, et on note la durée d'existence des gouttelettes d'eau internes. On observe ainsi que la double émulsion se conserve (plus d'un mois) ou se transforme en une émulsion directe (dans un délai de quelques heures) selon la concentration en SDS. Cette 2o transition s'opère pour exactement la même concentration que celle mentionnée en exemple 1 c'est-à-dire environ 10 CMC. La figure 3(a) représente la double émulsion juste après sa préparation pour une concentration en SDS de 10 CMC et la figure 3(b) montre la même émulsion après 2 jours. On observe ainsi sous microscope, que seuls des 2s phénomènes de coalescence entre les minuscules gouttes d'eau inverses et l'interface des gouttes directes sont responsables de l'évolution qui est observée.
Par ailleurs, on ne note, dans le laps de temps de cet essai, aucun phénomène de coalescence des gouttelettes inverses à l'intérieur du 3o globule double. On observe uniquement une diminution progressive de la concentration en gouttelettes internes. De ces observations, il ressort donc qu'il n'existe aucun phénomène de coalescence entre ces gouttes internes et que-les seuls phénomènes de coalescence existant sont ceux exïstant entre les minuscules gouttes et l'interface des globules.
s EXEMPLE 4 Préparation d'une émulsion multiple stabilisée par un agent de surface d'HLB écale à 15, présent dans la phase aaueuse A2.
On prépare des émulsions multiples selon le protocole décrit dans to les exemples précédents en utilisant, dans la phase aqueuse A2, à titre d'agent de surface, le Tvveen 80. Son HLB est de 15 et sa concentration micellaire critique de 10-3 moles/I. Le même type de résultat est observé.
Le transfert des gouttelettes d'eau interne est également tributaire de la concentration Ce de l'agent de surface dans la phase externe. Dans ce is cas, la concentration limite est d'environ 200 CMC.
Les figures 4a, 4b et 4c sont des photographies microscopiques de cette double émulsion avec une concentration C; de 100 CMC et une concentration Ce de CMC/10 respectivement fraîchement préparées (4a), après 5 heures (4b) et après 13 jours (4c).
2o On observe pour cet agent de surface, que les gouttelettes d'eau internes coalescent entre elles. Cette instabilitP apparaît rapidement et conduit à quelques gouttes d'eau interne de surface plus importante, toujours prisonnière des globules huileux.
2s EXEMPLE 5 Détermination de l'effet de la concentration en a ent de surface de la phase aaueuse A2 sur la valeur du seuil de concentration.
On prépare différentes émulsions selon le protocole défini dans 30 l'exemple n° 1. On fait varier la concentration du tensioactif (SDS) présent dans la phase aqueuse externe et on observe au microscope optique à

contraste de phase (Zeiss Axiovert 100) l'évolution temporelle de l'émulsion double. La courbe de la figure 5 rend compte de l'évolution du temps caractéristique de relargage en fonction de la concentration de tensioactif présent dans la phase aqueuse externe. Le temps s caractéristique de relargage est défini comme le temps au bout duquel la quasi-totalité des gouttelettes de phase A1 a été relarguée dans la phase aqueuse externe A2 (par coalescence). Comme indiqué, ce temps est apprécié de façon visuelle à l'aide d'un microscope. On remarque que le temps de relargage passe de plusieurs jours lorsque la concentration est 1o inférieure ou égale à 10 CMC à seulement quelques heures quand la concentration est égale à 40 CMC. 4 Advantageously, it turns out to be possible to oppose or on the contrary to induce the manifestation of this phenomenon of coalescence, by intervening at the concentra-tion of surfactant in the coni ~ inue aqueous phase A2 of direct Ed emulsion. There is a threshold of critical concentration beyond which we can trigger the contents of A1 internal water droplets leaking to the outdoor environment.
Accordingly, the present invention provides a process for releasing a principle in a controlled manner active, contained in a multiple emulsion of the water type in oil in water characterized in that:
- said emulsion comprises a reverse emulsion Ei with an aqueous phase A1 in which E = _st incorporated into minus one hydrophilic active principle, said c = reverse emulsion Ei being dispersed in the form of droplets of emulsion direct in an aqueous phase A2, the two emulsions inverse Ei and direct Ed being stabilized by at least one surfactant present at their phases respective continuous, the said surfactant (s) having an HLB greater than 14 for the direct emulsion and less than 7 for the inverse emulsion Ei;
- said multiple emulsion is brought into contact enough agent to turn it into a direct emulsion so as to induce 1.a release of the active ingredient contained in the aqueous phase A1 of the reverse emulsion in the aqueous phase A2.
According to a preferred mode of the invention, the agent of surface involved in the phase: aqueous A2 of the direct emulsion Ed, is present at unf = concentration below its critical threshold concentration.

For the purposes of the invention, it is intended to define by a concentration-critical threshold, the concentration value in surface agent beyond which one induces a destabili-of the multiple emulsion with the effect of releasing of the active ingredient.
If the hydrophilic surfactant concentration present in the aqueous phase A2, is less than this concentration-threshold, then we do not observe any coalescence for a period of the order of several months.
Conversely, if the surfactant concentration hydrophilic present in the aqueous phase A2, is greater or equal to this threshold concentration, alor ~~ coalescence and therefore the release takes place on a time scale varying from a few days to a few minutes. More this the higher the concentration, the longer the release time short.
The release of the active ingredient will be considered completed when almost all of the droplets from the aqueous phase A1 will have been released in the phase external aqueous A2. This release will therefore be appreciated fast or slow, depending on the time elapsed for the execution of this release.
Advantageously, it is thus possible to control the release of the active ingredient over a period longer or shorter by adjusting the concentration gap between the critical threshold concentration and the concentration final, obtained by adding surfactant.
In fact, it has been observed that this threshold concentration could be expressed in relation to the critical micellar concentration, CMC, of the surface considered.

The critical micellar concentration is defined as the concentration beyond which the molecules surfactants combine to form spherical clusters called micelles (see for example "Galenica 5, surfaces and emulsions ", vol. 5.1, page 101, editor Techniques and Documentation (Lavoisier)).
However, the value of this concentration-threshold, expressed in relation to the CMC, also varies according to the HLB value of the surfactant.
This is how for a certain area of HLB values, the corresponding surfactants must be present, in the aqueous phase A2, at a concentration lower than their micellar concentration critical, if we want to avoid the liberation = ion of the principle active.
On the other hand, for another domain of values HLB, the corresponding surfactants: may be present up to a concentration much higher than their CMC, without observing this release of the principle active.
In general, for surface agE: nts having an HLB of the order of 40, that is to say very hydrophilic, the threshold concentration is between 1 and 20 CMC.
In the case of surfactants with a HLB between about 12 and 20, this concentration threshold is greater than 100 CMC.
Likewise, the diameter of the water droplets internal A1, the diameter of the emulsion droplets direct Ed, the chemical nature of the active ingredient = _ present in the aqueous phase A1 as well as the quantity and the type of surfactant present in the oily phase of the emulsion inverse Ei affect the value of this threshold concentration critical.
All of these parameters are therefore â
consider to assess the critical threshold concentration for a specific surfactant, present in the phase continuous aqueous A2 of the direct emulsion Ecl.
The assessment of this threshold concentration critical, for a given HLB surfactant, may be easily performed from preliminary tests according to the protocol described in Example 1 below.
This assessment can for example be carried out according to the protocol consisting of:
- prepare a multiple emulsion incorporating the active ingredient in its internal aqueous phase, and comprising a surfactant in the external aqueous phase A2 in sufficient amount to stabilize said emulsion, - add to the aqueous phase A2 of said emulsion of increasing amounts of said surfactant, - dose, after each addition of said agent surface, the concentration of active ingredient having or not has been released into the external aqueous phase, and - raise the concentration of surfactant â
from which a significant acceleration is observed cative of the release kinetics.
Generally the concentration of agent is noted surface from which 90 ~ of the active ingredient initially present within the internal phase are found in the external aqueous phase in a period of time about 10 hours.

Regarding the chosen dosing technique to estimate the concentration of the released active ingredient, it varies of course depending on 1.a nature of this active ingredient. It can be a conductive measurement metric or potentiometric when the active ingredient is an ionic species or a technique by fluorescence spectroscopy if the active ingredient is fluorescent.
Of course the person skilled in the art is able to select the appropriate dosing technique.
Advantageously, it therefore turns out to be possible induce the release of the active ingredient =, contained in the claimed emulsion, by putting the emulsion first direct Ed with an agent as he provokes, by his presence and possibly its concentration, a transfer internal water droplets Al towards the aqueous phase A2, thus transforming the multiple emulsion into a single direct emulsion with release of the active ingredient in the outdoor environment.
According to a preferred mode of the invention, this agent is preferably a surfactant which is identical to the surfactant, present in the phase aqueous A2 of the direct emulsion Ed and as defined above after. Due to its presence, it shifts concentration initial of this surfactant at. beyond his concentration-critical threshold and thus triggers the coalescence phenomenon conducive to the release of active ingredient.
However, it can also be envisaged that this release be induced by an agent of a different nature 8a that of the surfactant, implemented in the phase aqueous A2. It may therefore be another surface or a compound already present: in the middle exterior where we plan to release the active ingredient.
This agent can in particular be a polymer of the type polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol or even a hydrocolloid like xanthan gum, guar, carrageenan and their derivatives.
Preferably, the surfactant present at the level of the aqueous phase A2 is a surface adent water soluble with an HLB greater than 14.
As an illustration of this type of agents water-soluble, mention may in particular be made of lecithins water soluble, sucrose esters, fatty acid esters (including "Tweens"), polyoxyethylenated alkylamides, sulfate triglycerides, alkyl sulfates (d. have dodecyl sodium sulfate SDS), alkyl ether sulfates, alkyls sulfonates, alkylamine salts (including 7_e Bromide Tetradecyl Trimethylammonium TTAB), fatty amines, lipoamino acids (including bovine serum albumin or human, betalactoglobulin, casein). alkylbetaines, alkylpolyglycol ethers, copolymers of alkylene oxides, modified polyesters and silicone polymeric surfactants.
Regarding the surfactant present in the continuous oily phase of the inverse emulsion Ei, it is preferably a liposoluble surfactant HLB less than 7.
Liposoluble surfactants, susceptible to be used in the emulsion according to the invention, can be chosen from lecithins 1 ~ _posolubles, sorbitan and fatty acid esters (including "Spans"), 8b polyalkylenes dipolyhydroxystearates, acid: fatty, monogly-cerides, polyglycerol esters, polyricinoleate polyglycerol and esters of lactic and tartaric acid.
The continuous phase of the inverse emulsion Ei is an oily phase preferably composed of at least one oil chosen from vegetable, animal or mineral.
The inverse emulsion Ei preferably comprises approximately 50% to 99% by volume of this continuous phase for 1%
at 50% of aqueous phase A1.
As for the direct emulsion Ed, it includes preferably from 50% to 99% by volume of aqueous phase A2 for 1% to 50% of this inverse emulsion Ei.
Regarding the hydrophilic active ingredient, present in the claimed emulsion, it may be a compound active in one of the following fields, namely pharmaceutical, cosmetic, phytosanitary, food and / or paint or road coatings by example.

WO 99 / 0.7463 PCT / FR98 / 01748 It can thus be chosen from vitamins (E, C), enzymes, insulin, analgesic, antimitotic, anti-inflammatory or anti-glaucomatous, vaccines, anti-cancer agents, narcotic antagonists, detoxifying agents (salicylates, barbiturates), depilatory agents, correcting agents or taste markers, water-soluble salts, agents breakers (bitumen emulsions) acids, bases, vinegar, glucose, dyes, preservatives or mixtures thereof.
Of course, the concentration of this active principle of the phase aqueous A1 is to be defined in each particular case by a person skilled in the art 1o depending on the expected efficiency.
The invention is particularly useful for accelerating the rupture of bitumen emulsions when spreading on pavements. In this particular application, a breaking agent is incorporated, generally a salt or a solution with basic pH in a multiple emulsion and we is causes its release by bringing said emulsion into contact with bitumen emulsion. In this particular case, it is the presence of the agent of surface present in the bitumen emulsion which initiates the release of this breaking agent. It therefore follows an acceleration of the bitumen rupture, induced precisely by this breaking agent.
2o The present invention relates in particular to the application of the method claimed in the release of a breaker agent in the field of road surfaces and more particularly in the context of the application bitumen-based coating.
In another field of activity such as pharmacy, 2s the invention also allows the release time of the principle times 'active.
This is advantageous on two points, it follows a better assimilation of the active ingredient by the organism treated and optimization of the effectiveness of the active ingredient.
3o The examples and figures presented below are submitted for illustrative and not limiting of the present invention.

you FIGURE 1: Microscopic photograph of a multiple emulsion after 2 months of storage at room temperature.
FIGURE 2: Determination of the critical threshold concentration of a surfactant in a multiple emulsion.
s FIGURES 3: Structural evolution of a multiple emulsion.
Microscopic photograph of the freshly prepared emulsion (3a) and after 2 days of storage (3b).
FIGURES 4: Structural evolution over time of a multiple emulsion. Photograph at zero time (4a), at 5 o'clock (4b) and io after 13 days of storage (4c).
FIGURE 5: Release kinetics curve.

Preparation of a multiple emulsion stabilized by a surfactant is of HLB equal to 40, in the a4uous phase A2.
First, prepare an inverse emulsion, water in dodecane, monodispersed and stabilized by Span 80 ~, (monooleate of sorbitan from Sigma). This emulsion is prepared by introducing Slowly the dispersed aqueous phase (80% by volume) at low shear (of the order of 1000 s ~ ') in a continuous phase constituted of a dodecane / Span 80 mixture in a 1/1 weight ratio. We add sodium chloride NaCI (0.1 M) intended to simulate the presence of active ingredient in the aqueous phase A1. Advantageously, it has been 2s demonstrated that the presence of this salt strengthens the stability of the emulsion inverse Ei (Aronson MP, Petko MF, J. Colloid Interface Sci. 1993, 159, 134). The initial polydispersed emulsion is transformed by a technique of fractional crystallization (Bibette J., J. Colloid Interface Sci. 1991, 147, 474) into a monodispersed emulsion.
3o The diameter of the drops is approximately 0.3 μm.

The stability of this emulsion has been tested over time.
Similarly, the addition of a surfactant up to a concentration of 2% by mass, at a temperature of 20 ° C, in the emulsion, diluted in dodecane at a rate of 10% by volume, does not induce any separation of s phase or phenomenon of aggregation.
Several multiple emulsions were then prepared from this reverse emulsion by mixing with an aqueous solution containing sodium dodecyl sulfate (SDS, HLB = 40) at various concentrations, lower and higher than its micellar concentration 1o critical which is 8.103 moles / l.
The test consists in bringing together carefully (on a 1 cm2 area) equivalent volumes (1 cm3) of the reverse emulsion and water containing varying amounts of SDS surfactant and an AgN03 concentration, at a concentration of 10'3 moles / l. We Is detects the transfer of water, contained in the reverse droplets, towards the macroscopic aqueous phase, by observing a precipitate of AgCI
which forms at the macroscopic interface, when the internal content transfer to the external phase. When the water droplets get move via a coalescence phenomenon of the reverse emulsion 2o higher than the lower aqueous phase, the upper phase becomes gradually transparent as the lower phase becomes gradually milky. We observe that for a concentration less than about 10 CMC in SDS, the water droplets do not transfer not towards the second phase even for a time elapsing over several 2s ovens.
Above this limit concentration, the water droplets transfer quickly (in less than 48 hours) within a second phase.
In order to reduce the delay of diffusion through the upper phase, the 3o same test was repeated under low centrifugation. By applying a acceleration of the order of 104 g (g being gravity acceleration) during 15 minutes, the drops of the reverse emulsion either concentrate at level of the water-oil interface or transfer to the aqueous phase lower. The transfer via the coalescence phenomenon takes place for the same concentration inside the lower aqueous phase i.e.
s say 10 CMC in SDS.

Determination of the critical threshold concentration of a surfactant in a multiple emulsion.
1o The purpose of this study is to quantitatively follow the release of a salt contained in a double emulsion.
I. Obtaining a double monodisaerse emulsion The double emulsion is prepared in two stages.
1s 1 ~ 'th stage We prepare a reverse emulsion, water in dodecane, monodisperse and stabilized by span 80.
The aqueous phase is introduced (80% by volume) under low shear (of the order of 1000 s '') in a continuous phase constituted 2o of a dodecanelspan mixture (1'1 mass). The aqueous phase contains potassium chloride to 1 mole per liter. This salt plays the role of active substance to be released. The initial polydisperse emulsion is transformed by a fractional crystallization technique so as to obtain a monodispersed emulsion (Bibette J., J. Colloid Interface Sci., 2s 1991, 147, 474).
The characteristics of the reverse emulsion obtained after dilution are ~ Volume fraction of salt water: ~; ~ = 10%.
~ Mass concentration in span 80 in dodecane = 2% m.
30 ~ Diameter of droplets: ai = 0.3 pm.

2nd step The previous reverse emulsion is in turn emulsified in an aqueous phase containing a hydro ~> hilate surfactant (SDS). We obtain thus a double emulsion consisting of oily globules containing water droplets from the first step.
We make the double emulsion using a microfluidizer (Jet homogenizer from LABPLANT). This method consists of contact, under very high pressure, the dispersed phase and the phase continues, then eject the mixture through a small diameter hole m (0.1 mm).
The characteristics of the double emulsion obtained are ~ Volume fraction of reverse emulsion: ~; ~ = 20 ° />.
~ Concentration of SDS in the external aqueous phase: Csos =
CMC / 10.
~ Average size of the globules = 4 pm.
II. Salt release study 11.1. Principle of potentiometric dosing The concentration of KCI, initially incorporated in the phase internal double emulsion is measured in the phase External aqueous zo by potentiometry.
Potentiometric dosing is based on measuring a difference potential between an indicator electrode (Ag / AgCI j and an electrode reference (mercury sulfate electrode) immersed in the solution colloid containing the electrolyte to be dosed (ion CI-). The concentration of Lion 2s CI- is in this case directly connected to the 0E potential of the electrode Ag / AgCI by a type relationship 0E = ~ i + a log Cq (relation of NERNST).
We can then, via a calibration line, always know the concentration of CI ~ ion released in the phase 3o external aqueous.

l .t ' The results obtained are presented in the form of a graph in the figure 2.
The abscissa of the curve represents the time expressed in minutes and the ordinate represents the percentage of salt released in the phase s external aqueous.
The kinetics obtained highlight, with the microscopic observations, two salt release scenarios.
In one of the cases, for a higher SDS concentration or equal to 10 CMC, we see that the salting out is done quickly (time 1o corresponding to a total salt release of less than 500 minutes) and the faster the release, the higher the concentration of SDS
important. In this case, an optical microscopy is observed.
transformation of the double emulsion into a single emulsion (absence of droplets in the globules). We deduce that this is a release is by coalescence.
Conversely, when the SDS concentration is lower than the threshold concentration of 10 CMC, we note that the release of salt in the external aqueous phase is very slow. This release takes place by diffusion passive and not by coalescence because the emulsion retains its character 2o double.

Influence of the concentration of surface aent in the direct emulsion on the stability of the multiple emulsion.
- In this test, a multiple emulsion is prepared by dispersing the reverse emulsion in a continuous aqueous phase containing the SDS surface, at a concentration equal to one tenth of its concentration critical micellar. The reverse phase is the same as that described 3o previously in example 1: the volume fraction in drops of water is there present at a concentration of 10% by volume with 0.1 mole / l of NaCl, WO 99 / 0_7463 PCT / FR98 / 01748 I>
for a surfactant concentration of 2%. Multiple emulsion is therefore composed of 90% by volume of an external aqueous phase and 10% of the reverse phase. We apply a high shear rate around 10,000 revolutions / minute using an Ultra-turrax device s for 10 seconds at a total volume of 50 m3 of the composition overall, which leads to the appearance of double drops in which the water content and droplet size are retained. The visual aspect microscopic of this multiple emulsion, after two months of storage at room temperature, is shown in Figure 1.
io Double drops are observed, with each of them containing small reverse water drops. No phenomenon of coalescence between large double blood cells, is only observed at this SDS concentration after two months of storage.
This test is repeated, varying the concentration of the is surface inside the external aqueous phase Ce, the double emulsion being freshly prepared, and we note the duration of existence of internal water droplets. It is thus observed that the double emulsion is keeps (more than a month) or turns into a direct emulsion (in a few hours) depending on the concentration of SDS. This 2o transition takes place for exactly the same concentration as that mentioned in example 1, that is to say about 10 CMC. Figure 3 (a) represents the double emulsion just after its preparation for a SDS concentration of 10 CMC and Figure 3 (b) shows the same emulsion after 2 days. It is thus observed under a microscope, that only 2s phenomena of coalescence between the tiny reverse water drops and the interface of direct drops are responsible for the evolution which is observed.
Furthermore, there is no evidence during the time frame of this test coalescence phenomenon of the reverse droplets inside the 3rd double blood cell. There is only a gradual decrease in the concentration of internal droplets. From these observations, it appears therefore there is no coalescence phenomenon between these drops internal and that-the only phenomena of coalescence existing are those between the tiny drops and the interface of the globules.
s EXAMPLE 4 Preparation of a multiple emulsion stabilized by a surfactant of HLB shells at 15, present in the aqueous phase A2.
Multiple emulsions are prepared according to the protocol described in to the previous examples using, in the aqueous phase A2, as surfactant, Tvveen 80. Its HLB is 15 and its concentration critical micellar of 10-3 moles / I. The same type of result is observed.
The transfer of internal water droplets is also dependent on the Ce concentration of the surfactant in the external phase. In this In this case, the limit concentration is around 200 CMC.
Figures 4a, 4b and 4c are microscopic photographs of this double emulsion with a concentration C; of 100 CMC and a Ce concentration of CMC / 10 respectively freshly prepared (4a), after 5 hours (4b) and after 13 days (4c).
2o We observe for this surfactant, that the water droplets internal coalescing between them. This instability appears quickly and leads to a few drops of larger internal water, still trapped in oily globules.
2s EXAMPLE 5 Determination of the effect of the concentration of surface a ent of the aauous phase A2 on the value of the concentration threshold.
Different emulsions are prepared according to the protocol defined in Example No. 1. The concentration of the surfactant (SDS) is varied present in the external aqueous phase and observed under an optical microscope at phase contrast (Zeiss Axiovert 100) the time evolution of double emulsion. The curve in Figure 5 shows the evolution of the characteristic release time as a function of the concentration of surfactant present in the external aqueous phase. Time s release characteristic is defined as the time after which the almost all of the phase A1 droplets have been released into the phase external aqueous A2 (by coalescence). As stated, this time is assessed visually using a microscope. We notice that the release time passes by several days when the concentration is 1o less than or equal to 10 CMC in just a few hours when the concentration is equal to 40 CMC.

Claims

18

1. Method for releasing a principle in a controlled manner active ingredient in a multiple water-type emulsion in oil in water, characterized in that:
- said multiple emulsion comprises an emulsion reverse Ei with an aqueous phase A1 which contains at least a hydrophilic active principle, said inverse emulsion Ei being dispersed in the form of droplets of emulsion direct Ed in a continuous aqueous phase A2, with the two direct Ed and inverse Ei emulsions stabilized by at less a surfactant present in their phases respective continuous, said at least one surfactant having an HLB hydrophilic / lipophilic balance greater than 14 for direct emulsion and less than 7 for emulsion inverse Ei; and - said multiple emulsion is brought into contact a sufficient amount of a surfactant, so to transform it into a direct emulsion and to induce release of the active ingredient, contained in the aqueous phase A1 of the inverse emulsion Ei, in the aqueous phase A2.

2. Method according to claim 1, characterized in that that the surfactant contained in the aqueous phase A2 of the direct emulsion Ed is present at a concentration below its critical threshold concentration.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in what the agent added to the multiple emulsion is identical surface to that present in the aqueous phase A2 of direct emulsion Ed.

4. Method according to claim 3, characterized in that that the surface agent is introduced in sufficient quantity so that its concentration in the aqueous phase A2 is greater than its critical threshold concentration.

5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the surfactant present in the aqueous phase A2 of the direct Ed emulsion, has an HLB
of the order of 40, and the threshold concentration is understood between 1 and 20 CMC.

6. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that for a surfactant present in the aqueous phase A2 of the direct emulsion Ed has an HLB between 12 and 20, and the threshold concentration is greater than 100 CMC.

7. Method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the surfactant present in the continuous aqueous phase A2 of the direct emulsion Ed is chosen from water-soluble lecithins, esters of sucrose, fatty acid esters, alkylamides polyoxyethylenated, triglycerides sulfates, alkyl sulfates, alkyl ether sulfates, alkyl sulfonates, salts alkylamines, fatty amines, lipoamino acids, alkylbetaines, alkylpolyglycol ethers, copolymers of oxides of alkenes, modified polyesters, polymeric surfactants silicone.

3. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the surfactant present in the A2 continuous aqueous phase of the Ed Ed emulsion is chosen from liposoluble lecithins, esters of sorbitan and fatty acids, polyalkylenes dipolyhydro-xystearates, fatty acids, monoglycerides, esters of polyglycerol, polyglycerol polyricinoleate, esters lactic and tartaric acid.

9. Method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the continuous phase of the emulsion reverse Ei an oily phase composed of at least one oil chosen from mineral, vegetable or animal.

10. Method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the active principle in solution in the aqueous phase A1 is a compound chosen from vitamins, enzymes, insulin, painkillers, antimitotic, anti-inflammatory or anti-glaucomatous, vaccines, anti-cancer agents, narcotic antagonists, detoxifying agents, depilatory agents, agents correctors or taste markers, water-soluble salts, breaking agents, acids, bases, vinegar, glucose, dyes, preservatives or mixtures thereof.

11. Method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the direct emulsion Ed comprises in volume of 50 to 99% of an aqueous continuous phase A2 for 1 to 50% Ei reverse emulsion.

12. Method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the inverse emulsion Ei is composed by volume of 50 to 99% of a continuous phase for 1 at 50% of aqueous phase A1.

13. Application of a method according to any one of Claims 1 to 12 for the controlled release of an agent breaker when applying a coating to bitumen base.