CA2186133C

CA2186133C - Retinal-containing composition

Info

Publication number: CA2186133C
Application number: CA002186133A
Authority: CA
Inventors: Emmanuelle Couval; Nicole Peyrot; Nathalie Firmino; Henri Jammes; Valerie Clairand
Original assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Current assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date: 1994-03-22
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 2007-05-22
Anticipated expiration: 2015-03-22
Also published as: CA2186133A1

Abstract

A retinal-containing cosmetic skin-care composition consisting of an oil-in-water emulsion essentially stabilised by one or more fat-soluble antioxidants, and a method for preparing same.

Description

~.., Composition contenant du retinal La présente invention se rapporte à de nouvelles formes galéniques adaptées à une application topique, et contenant du rétinal.
Les produits de soins contenant des rétinoïdes sont devenus un centre d'intérêt ces dernières années. L'acide rétinoïque, aussi connu sous le nom de vitamine A acide ou trétinoïne, est utilisé dans le traitement de l'acné et les compositions contenant de la vitamine A acide, sont nombreux et variés.
Plus récemment, d'autres applications des rétinoïdes ont été mises en avant, tel que le vieillissement actinique. En effet, les personnes qui se sont beaucoup exposées au soleil pendant leur enfance présentent, à l'âge adulte, les caractéristiques cutanées suivantes : peau ridée, burinée, jaune, relachée, rugueuse, sèche, tachetée (hyperpigmentation) et diverses grosseurs prémalignes. Ces phénomènes sont plus marqués chez les personnes à peau claire, qui brûlent souvent au soleil et bronzent peu.
Avant que n'apparaissent cliniquement ces manifestations cutanées, on peut constater microscopiquement de sérieuses altérations de l'épiderme et du derme chez le sujet jeune qui s'est beaucoup exposé.
Le brevet U.S. -A- 4 603 146 décrit le traitement de la peau abîmée par l'exposition solaire, à l'aide d'une préparation contenant de la vitamine A acide dans un excipient émollient. Plus tard, dans le brevet U.S.
-A- 4 877 805 il est enseigné que les rétinoïdes peuvent être utilisés pour prévenir et restaurer les dommages provoqués par le soleil sur la peau humaine.
On sait également que l'utilisation du rétinal (vitamine A aldéhyde) est préférée à celle de l'acide rétinoïque en raison de sa meilleure tolérance cutanée. En effet, le rétinal (vitamine A aldéhyde) apparaît naturellement dans le métabolisme humain : il est notamment utilisé dans des traitements destinés à améliorer la vision.

WO 95/25507 21$ 61 33 PCT/FR95/00350 ~ .., Composition containing retinal The present invention relates to new galenic forms suitable for topical application, and containing retinal.
Care products containing retinoids have become a center of interest in recent years. Retinoic acid, also known as the name of vitamin A acid or tretinoin, is used in the treatment of acne and compositions containing vitamin A acid, are numerous and varied.
More recently, other applications of retinoids have been forward, such as actinic aging. Indeed, the people who are much exposed to the sun during their childhood present, at the age adult, the following skin characteristics: wrinkled skin, chiseled, yellow, loose, rough, dry, spotted (hyperpigmentation) and various premalignant sizes. These phenomena are more marked among fair-skinned people, who often burn in the sun and tan little.
Before these events appear clinically cutaneous, one can observe microscopically serious alterations of epidermis and dermis in the young subject who has exposed himself a lot.
US-A-4,603,146 describes the treatment of damaged skin by sun exposure, using a preparation containing Vitamin A acid in an emollient excipient. Later, in the US patent -A- 4,877,805 it is taught that retinoids can be used to prevent and restore damage caused by the sun on the skin human.
It is also known that the use of retinal (vitamin A aldehyde) is preferred to that of retinoic acid because of its better skin tolerance. Indeed, retinal (vitamin A aldehyde) appears naturally in human metabolism: it is especially used in treatments to improve vision.

WO 95/25507 21 $ 61 33 PCT / FR95 / 00350

2 Toutefois, il s'agit d'un composé présentant une mauvaise stabilité
physico-chimique ; sa formulation sous une forme présentant de bonnes qualités organoleptiques ainsi que de bonnes caractéristiques de conservation n'a pas été résolue de façon satisfaisante à ce jour.
Dans le cadre de la présente invention, le rétinal actif peut se présenter sous forme 13-cis, 13-trans, ou tous autres mélanges de ces isomères.
Lors du stockage, d'autres formes ont tendance à apparaître, comme le 9-cis-rétinal, le 11-cis-rétinal, ou des produits de condensations de type polymère, qui sont inactives.
Le brevet US 4 826 828 a proposé l'utilisation de silicones volatils et d'éthanol pour la préparation de compositions contenant du rétinol ; ces préparations peuvent être diluées avant application par formation d'une émulsion eau/huile.
Le brevet US 4 720 353 décrit des émulsions eau/huile stabilisées par un organopolysiloxane particulier.
Toutefois, ces formulations ne donnent pas des résultats satisfaisants à la conservation.
La demande WO 93/00085 décrit des formulations de rétinoïdes sous forme d'émulsion eau/huile, stabilisées par un système complexe comprenant un agent chélatant et des anti-oxydants hydrosolubles et liposolubles.
Il s'agit de formulations comportant de nombreux paramètres difficiles à mettre en oeuvre. En outre les émulsions eau/huile sont mal adaptées à une application topique, particulièrement en cosmétologie.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet une composition dermocosmétologique contenant du rétinal, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une émulsion huile dans eau stabilisée essentiellement par un ou plusieurs anti-oxydants liposolubles.
Des émulsions huile/eau selon la présente invention possèdent de bonnes capacités d'étalement, sans toucher gras. Le système de stabilisation spécifique permet de limiter les phénomènes de dégradation dans le temps observés avec les émulsions huile/eau classiques. 2 However, it is a compound with poor stability physicochemical; its formulation in a form presenting good organoleptic qualities as well as good characteristics of conservation has not been satisfactorily resolved to date.
In the context of the present invention, active retinal can be present in 13-cis, 13-trans, or any other mixtures of these isomers.
During storage, other forms tend to appear, such as 9-cis-retinal, 11-cis-retinal, or condensation products of the type polymer, which are inactive.
US Pat. No. 4,826,828 has proposed the use of volatile silicones and ethanol for the preparation of compositions containing retinol; these preparations may be diluted before application by forming a water / oil emulsion.
US Patent 4,720,353 discloses stabilized water / oil emulsions by a particular organopolysiloxane.
However, these formulations do not give satisfactory results to conservation.
WO 93/00085 discloses formulations of retinoids under form of water / oil emulsion, stabilized by a complex system comprising a chelating agent and water-soluble antioxidants and soluble.
These are formulations with many parameters difficult to implement. In addition, water / oil emulsions are poorly adapted to a topical application, particularly in cosmetology.
This is why the present invention relates to a composition dermocosmétologique containing retinal, characterized in that it is consisting of an oil-in-water emulsion stabilized essentially by a or several fat-soluble antioxidants.
Oil / water emulsions according to the present invention possess good spreading abilities, without touching fat. The system of specific stabilization can limit degradation phenomena in time observed with conventional oil / water emulsions.

3 Les anti-oxydants particulièrement adaptés à l'obtention d'un système de stabilisation selon l'invention peuvent être choisis dans le groupe comprenant : le Butyl Hydroxy Toluène (BHT), le Butyl Hydroxy Anisole (BHA), le Palmitate d'Ascorbyle, l'Alpha-Tocophérol et ses esters, l'Acide Citrique, le Gallate de Propyle, et/ou leurs mélanges.
L'Alpha-Tocophérol peut notamment être sous forme d'acétate.
Le rétinal présent dans la composition est incorporé dans la phase huileuse (interne) de l'émulsion. Le rétinal sera ainsi mieux protégé de l'oxygène de l'air que s'il se trouvait en phase externe (dans une émulsion eau/huile par exemple) et donc directement en contact avec ce dernier.
En général, la concentration en rétinal dans la composition selon l'invention est d'au moins 0,01% en poids, et peut atteindre jusqu'à
environ 1% en poids de la composition totale.
Les concentrations préférées pour le rétinal sont comprises entre 0,04% et 0,06% en poids, et sera plus particulièrement d'environ 0,05%.
De préférence, la concentration en anti-oxydants liposolubles dans la phase huileuse est comprise entre 0,005 % et 0,5 % en poids.
Ces concentrations varieront en fonction de l'anti-oxydant utilisé.
Par exemple, le BHT ou le BHA seront présents chacun à environ 0,01% à
0,03% en poids. Les concentrations d'Alpha-Tocophérol ou de ses esters peuvent atteindre 0,5%, et sont de préférence supérieures à 0,05% en poids.
Un facteur important pour la stabilité des émulsions est le rapport des concentrations en anti-oxydants liposolubles aux concentrations en rétinal. Des résultats particulièrement avantageux en terme de stabilité au stockage sont obtenus lorsque le rapport des concentrations anti-oxydant liposoluble / rétinal est compris entre 0,1 et 0,6, notamment quand le rapport est d'environ 0,4.
La phase huileuse peut contenir des huiles minérales et/ou organiques, polaires ou non, cires, esters et silicones. Selon les caractéristiques physiques souhaitées, les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents tensio-actifs, des épaississants gélifiants, parfums et colorants.
Le pH des compositions est de préférence légèrement acide ou proche de la neutralité, en vue de son application sur la peau ; des compositions conformes à l'invention ont notamment un pH compris entre 6 et 7,5. 3 Antioxidants particularly suitable for obtaining a stabilization system according to the invention can be selected in the group comprising: Butyl Hydroxy Toluene (BHT), Butyl Hydroxy Anisole (BHA), ascorbyl palmitate, alpha-tocopherol and its esters, Citric Acid, Propyl Gallate, and / or mixtures thereof.
Alpha-Tocopherol may especially be in the form of acetate.
The retinal present in the composition is incorporated in the phase oily (internal) emulsion. The retinal will be better protected from oxygen in the air only if it were in the external phase (in an emulsion water / oil for example) and therefore directly in contact with the latter.
In general, the concentration of retinal in the composition according to the invention is at least 0.01% by weight, and can reach up to about 1% by weight of the total composition.
The preferred concentrations for retinal are between 0.04% and 0.06% by weight, and will be more particularly about 0.05%.
Preferably, the concentration of fat-soluble antioxidants in the oily phase is between 0.005% and 0.5% by weight.
These concentrations will vary depending on the antioxidant used.
For example, BHT or BHA will each be around 0.01%
0.03% by weight. Concentrations of Alpha-Tocopherol or its esters can reach 0.5%, and are preferably greater than 0.05% in weight.
An important factor for the stability of emulsions is the ratio lipid-soluble antioxidant concentrations at retinal. Particularly advantageous results in terms of stability at storage are obtained when the ratio of antioxidant concentrations liposoluble / retinal is between 0.1 and 0.6, especially when the ratio is about 0.4.
The oily phase may contain mineral oils and / or organic, polar or otherwise, waxes, esters and silicones. According to desired physical characteristics, the compositions according to the invention may also contain surfactants, thickeners gelling agents, perfumes and dyes.
The pH of the compositions is preferably slightly acidic or close to neutrality, for its application on the skin; of the compositions according to the invention have in particular a pH included between 6 and 7.5.

4 Selon l'un de ses aspects l'invention.a pour objet une composition huile/eau, caractérisée en ce qu'elle contient du rétinal à une concentration comprise entre 0,04 % et 0,06 % en poids, de préférence d'environ 0,05 % et du BHT à une concentration comprise entre 0,01 % et 4 According to one of its aspects, the invention relates to a composition oil / water, characterized in that it contains retinal to a concentration between 0.04% and 0.06% by weight, preferably about 0.05% and BHT at a concentration of between 0.01% and

5' 0,03 %, de préférence d'environ 0,02 % en poids.
Selon encore un autre aspect, l'invention concerne une composition huile/eau, caractérisée en ce qu'elle contient du rétinal à une concentration comprise entre 0,04 % et 0,06 % èm poids, de préférence d'environ 0,0S % et du Gallate de Propyle à une concentration comprise entre 0,01 % et 0,03 %, de préférence d'environ 0,02 % en poids.
L'invention comprend l'utilisation cosmétique des émulsions huile/eau ainsi définies.
Elle comprend également l'utilisation à-titre de médicament des compositions à base du rétinal présentant une ou plusieurs des caractéristiques ci-dessus.
Enfin, la présente invention s'étend également à un procédé de préparation des compositions huile/eau, qui comporte les étapes suivantes:
a) on met le rétinal en solution dans une ou plusieurs huiles organiques et/ou minérales, cires, esters et silicones, b) on ajoute un ou plusieurs anti-ox-ydants liposolubles à la solution, c) on émulsionne la solution obtenue dans une solution aqueuse et/ou hydro-alcoolique, pour obtenir une émulsion huile/eau.
Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1 Etude qualitative de stabilisation du rétinal Dans un premier temps, différents anti-oxydants lipophiles ont été
testés afin de définir celui qui stabilise le mieux le rétinal WO 95/25507 2 1g 613 3 PCT/FR95/00350 Les anti-oxydants testés sont . BHA Butyl Hydroxy Anisole 5 . BHT Butyl Hydroxy Toluène . GALLATE de PROPYLE

. RONOXAN (R) A Alpha tocophérol 5%
Palmitate d'ascorbyle 25%
Q,S.P. lécithine RONOXAN (R) 582 Palmitate d'ascorbyle 15%
Mono et diglycéride 85%
. RONOXAN (R) 583 Palmitate d'ascorbyle 11%
Alpha tocophérol 11%
Acide citrique 3%
Mono et diglycéride 75%
. ACETATE d'ALPHA
TOCOPHEROL
TOCOPHEROL
Le Rétinal (vitamine A aldéhyde) est solubilisé à 0,05 % dans 2 huiles : l'une polaire : Miglyol (R) 812 (triglycérides caprique/caprylique), l'autre non polaire : Cosbiol (R) (Squalane).

Résultats WO 95/25507 2 ~1=8 613 v PCTIFR95/00350 0.03%, preferably about 0.02% by weight.
According to yet another aspect, the invention relates to a oil / water composition, characterized in that it contains retinal to a concentration between 0.04% and 0.06% by weight, preferably about 0.0S% and Propyl Gallate at a concentration of between 0.01% and 0.03%, preferably about 0.02% by weight.
The invention comprises the cosmetic use of emulsions oil / water thus defined.
It also includes the use of retinal compositions having one or more of characteristics above.
Finally, the present invention also extends to a method of preparation of the oil / water compositions, which comprises the following steps:
a) the retinal is dissolved in one or more oils organic and / or mineral, waxes, esters and silicones, b) one or more liposoluble anti-ox-ydants are added to the solution, c) the solution obtained is emulsified in an aqueous solution and / or hydro-alcoholic, to obtain an oil / water emulsion.
The following examples are intended to illustrate the invention without in no way limit its scope.
Example 1 Qualitative Retinal Stabilization Study At first, various lipophilic antioxidants have been tested to define the one that best stabilizes the retinal WO 95/25507 2 1g 613 3 PCT / FR95 / 00350 The antioxidants tested are . BHA Butyl Hydroxy Anisole 5. BHT Butyl Hydroxy Toluene . PROPYLE GALLATE

. RONOXAN (R) A Alpha Tocopherol 5%
Ascorbyl palmitate 25%
Q, SP Lecithin RONOXAN (R) 582 Ascorbyl palmitate 15%
Mono and diglyceride 85%
. RONOXAN (R) 583 Ascorbyl palmitate 11%
Alpha tocopherol 11%
Citric acid 3%
Mono and diglyceride 75%
. ALPHA ACETATE
Tocopherol Tocopherol Retinal (vitamin A aldehyde) is solubilized at 0.05% in 2 oils: one polar: Miglyol (R) 812 (capric / caprylic triglycerides), the other non-polar: Cosbiol (R) (Squalane).

Results WO 95/25507 2 ~ 1 = 8,613 v PCTIFR95 / 00350

6 Solution de Rétinal (vitamine A aldéhyde) à 0,05 % dans une huile polaire (Miglyol (R) 812 triglycérides caprique/caprylique).
S

Anti-oxydant Stockage à T Quantité de Trans Rétinal ambiante restant (9'0) T 1 mois 92,8%
BHA 0,01 ~o T 6 mois 76%
T 1 mois 92,4 %
BHT 0,01 9'0 T6mois 78,4%
GALLATE de T 1 mois 91,4 %
PROPYLE 0,01 %
T 6 mois 73,7%
T 1 mois 90 %
RONOXAN (R) A
0,1% T 6 mois 60,2%
T 1 mois 94,1%
RONOXAN (R) 582 0,1% T6mois 78,4%
T 1 mois 88,2 9'0 RONOXAN (R) S 83 0,1% T6mois 75,2%
ACETATE D'ALPHA T l mois 90,7 9'0 TOCOPEMOL +
TOCOPHIItOL 0,2 9'o T 6 mois 73,8%
Témoin sans T1 mois 81,3%
anti-oxydant T6 mois 41,4940 WO 95/25506 0.05% Retinal (vitamin A aldehyde) solution in a polar oil (Miglyol (R) 812 capric / caprylic triglycerides).
S

Anti-oxidant Storage at T Quantity of Trans Retinal remaining ambient (9'0) T 1 month 92.8%
BHA 0.01 ~ o T 6 months 76%
T 1 month 92.4%
BHT 0.01 9'0 T6month 78.4%
GALLATE of T 1 month 91.4%
PROPYL 0.01%
T 6 months 73.7%
T 1 month 90%
RONOXAN (R) A
0.1% T 6 months 60.2%
T 1 month 94.1%
RONOXAN (R) 582 0.1% T6month 78.4%
T 1 month 88.2 9'0 RONOXAN (R) S 83 0.1% T6month 75.2%
ACETATE OF ALPHA T l month 90.7 9'0 TOCOPEMOL +
TOCOPHIItOL 0.2 9'o T 6 months 73.8%
Witness without T1 month 81.3%
antioxidant T6 months 41,4940 WO 95/2550

7 PCT/1FR95/00350 Solution de Rétinal (vitamine A aldéhyde) à 0,05 % dans une huile non polaire (Cosbiol* Squalane) Anti-oxvdant Stockage à T Quantité de Trans Rétinal ambiante restant (%) = 20 C
Tlmois 98,4%
BHA 0,01 %
T 6 mois 75 %
T 1 mois 94,8 9%
BHT 0,01 %
T 6 mois 73,5%
GALLATE de T 1 mois 97,3 %
PROPYLE 0,01 %
T 6 mois 76,4%
T 1 mois 90,55%
RONOXAN (R) A
15 0,1% T6mois 69,6%
T 1 mois 91,44%
RONOXAN (R) 5 82 0,1% T 6 mois 69,7%
T 1 mois 98,2%
RONOXAN (R) 583 0,1% T 6 mois 78,5%
ACETATE D'ALPHA T 1 mois 91,9 %
TOCOPI IFROL +
TOCOPHEROL 0,2 % T 6 mois 76,2%
Témoin sans Tl mois 85,6%
anti-oxydant T6 mois 43,7%
* (Marque de commerce) 7 PCT / 1FR95 / 00350 0,05% Retinal (vitamin A aldehyde) solution in a non-oil polar (Cosbiol * Squalane) Anti-Oxidant Storage at T Quantity of Trans Retinal remaining ambient (%) = 20 C
Tlmois 98.4%
0.01% BHA
T 6 months 75%
T 1 month 94.8 9%
BHT 0.01%
T 6 months 73.5%
T GALLATE 1 month 97.3%
PROPYL 0.01%
T 6 months 76.4%
T 1 month 90.55%
RONOXAN (R) A
0.1% T6month 69.6%
T 1 month 91.44%
RONOXAN (R) 5 82 0.1% T 6 months 69.7%
T 1 month 98.2%
RONOXAN (R) 583 0.1% T 6 months 78.5%
ACETATE ALPHA T 1 month 91.9%
TOCOPI IFROL +
TOCOPHEROL 0.2% T 6 months 76.2%
Witness without Tl month 85.6%
antioxidant T6 months 43.7%
* (Trademark)

8 Conclusion L' étude qualitative des anti-oxydants lipophiles vis-à-vis de la stabilisation du Rétinal (vitamine A aldéhyde) met en évidence de bons résultats avec le RONOXAN 58 * le RONOXAN 58,?, le GALLATE de PROPYLE, le BHA et le BHT, et ce, dans les 2 solvants Miglyol 812 (R) et Cosbiol*

Exemple 2: Etude qualitative de protection d'un mélange de corps gras Une étude systématique de protection vis-à-vis de l'oaydation d'un mélange de corps gras et de son système émulsionnant, a été réalisée avec les méme.s anti-oxydants que ceux décrits dans le paragraphe précédent.
La phase grasse retenue correspond à un mélange cosmétique optimal, qui sera introduit ultérieurement au sein d'une phase aqueuse pour réaliser une émulsion huile dans eau.
La composition de cette phase est la suivante :

Neobee 18 (R) huile de Cartharne hybride 10 g . Huile de vaseline*épaisse 5 g Cremophor RH 40 (R) (huile de Ricin hydrogénée et étho,\ylée) 1 g Simulsol 165 (R) (monostéarate de glycérol POE) 8,5 g . Cire E(microcristalline) 1,5 g Acetulan (R) (alcools de lanoline acétylés) 2 g Neobee M5 (R) (triglycérides de coco) 9 g Solulan PB 10 (R) (éther de lanoline propoxylé) 1,5 g 2 phénoxyéthanol 0,5 g . Parahydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Parahydroxybenzoate de butyle 0,10 g (Marque de commerce) Total ....................... 39,3 g *

WO 95/25507 2186133 pCT/FR95/00350 8 Conclusion The qualitative study of lipophilic antioxidants vis-a-vis the stabilization of Retinal (vitamin A aldehyde) highlights good results with the RONOXAN 58 * the RONOXAN 58,?, the PROPYLE GALLATE, the BHA and BHT, in the 2 solvents Miglyol 812 (R) and Cosbiol *

Example 2: Qualitative study for the protection of a mixture of fat body A systematic study of protection vis-à-vis the oaydation of a mixture of fat and its emulsifying system, was carried out with the same antioxidants as those described in the previous paragraph.
The retained fatty phase corresponds to a cosmetic mixture optimal, which will be introduced later in an aqueous phase to make an oil-in-water emulsion.
The composition of this phase is as follows:

Neobee 18 (R) Hybrid Cartharne Oil 10 g . Vaseline oil * thick 5 g Cremophor RH 40 (R) (hydrogenated castor oil and etho, ylyl) 1 g Simulsol 165 (R) (POE glycerol monostearate) 8.5 g . E wax (microcrystalline) 1.5 g Acetulan (R) (acetylated lanolin alcohols) 2 g Neobee M5 (R) (coconut triglycerides) 9 g Solulan PB 10 (R) (propoxylated lanolin ether) 1.5 g 2 phenoxyethanol 0.5 g . Methyl parahydroxybenzoate 0.2 g Butyl parahydroxybenzoate 0.10 g (Trademark) Total ....................... 39.3 g *

WO 95/25507 2186133 pCT / FR95 / 00350

9 N.B. La phase aqueuse qui sera rajoutée ultérieurement constituera 60,7 %
de la formule, faisant au total 100 Résultats l'indice de péroxyde a été dosé au temps 0 et au bout de 6 mois de stockage à température ambiante voisine de 20 C.

WO 95/25507 PCT/FZt95100350 Iviélange de corps gras et du Anti-oxydant Indice de peroxyde système émulsionnant en g. TO T 6 mois Neobee 18 * 10 BHA 0,01 g 7,93 10,13 Huile de vaseline * 5 BHT 0,01 g 7,78 7,65 épaisse 9 NB The aqueous phase that will be added later will constitute 60.7%
of the formula, making a total of 100 Results the peroxide index was determined at time 0 and after 6 months of storage at ambient temperature of 20 C.

WO 95/25507 PCT / FZt95100350 Combination of fat and antioxidant Peroxide index emulsifying system in g. TO T 6 months Neobee 18 * 10 BHA 0.01 g 7.93 10.13 Vaseline oil * 5 BHT 0.01 g 7.78 7.65 thick

10 Crémophor RH 40 * 1 GALLATE de PROPYLE 0,01 g 7,73 8,84 Simulsol 165 * 8,5 Cire E 1,5 RONOXAN A(R) Acétulan * 2 0,1 g 8 6,33 Neobee M5 * 9 RONOXAN 582 (R) Solulan PB 10 * 1,5 0,1 g 7,48 6,59 2 phénoxyéthanol 0,5 RONOXAN 583 (R) Parahydroxybenzoate 0,1 g 6,67 9,83 de méthyle 0,2 Parahydroxybenzoate ACETATE d'ALPHA
de butyle 0,1 TOCOPHEROL0,1 g 8,57 9,48 ALPHA TOCOPHEROL
0,1 g 7,26 20,66 Témoin sans 9 30,52 anti-oxydant * (Marque de commerce) WO 95/25507 PCT/FR95l00350 10 Cremophor RH 40 * 1 GALLATE
PROPYL 0.01 g 7.73 8.84 Simulsol 165 * 8.5 Wax E 1.5 RONOXAN A (R) Acetulan * 2 0.1 g 8 6.33 Neobee M5 * 9 RONOXAN 582 (R) Solulan PB 10 * 1.5 0.1 g 7.48 6.59 2 phenoxyethanol 0.5 RONOXAN 583 (R) Parahydroxybenzoate 0,1 g 6,67 9,83 0.2 methyl ALPHA ACETATE Parahydroxybenzoate of butyl 0.1 TOCOPHEROL0.1 g 8.57 9.48 ALPHA TOCOPHEROL
0.1 g 7.26 20.66 Witness without 9 30.52 antioxidant * (Trademark) WO 95/25507 PCT / FR95l00350

11 Conclusion Cette étude de protection vis-à-vis de l'oxydation, d'un mélange de corps gras, met en évidence de bons résultats avec le RONOXAN (R) 582, le RONOXAN (R) 583, le Gallate de Propyle, le BHA et l'Acétate d' Alpha Tocophérol et, notamment, le BHT.

Exemple 3 Etude quantitative avec le BHT

Une étude quantitative de stabilisation de rétinal dans une émulsion huile dans eau, a été menée avec le BHT (Butyl Hydroxy Toluène) qui avait donné de très bons résultats dans l'étude précédente.
L'émulsion retenue a été conservée 6 mois à température ambiante (voisine de 20 C).
Le rétinal a été dosé dans l'émulsion à différents temps de conservation.

Forme de l'émulsion huile dans eau (Formule 1 Rétinal 0,05 %
( Formule 2 Rétinal 0,025 %
Phase Qrasse BHT 0,01 %
~
Neobee 18 10 %
*
Huile de vaseline épaisse 5 %
Cremophor RH 40* 1 %
*
Simulsol 165 8,50 %
Cire E 1,50 %
Acétulan* 2 %
*
Neobee M 5 10 %
Solulan PB 10 * 1,50 9'0 2 phénoxyéthanol 0,50 %
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,20 %
Triéthanolamine 0,30 %
* (Marque de commerce) 11 Conclusion This study of protection against oxidation, a mixture of fat, highlights good results with the RONOXAN (R) 582, the RONOXAN (R) 583, Propyl Gallate, BHA and Alpha Acetate Tocopherol and, in particular, BHT.

Example 3 Quantitative Study with BHT

A quantitative study of retinal stabilization in an emulsion oil in water, was conducted with BHT (Butyl Hydroxy Toluene) which had gave very good results in the previous study.
The emulsion retained was stored for 6 months at room temperature (close to 20 C).
Retinal was measured in the emulsion at different times of conservation.

Form of oil-in-water emulsion (Formula 1 Retinal 0.05%
(Formula 2 Retinal 0.025%
Phase Qrasse BHT 0.01%
~
Neobee 18 10%
*
Vaseline oil thick 5%
Cremophor RH 40 * 1%
*
Simulsol 165 8.50%
Wax E 1.50%
Acetulan * 2%
*
Neobee M 5 10%
Solulan PB 10 * 1.50 9'0 2 phenoxyethanol 0.50%
Methyl parahydroxybenzoate 0.20%
Triethanolamine 0.30%
* (Trademark)

12 Phase aqueuse Propylène glycol 3 %
Carbopol 934 * 0,25 %
Eau purifiée qsp 100 %

pH : voisin de 7 Formule 1 Formule 2 % du Trans rétinal restant T 1 mois 98,9% 98,8%
T 2 mois 98 % 96,9%
T3mois 96% 94,9%
T6mois 834'0 92,9%
Conclusion Les excellents résultats enregistrés à 6 mois notamment avec la formule 2 mettent en évidence une bonne protection du rétinal par le BHT
dans le rapport 0,01 / 0,025 BHT / rétinoïde L'ordre de grandeur de ce rapport est conservé dans le produit fini.
* (Marque de commerce) 12 Aqueous phase Propylene glycol 3%
Carbopol 934 * 0.25%
Purified water qs 100%

pH: around 7 Formula 1 Formula 2 % of remaining Trans retinal T 1 month 98.9% 98.8%
T 2 months 98% 96.9%
T3months 96% 94.9%
T6months 834'0 92.9%
Conclusion The excellent results recorded at 6 months, especially with the formula 2 demonstrate good protection of retinal by BHT
in the report 0.01 / 0.025 BHT / retinoid The order of magnitude of this ratio is preserved in the finished product.
* (Trademark)

13 Le rétinal a été déterminé par chromatographie liquide haute performance dans les conditions suivantes :
Appareil équipé d'une colonne de silice normale (5 ), longueur 25 cm de diamètre interne 0,4 cm, d'un détecteur à longueur d'onde variable fixé à 365 nm.
La phase éluante est composée d'hexane à 99%, dioxanne, isopropanol dans les proportions 990-10-1. Son débit est de 1,5 ml.imin.
L'échantillon à analyser est dissous dans le dioxanne, puis dans l'isopropanol et dans l'hexane dans les proportions de la phase éluante et à
une concentration de 1 g/ml. 20 l de solution à analyser sont injectés dans le chromatographe en mode isocratique et à température arribiante, le rétinal sort avec un temps de rétention voisin de 7,5 min environ.
Les résultats HPLC sont reproductibles avec un coefficient de variation de 2,4%.
1s Exemple 4 : Etude de la stabilisation du rétinal dans une émulsion huile dans eau Formule détaillée Phase aqueuse Eau purifiée qsp 100 4'0 *
Carbopo1934 0,25 ~Yo Propylène glycol 3 %
* (Marque de commerce) 13 Retinal was determined by high liquid chromatography performance under the following conditions:
Device equipped with a normal silica column (5), length 25 0.4 cm internal diameter, variable wavelength detector fixed at 365 nm.
The eluent phase is 99% hexane, dioxane, isopropanol in the proportions 990-10-1. Its flow is 1.5 ml.imin.
The sample to be analyzed is dissolved in dioxane and then isopropanol and in hexane in the proportions of the eluent phase and at a concentration of 1 g / ml. 20 l of solution to be analyzed are injected in the chromatograph in isocratic mode and at a rising temperature, the retinal leaves with a retention time of about 7.5 minutes.
The HPLC results are reproducible with a coefficient of variation of 2.4%.
1s Example 4: Study of the stabilization of retinal in a oil-in-water emulsion Detailed formula Aqueous phase Purified water qs 100 4'0 *
Carbopo1934 0.25 ~ Yo Propylene glycol 3%
* (Trademark)

14 Phase grasse *
Neobee 18 10 %
Paraffine liquide 5 %
*
Cremophor RH 40 1 %
Simulsol 165 * 8,50 %
Cire E paillettes 1,50 %
Acétulan* 2 %
Neobee M 5 * 10 %
Solulan PB 10* 1,50 %
BHT 0,02 %
2 phénoxyéthanol 0,50 %
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,20 %
Triéthanolamine 0,30 %
pH : voisin de 7 Résultats L'émulsion a été conservée 18 mois à température ambiante (voisine de 20 C) et 6 mois à 40 C en vieillissement accéléré.

Conservation % de Trans rétinal restant 4 mois à r ambiante 100 %

4 mois à 40 C 86 %

6 mois à r ambiante 95,5 9'0 6 mois à 40 C 79 %
12 mois à T ambiante 80 %
18 mois à T ambiante 76 %
* (Marque de commerce) Conclusion L'émulsion proposée présente une excellente stabilité du Rétinal avec 95,5 % de Trans rétinal au bout de 6 mois à 40 C et 76 % au bout de 18 5 mois à température ambiante.

Exemple 5 Exemples de formulations Formule A

1. Rétinal (forme Trans) 0,05 %
*
2. Huile de Carthame hybride (Neobee 18) 10 %
3. Huile de Vaseline*Fpaisse 5 %
4. Triglycérides de Coco (Neobee M 5)* 10 %
5. Huile de Ricin hydrogénée éthoxylée (Cremophor RH 40) 1 %
6. Monostéarate de glycérol/POE
*
(Simulsol 165) 8,5 %
7. Cire microcristalline (Cire E) 1,5 %
*
8. Alcools de lanoline acétylés (Acétulan) 2 %
9. Ether de lanoline propoxylé
(Solulan PB 101 1,5 %
10. Butyl Hydroxy Toluène 0,02 %
11. 2-Phénoxyéthanol 0,5 %
12. Parahydroxybenzoate de propyle 0,4 %
13. Parahydroxybenzoate de butyle 0,2 %
14. Carbopol 934* 0,25 % 14 Fatty phase *
Neobee 18 10%
Liquid paraffin 5%
*
Cremophor RH 40 1%
Simulsol 165 * 8.50%
E wax glitter 1,50%
Acetulan * 2%
Neobee M 5 * 10%
Solulan PB 10 * 1.50%
BHT 0.02%
2 phenoxyethanol 0.50%
Methyl parahydroxybenzoate 0.20%
Triethanolamine 0.30%
pH: around 7 Results The emulsion was stored for 18 months at room temperature (near 20 C) and 6 months at 40 C accelerated aging.

% Retention of Trans retinal remaining 4 months at ambient r 100%

4 months at 40 C 86%

6 months at ambient r 95.5 9'0 6 months at 40 C 79%
12 months at ambient T 80%
18 months at ambient T 76%
* (Trademark) Conclusion The proposed emulsion has excellent Retinal stability with 95.5% Trans retinal after 6 months at 40 C and 76% after 18 5 months at room temperature.

Example 5 Examples of formulations Formula A

1. Retinal (Trans form) 0.05%
*
2. Hybrid Safflower Oil (Neobee 18) 10%
3. Vaseline Oil * Fpaisse 5%
4. Coconut Triglycerides (Neobee M 5) * 10%
5. Hydrogenated hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40) 1%
6. Glycerol monostearate / POE
*
(Simulsol 165) 8.5%
7. Microcrystalline wax (E wax) 1.5%
*
8. acetylated lanolin alcohols (Acetulan) 2%
9. Propoxylated lanolin ether (Solulan PB 101 1.5%
10. Butyl Hydroxy Toluene 0.02%
11. 2-Phenoxyethanol 0.5%
12. Propyl parahydroxybenzoate 0.4%
13. Butyl parahydroxybenzoate 0.2%
14. Carbopol 934 * 0.25%

15. Propylène glycol 3 % 15. Propylene glycol 3%

16. Triéthanolamine qsp pH= 6,5 0,3 % 16. Triethanolamine qs pH = 6.5 0.3%

17. Eau purifiée qsp 100 %

pH : voisin de 6,5 * (Marque de commerce) Formule B

1. Rétinal (forme Trans) 0,05 %
*
2. Huile de Carthanne hybride (Neobee 18) 10 %
3. Huile de Vaseline épaisse 5 %
*
4. Triglycérides de Coco (Neobee rT 5) 10 %
5. Huile de Ricin hydrogénée éthoxylée (Cremophor RH 40j* 1 %
6. Monostéarate de glycérol/POE
(Simulsol165~* 8,5 %
7. Cire microcristalline (Cire E) 1,5 4'0 8. Alcools de lanoline acétylés (Acétulanj 2 %
9. Ether de lanoline propoxylé
(Solulan PB 101 1,5 %
10. Butyl Hydroxy Anisole 0,02 %
11. 2-Phénoxyéthanol 0,5 %
12. Parahydroxybenzoate de propyle 0,4 %
13. Parahydroxybenzoate de butyle 0,2 %
14. Carbopol 934 * 0,25 %
15. Propylène glycol 3 %
16. Triéthanolamine qsp pH= 6,5 0,3 %
17. Eau purifiée qsp 100 %

15 pH : voisin de 6,5 * (Marque de commerce) Formule C

1. Rétinai (forme Trans) * 0,05 %
2. Huile de Carthame hybride (Neobee 18) 10 %
3. Huile de Vaseline*épaisse 5 %
*
4. Triglycérides de Coco (Neobee M 5) 10 %
5. Huile de Ricin hydrogénée éthoxylée (Cremophor RH 40)* 1 %
6. Nionostéarate de glycérol/POE
(Simulso1165)* 8,5 %
7. Cire microcristalline (Cire E) 1,5 %
~
8. Alcools de lanoline acétylés (Acétulan) 2 %
9. Ether de lanoline propoxylé
(Solulan PB 10) 1,3 %
10. Ronoxan 582*(Palmitate d'ascorbyle) 0,2 %
11. 2-Phénoxyéthanol 0,5 %
12. Parahydroxybenzoate de propyle 0,4 %
13. Parahydroxybenzoate de butyle 0,2 %
14. Carbopol 934* 0,25 %
15. Propylène glycol 3 %
16. Triéthanolamine qsp pH= 6,5 0,3 %
17. Eau purifiée qsp 100 95 pH : voisin de 6,5 * (Marque de commerce) 17. Purified water qs 100%

pH: around 6.5 * (Trademark) Formula B

1. Retinal (Trans form) 0.05%
*
2. Hybrid Carthane Oil (Neobee 18) 10%
3. Vaseline oil thick 5%
*
4. Coconut Triglycerides (Neobee rT 5) 10%
5. Hydrogenated hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40j * 1%
6. Glycerol monostearate / POE
(Simulsol165 ~ * 8.5%
7. Microcrystalline wax (E wax) 1.5 4'0 8. Acetylated lanolin alcohols (Acetulan® 2%
9. Propoxylated lanolin ether (Solulan PB 101 1.5%
10. Butyl Hydroxy Anisole 0.02%
11. 2-Phenoxyethanol 0.5%
12. Propyl parahydroxybenzoate 0.4%
13. Butyl parahydroxybenzoate 0.2%
14. Carbopol 934 * 0.25%
15. Propylene glycol 3%
16. Triethanolamine qs pH = 6.5 0.3%
17. Purified water qs 100%

PH: around 6.5 * (Trademark) Form C

1. Retinai (Trans form) * 0.05%
2. Hybrid Safflower Oil (Neobee 18) 10%
3. Vaseline oil * thick 5%
*
4. Coconut Triglycerides (Neobee M 5) 10%
5. Hydrogenated hydrogenated castor oil (Cremophor RH 40) * 1%
6. Glycerol Nionostearate / POE
(Simulso1165) * 8.5%
7. Microcrystalline wax (E wax) 1.5%
~
8. acetylated lanolin alcohols (Acetulan) 2%
9. Propoxylated lanolin ether (Solulan PB 10) 1.3%
10. Ronoxan 582 * (ascorbyl palmitate) 0.2%
11. 2-Phenoxyethanol 0.5%
12. Propyl parahydroxybenzoate 0.4%
13. Butyl parahydroxybenzoate 0.2%
14. Carbopol 934 * 0.25%
15. Propylene glycol 3%
16. Triethanolamine qs pH = 6.5 0.3%
17. Purified water qs 100 95 pH: around 6.5 * (Trademark)

18 Formule D

1. Rétinal (forme Trans) 0,05 %
2. Huile de Carthame hybride (Neobee 18) 10 %
*
3. Huile de Vaseline épaisse 5 %
*
4. Triglycérides de Coco (Neobee M 5) 10 %
5. Huile de Ricin hydrogénée éthoxylée (Cremophor RH 401 1 %
6. Monostéarate de glycérol/POE
(Simulsol16n 8,5 %
7. Cire microcristalline (Cire E) 1,5 %
8. Alcools de lanoline acétylés (Acétulari) 2 %
9. Ether de lanoline propoxylé
*
(Solulan PB 10) 1,5 %
10. Gallate de propyle 0,02 %
11. 2-Phénoxyéthanol 0,5 %
12. Parahydroxybenzoate de propyle 0,4 %
13. Parahydroxybenzoate de butyle 0,2 %
14. Carbopol 934 * 0,25 %
15. Propylène glycol 3 %
16. Triéthanolamine qsp pH= 6,5 0,3 %
17. Eau purifiée qsp 100 %

?5 pH : voisin de 6,5 * (Marque de commerce) 18 Formula D

1. Retinal (Trans form) 0.05%
2. Hybrid Safflower Oil (Neobee 18) 10%
*
3. Vaseline oil thick 5%
*
4. Coconut Triglycerides (Neobee M 5) 10%
5. Hydrogenated hydrogenated castor oil (Cremophor RH 401 1%
6. Glycerol monostearate / POE
(Simulsol16n 8.5%
7. Microcrystalline wax (E wax) 1.5%
8. acetylated lanolin alcohols (Acetulari) 2%
9. Propoxylated lanolin ether *
(Solulan PB 10) 1.5%
10. Propyl gallate 0.02%
11. 2-Phenoxyethanol 0.5%
12. Propyl parahydroxybenzoate 0.4%
13. Butyl parahydroxybenzoate 0.2%
14. Carbopol 934 * 0.25%
15. Propylene glycol 3%
16. Triethanolamine qs pH = 6.5 0.3%
17. Purified water qs 100%

PH 5: around 6.5 * (Trademark)

Claims

The embodiments of the invention in respect of which an exclusive right of property or privilege is claimed are defined as follows:

1. Dermocosmetological composition containing retinal, under 13-cis, 13-trans form or any other mixture of these isomers characterized in that it consists of an oil-in-water emulsion and a system of stabilization of the emulsion consisting essentially of one or more anti-fat-soluble oxidants, the ratio of antioxidant concentrations liposoluble/retinal is between 0.1 and 0.6.

2. Dermacosmetological composition according to claim 1, characterized in that the liposoluble antioxidant is selected from the group comprising: butyl hydroxy toluene, butyl hydroxy anisole, palmitate ascorbyl, alpha tocopherol and its esters, citric acid, gallate of propyl and/or mixtures thereof.

3. Composition according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the retinal is present in the oily phase.

4. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the concentration of fat-soluble antioxidants in the oily phase is between 0.005% and 0.5% by weight of the composition total.

5. Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the concentration of retinal in the composition is between 0.01% and 1% by weight of the total composition.

6. Composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the ratio of antioxidant concentrations fat soluble/retinal is 0.4.

7. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it contains retinal at a concentration comprised Between 0.04% and 0.06% by weight of the total composition and of the butyl hydroxy toluene at a concentration of between 0.01% and 0.03% by weight of the total composition.

8. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it contains retinal at a concentration of 0.05%
in weight of the total composition and of the butyl hydroxy toluene at a concentration 0.02% by weight of the total composition.

9. Composition according to any one of claims 1 to 6 characterized in that it contains retinal at a concentration comprised Between 0.04% and 0.06% by weight of the total composition and of the propyl gallate at a concentration between 0.01% and 0.03% by weight of the total composition.

10. Composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it contains retinal at a concentration of 0.05%
in weight of total composition and propyl gallate at a concentration of 0.02% by weight of the total composition.

11. Composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the pH of the composition is between 6 and 7.5.

12. Process for preparing a composition according to one of claims 1 to 11, characterized in that it comprises the following steps:

a) the retinal is dissolved in one or more organic oils and/or minerals, waxes, esters and silicones, b) one or more fat-soluble antioxidants are added to the solution, c) the solution obtained is emulsified in an aqueous solution and/or hydro-alcoholic, to obtain an oil/water emulsion.