CA2184713C - Unit for distributing a pharmaceutical solution in ampoules or the like, in particular after recovery of a lyophilized product - Google Patents
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- CA2184713C CA2184713C CA002184713A CA2184713A CA2184713C CA 2184713 C CA2184713 C CA 2184713C CA 002184713 A CA002184713 A CA 002184713A CA 2184713 A CA2184713 A CA 2184713A CA 2184713 C CA2184713 C CA 2184713C
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Abstract
Description
Ensemble pour la répartition d'une solution pharmaceutique dans des carpules ou analogues, notamment -après reprise d'un produit lyophilisé.
La présente invention a trait à un ensemble pour la répartition d'une solution pharmaceutique, contenue dans un flacon multi-doses, dans des carpules mono-doses à usage unique ou analogues et plus particulièrement pour 1a mise en solution d'un produit pharmaceutique lyophilisé contenu dans un tel flacon et 1a répartition de la solution pharmaceutique obtenue. L'invention s'applique de manière particulièrement avantageuse dans le cas des vaccins destinés à étre conservés sous forme lyophilisée jusqu'à
leur utilisation et qui nécessitent donc une présentation séparée du principe actif lyophilisé et du solvant. Elle s'applique préférentiellement à l'injection par jet sous pression (injection sans aiguille).
L'invention a également trait à des ensembles de carpules mono-doses sous forme de grappes, à des pistons perfectionnés pour carpules, à un appareil spécialement adapté à la mise en solution de vaccins lyophilisés et à la WO 95123576 218 4,713 Together for the distribution of a solution pharmaceutical preparations in carpules or the like, in particular after taking up a freeze-dried product.
The present invention relates to a set for the distribution of a pharmaceutical solution contained in a multi-dose vial, in single dose cartridges for use unique or similar and more particularly for the in solution of a freeze-dried pharmaceutical product in such a bottle and the distribution of the solution obtained pharmaceutical. The invention applies in a particularly advantageous in the case of vaccines intended to be stored in freeze-dried form until their use and which therefore require a presentation separated from the freeze-dried active ingredient and the solvent. She preferentially applies to jet injection pressure (injection without needle).
The invention also relates to sets of single-dose carpules in the form of bunches, pistons perfected for carpules, to a special apparatus adapted to the solution of freeze-dried vaccines and to the WO 95/23576 218 4,713 PCTIFR95100240
2 répartition en carpules, ainsi qu'à un procédé pour ce faire.
On utilise de plus en plûs, pour l'administration de substances médicamenteuses par voie parentérale, et notamment pour la vaccination, des appareils d'injection sans aiguille -délivrant 1a~ dose sous forme d'un jet très mince et trës puissant. Ces applications se sont développées, non seulement en médecine vétérinairé, mais également en médecine humaine, l'absence d'aiguille IO d'injection permettant d'utiliser un personnel formé
rapidement, d'augmenter les cadences et d'éviter les contaminations bactériennes et surtout virales qui peuvent se produire dans le cas où une mëme buse d' injection est utilisée sans stérilisation entre deux ou plusieurs sujets, ce qui est la pratique courante.
Les plus perfectionnés des appareils é injection par jet transcutané utilisent des carpules à usage unique munies de leur propre buse, laquelle buse doit être la seule partie en contact avec 1a peau du patient lors de l'injection, ce qui supprime le risque de contamination croisée, étant donné que l'on change la carpule et donc la buse à chaque injection.
Toutefois, ce type d'appareil n'a pu être utilisé _.
jusqu'à présent que pour des vaccins préts à l'emploi, conditionnés au préalable en doses uniques dans des carpules mono-doses (uni-doses). De telles carpules sont par exemple connues sous la marque Imule.
Le problème reste entier dans 1e cas des produits pharmaceutiques dont la conservation n'est garantie que sous une forme lyophilisée et qui doivent donc être remis en solution extemporanément. Cela est particulièrement vrai pour les vaccins, dont beaucoup doivent être conservés sous forme lyophilisée.
Leur conditionnement nécessite donc de disposer d'un flacon de solvant et d'un fiacon de produit actif WO 95123576 218 4 713 p~/~95I00240 2 distribution in carpules, as well as a process for this make.
We use more and more, for the administration of parenteral drug substances, and particularly for vaccination, injection equipment without needle -delivering 1a ~ dose in the form of a very jet thin and very powerful. These applications have developed, not only in veterinary medicine, but also in human medicine, the lack of needle IO injection allowing to use a trained staff quickly, increase rates and avoid bacterial and especially viral contaminations that can occur in the event that the same injection nozzle is used without sterilization between two or more subjects, which is the common practice.
The most advanced injection devices by transcutaneous jet use single-use carpules equipped with their own nozzle, which nozzle must be the only part in contact with the patient's skin during injection, which eliminates the risk of contamination crossed, since one changes the carpule and therefore the nozzle with each injection.
However, this type of device could not be used.
until now only for vaccines ready for use, previously packaged in single doses in single-dose carpules (single doses). Such carpules are for example known under the trademark Imule.
The problem remains in the case of the products pharmaceutical products whose preservation is only guaranteed in freeze-dried form and therefore need to be handed in solution extemporaneously. This is especially true for vaccines, many of which must be kept under freeze-dried form.
Their conditioning therefore requires having a bottle of solvent and a bottle of active product WO 95123576 218 4,713 p ~ / ~ 95I00240
3 lyophilisé. On utilise alors une seringue de grand volume avec laquelle on récupère le solvant, puis on injecte ce solvant dans le facon de produit lyophilisé. Ensuite, après agitation, on peut reprendre la solution pharmaceutique préte à l'emploi à l'aide d'autant de seringues à usage unique que de doses contenues dans le flacon de produit lyophilisé.
Or, on se rend compte que, dans la pratique, en plus des risques de contamination croisée lorsqu'une mëme aiguille est utilisée sans stérilisation pour traiter plusieurs sujets, existe également un risque de contamination important lors des opérations de remise en solution des produits lyophilisés.
D'autres inconvénients majeurs sont l'imprécision des doses administrées et le fait que l'on arrive difficilement à réaliser le nombre de doses qui est prévu pour un flacon de vaccin donné. En effet, méme pour des personnes expérimentées, on n'est pas certain de pouvoir- administrer le nombre de doses prévu, à moins de prévoir un excédent de _ vaccin, ce qui entraine alors un cofft plus élévé. On notera notamment 1a perte de produit lors de l'opération qui consiste à chasser l'air contenu dans la seringue avant l'administration.
La présente invention a ainsi pour objectif de fournir un ensemble permettant en particulier 1a mise en solutïon de produits pharmaceutiques lyophilisés et sa répartition en carpules mono-doses à usage unique ou analogues dans des conditions optimales de sécurité, notamment de stérilité, et de rendement, tout en permettant d'utiliser les flacons habituels de produits pharmaceutiques lyophilisés.
Elle a également pour objectif de fournir -un tel ensemble qui présente un faible encombrement, qui soit aisé
à utiliser en toute sécurité et qui soit peu coûteux et fiable afin d'en permettre une utilisation à grande échelle dans les meilleures conditions notamment dans les pays dans WO 95/23576 218 4 713 p~~g95~00240 3 lyophilized. We then use a syringe of large volume with which we recover the solvent, then we inject this solvent in the manner of lyophilized product. Next agitation, we can take the pharmaceutical solution ready for use with as many used syringes unique that of doses contained in the bottle of product lyophilized.
However, we realize that, in practice, in addition cross-contamination risks when the same needle is used without sterilization to treat several subjects, there is also a risk of significant contamination during handover operations solution of lyophilized products.
Other major disadvantages are the inaccuracy of doses administered and the fact that it is difficult to reach to realize the number of doses that is provided for a bottle given vaccine. Indeed, even for people experienced, one is not sure of being able to administer the number of doses provided, unless a surplus of _ vaccine, which then leads to a higher cost. We will note in particular the loss of product during the operation is to chase the air contained in the syringe before administration.
The present invention thus aims to provide an assembly allowing in particular 1a setting solutïon freeze-dried pharmaceutical products and its distribution in single-dose single-dose cartridges or the like in optimal safety conditions, including sterility, and yield, while allowing the use of flasks usual lyophilized pharmaceutical products.
It also aims to provide - such set which has a small footprint, which is easy to use safely and that is inexpensive and reliable to allow large scale use in the best conditions especially in countries in WO 95/23576 218 4,713 p ~~ g95 ~ 00240
4 lesquels on souixaite procéder à des traitements ou des vaccinations de masse.
Elle a encore pour objectif de fournir un tel ensemble qui soit en - même temps utilisable pour la simple répartition d'une solution prête ê l'emploi dans de telles carpules.
La présente invention a pour objet un ensemble pour la répartition d'une solution pharmaceutique, contenue dans un flacon multi-doses, dans des carpules mono-doses à usage unique ou dispositifs analogues, en particulier pour la mise en solution d'un produit pharmaceutique lyophilisé
contenu dans un tel flacon et la répartition de 1a solution pharmaceutique obtenue, comprenant des carpules mono-doses à usage unique et un appareil de répartition, ensemble dans lequel sont prévus des moyens de refoulement/aspiration conçus pour pouvoir faire circuler un liquide des carpules vars le flacon et du flacon vers les carpules, par l'intermédiaire d'un réseau de canaux appropriés, et, éventuellement un flacoh de produit pharmaceutique liquide ou lyophilisé.
De préférence, il est prévu des moyens de réglage du volume de solution pharmaceutique envoyé dans les carpules.
Par réglage, il faut entendre la répartition homogène dans les carpules en évitant toute entrée d'air dans celles-ci et avantageusement aussi le réglage de la quantité de solution admise dans les carpules. En effet, dans 1e cas des produits lyophilisés, on préfère que 1e solvant soit contenu dans les carpules et, pour tenir compte des pertes de solvant du fait du volume mort et éviter toute entrée d'air dans 1-es carpules, on préfère que celles-ci contiennent au départ un volume un peu supérieur au volume de reprise. En d'autres termes, après reprise, on admet dans les carpules un volume un peu inférieur au volume initial.
De préférence, les carpules mono-doses sont formées WO 95/23576 218 4 713 PCT~Sf00240 d~un corps cylindrique délimitant un volume intérieur dans lequel coulisse, de façon étanche, un piston conçu pour faire varier le volume intérieur, les pistons des carpules mono-doses servant de moyens de refoulement/aspiration pour 4 who are being treated for treatment or mass vaccinations.
It still aims to provide such a set which is at the same time usable for the simple distribution of a solution ready for use in such cartridges.
The present invention relates to a set for the distribution of a pharmaceutical solution contained in a multi-dose vial, in single dose cartridges for use single or similar devices, in particular for the solution of a freeze-dried pharmaceutical product contained in such a bottle and the distribution of the solution obtained pharmaceutical composition, comprising single dose disposable and a dispensing device, together in which discharge / suction means are provided designed to circulate a liquid of carpules the vial and the vial to the carpules, through a network of appropriate channels, and possibly a flacoh of liquid pharmaceutical product or freeze-dried.
Preferably, there are provided means for adjusting the volume of pharmaceutical solution sent into the carpules.
By adjustment, we mean the homogeneous distribution in the carpules avoiding any entry of air into them and also advantageously the adjustment of the amount of solution accepted in carpules. Indeed, in the case lyophilized products, it is preferred that the solvent be contained in the carpules and, to take account of the losses of solvent due to the dead volume and avoid any entry of air in 1-es carpules, it is preferred that these initially contain a volume a little higher than the volume of recovery. In other words, after recovery, we admit in carpules a volume a little less than the volume initial.
Preferably, single-dose carpules are formed WO 95/23576 218 4,713 PCT ~ Sf00240 a cylindrical body delimiting an interior volume in which slides, in a sealed manner, a piston designed to vary the internal volume, the pistons of the carpules mono-doses serving as a means of repression / aspiration for
5 faire circuler la liquide des carpules vers le flacon et vice versa. De préférence, le corps cylindrique des carpules mono-doses est fermé à une extrémité par un col -présentant un orifice central formant buse pour jet sous pression, le piston étant aussi conçu pour transmettre au liquide la pression d~un injecteur et ainsi assurer la formation de ce jet.
Dans le mode de réalisation préféré-de l'invention, les -carpules sont présentées par groupes de plusieurs en étant montées de-manière étanche et amovible sur une pièce de support qui présente intérieurement un canal central desservant, par des canaux collatéraux, chacune des carpules mono-doses du groupe, le canal central débouchant à une extrémité de la pièce de support qui est agencée de manièr-e que 1e canal central puisse être raccordé au volume intérieur d~ûn flacon multi-doses. Cette présentation permet de travailler de façon très aisée et rapide.
De préférence, l~appareil de répartition comporte un logement dans lequel viennent s~adapter, de manière amovible, les carpules mono-doses (éventuellement la pièce de support réunissant les carpules), des tiges de poussée agencées chacune de manière à pouvoir- venir en prise -amovible avec le piston d une carpule et des moyens d~actionnement pour déplacer les tiges de poussée, et partant les pistons des carpules, dans le sens de la réduction du volume intérieur de celles-ci ou dans le sens inverse, des moyens étant en outre prévus pour assurer, dans ce dernier cas, la libération de la prise entre pistons et tiges de poussée, et en méme temps le réglage du volume admis dans chaque carpule, de telle manière que chaque carpule contienne alors 1e volume requis de solution v vo 9sms~s 218 4 713 5 circulate the liquid of the carpules towards the vial and vice versa. Preferably, the cylindrical body of single-dose carpules is closed at one end by a collar -having a central orifice forming a jet nozzle pressure, the piston being also designed to transmit to the liquid pressure of an injector and thus ensure the formation of this jet.
In the preferred embodiment of the invention, the -carpules are presented in groups of several by being mounted waterproof and removable manner on a piece of support that internally presents a central channel serving, through collateral channels, each of the single-dose carpules of the group, the central canal opening at one end of the support piece which is arranged How the center channel can be connected to the volume inside of a multi-dose vial. This presentation allows you to work very easily and quickly.
Preferably, the distribution apparatus comprises a housing in which to adapt, so removable, single-dose carpules (possibly of support joining the carpules), push rods each arranged so as to be able to engage -removable with the piston of a carpule and means d ~ actuation to move the push rods, and leaving the pistons of the carpules, in the sense of the reduction of the internal volume of these or in the direction reverse, means being further provided to ensure, in the latter case, the release of the catch between pistons and thrust rods, and at the same time the adjustment of the volume allowed in each carpule, in such a way that each carpule then contains the required volume of solution v vo 9sms ~ s 218 4 713
6 pharmaceutique.- Çet- agencement simple et s~lr est très avantageux, puisqu'il permet d'aspirer la solution dans les carpules en mémë temps et â la méme vitesse et, lorsque le volume requis a été aspiré, de libérer les carpules alors prétes à l'emploi. I1 permet très avantageusement aussi d'éviter toute ïntroduction~d'air dans les carpules.
Les moyens -de libération de 1a prise entre piston et tige de poussés peuvent être avantageusement des pièces annulaires calïbrées portées par l'appareil -et dont 1e diamétre extérieur est légèrement plus petit que le diamètre intérieur du corps de --carpule, les pièces annulaires étant conçues pour se trouver à l'intérieur d'un corps de carpule de manière à former une butëe pour le piston lors tle son déplacement dans le sens de l'augmentation du volume intérieur de la carpule.
La combinaison des moyens de prise entre tiges de poussée et piston et des moyens du type pièce annulaire permet d'assurer parfaitement les fonctions attendues, cela d'une manière--remarquablement simple et fiable, sans recouvrir .à des moyens mécaniques, hydrauliques, et/ou de commande complexe. Cette simplicité permet justement de recourir aux grappes de carpules avantageuses de l'invention.
La pièce de.,support peut présenter des carpules sur une face ou sur deux faces opposées. On préfère la présentation sur une seule et même face.
De préférence, chaque tige de poussée est munie à une extrémité d'un moyen de prise complémentaire d'un moyen de prise présenté par les pistons des carpules.
L'ensemble selon l'invention pourra incorporer les grappes de carpules et/ou pièces de support et/ou appareils de répartition tels que décrits ci-après.
L'invention a également pour objet une grappe de carpules mono-doses à usage unique destinées à l'injection par jet sous pression d'une solution pharmaceutique et ~I'O )5/23576 PC'T1fR95100240 6 Pharmaceutical.- This simple and easy arrangement is very advantageous since it allows the solution to be sucked into the in the same time and at the same speed and, when the required volume was aspirated, to release the carpules then ready for use. I1 very advantageously also allows to avoid any introduction of air into the carpules.
The means for releasing the plug between piston and push rod can be advantageously parts caliped rings carried by the device -and 1e outer diameter is slightly smaller than the inside diameter of --car body, parts rings being designed to be inside a body of carpule so as to form a buttress for the piston when its moving in the direction of the increase in the interior volume of the carpule.
The combination of means of grip between rods of thrust and piston and ring-type means ensures that the expected functions are perfectly in a way - remarkably simple and reliable without cover with mechanical, hydraulic and / or complex order. This simplicity makes it possible use clusters of beneficial carpules the invention.
The piece of., Support can present carpules on a face or on two opposite sides. We prefer the presentation on one and the same face.
Preferably, each push rod is provided with a end of a complementary means of taking a means of taken by the pistons of the carpules.
The assembly according to the invention may incorporate the clusters of carpules and / or support pieces and / or appliances as described below.
The subject of the invention is also a cluster of single-dose single-use cartridges for injection by pressurized jet of a pharmaceutical solution and ~ I'O) 5/23576 PC'T1fR95100240
7 réunies sur une pièce de support. La pièce de support comporte de préférence intérieurement un réseau de canaux agencés de manière à desservir les carpules. De préférence, les carpules peuvent comprendre une extrémité présentant un fin orifice et formant buse d'injection, tandis que la pièce de support peut comprendre des réceptacles, dans lesquels les extrémités de carpule formant buse d'injection sont placées de façon étanche et amovible et que le réseau de canaux de la pièce de support peu comprendre, chaque fois, un canal collatéral débouchant dans le réceptacle au regard du fin orifice de la buse d'injection de la carpule en place.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la pièce de support comporte les carpules sur une méme face.
De préférence alors, la pièce de support, de forme allongée, peut comporter un canal central dans lequel est inséré un axe mobile en rotation dans ce canal, cet axe étant muni d'une rainure s'étendant 1e long de l'axe et sur une partie de la longueur de celui-ci, la rainure étant agencée de manière à pouvoir mettre en communication les carpules ou à interrompre cette communication, et d'une gorge, tandis que la pièce d~ support comporte un orifice de sortie débouchant dans le canal central au regard de 1a gorge. De préférence, les carpules disposées sur une rangée.
Ce mode de réalisation présente l'avantage d'isoler -chaque carpule individuellement en supprimant toute communication entre les carpules. Cela permet d'utiliser les carpules de manière étalée dans le temps sans risque de contamination.
Pour assurer une étanchéité appropriée, on préfère utiliser une pièce de support en matériau souple, par exemple caoutchouc ou tout matériau élastique accepté par 1a pharmacopée. on peut alors lui adjoindre un renfort pour le regidifier.
WO 95123576 218 4 l 13 g Dans un deuxième mode de réalisation, la pièce de support peut aussi avoir une forme allongée avec deux rangées de carpules disposées dans un méme plan, de part et d'autre de 1a pièce de support. Bien entendu, elle peut avoir toute autre forme appropriée et mëme porter plus de deux rangées de carpules,. ou encore n'en porter qu'une seule. -De préférence, dans ce deuxième mode de réalisation, la pièce de support comporte intérieurement un canal central débouchant à une extrémité et duquel partent des canaux collatéraux. La pièce de support peut être avantageusement formée d'un seiïl tenant en matière plastique moulée, ce qui permet d'obtenir des coûts de production très favorables et compatibles avec l'usage unique auquel est destiné cette pièce.
Les pièces de support selon l'invention peuvent étre agencées de manière à pouvoir être reliëes à une aiguille usuelle destinée à traverser le bouchon du flacon de produit pharmaceutique lyophilisé afin d'assurer l~entrëe du solvant dans celui-ci, puis son retrait après reconstitution de la solution pharmaceutique dans le cas des produits lyophilïsés.
De préférénce, les carpules comprennent un corps cylindrique délimitant un volume ihtërieur et un piston adapté pour se déplacer de façon étanche dans ledit corps pour faire varier le volume intérieur, celui-ci, lorsque le piston est dans sa position rétractée maximale, étant supérieur dune valeur réglée au volume de dose auquel est destiné la carpule, ce qui permet de tenir compte des pertes inévitables de solvant sur les parois du flacon de produit pharmaceutique lyophilisé et dans l'aiguilleet les canaux de la pièce de support (volume mort), et d'éviter toute entrée d!air dans les carpules.
Les carpules peuvent comprendre très avantageusement un piston ayant une face extérieure munie en son centre d'un V1'O 95123576 PCTIFR95/00240 évidemment allant s'agrandissant vers le milieu du piston.
L'invention a aussi pour objet une piëce de support servant à réunir des carpules mono-doses à usage unique ou analogues et à assurer un écoulement de liquide de et vers ces carpules, comportant un corps allongé muni d' un canal central et de -canaux collatéraux débouchant à l'extérieur et dans ce canal, canal central dans lequel est inséré un axe mobile en rotation dans ce canal, cet axe comportant une rainure s'étendant le long de l'axe et sur une partie l0 de la longueur de celui-ci et agencée de manière à pouvoir venir en regard des canaux collatéraux pour leur mise en communication, et une gorge, tandis que la pièce de support comporte un orifice de sortie débouchant dans le canal central au regard de la gorge. De préférence, le corps allongé est en matïère souple, caoutchouc ou autre matière élastique acceptée par la pharmacopée et peut étre associé
à un renfort rigide. De préférence encore, le corps allongé
comporte des réceptacles dans lesquels débouchent les canaux collatéraux et qui sont adaptés aux carpules.
L'invention a également pour objet un piston pour carpule destinée à l'injection sous pression d'une solution pharmaceutique, qui soit spécialement adapté aux carpules selon l'invention et à l'utilisation qui en est faite et qui est décrite ci-dessus. Ces pistons se caractérisent dans le fait qu'ils comportent, sur leur face extérieure par rapport au reste de la carpule, un moyen de prise par blocage de forme, qui peut comprendre avantageusement un évidemment central allant s'agrandissant vers 1e milieu du piston.
L'invention a aussi pour objet les carpules pour injection par jet sous pression, qui sont munies d'un tel piston.
L'invention a également pour objet un appareil de répartition d'une solution pharmaceutique, contenue dans un flacon multi-doses, dans des carpules mono-doses $ usage unique ou analogues, en particulier pour 1a mise en solution d'un produit pharmaceutique lyophilisé et 1a répartition de la solution pharmaceutique obtenue, comprenant un logement délimité sur au moins un c5té par 5 une structure fixe ou mobile dans le plan du logement et par des tiges de poussée ou-moyens analogues qui traversent la structure par des perçages équidistants appropriés et qui sont mobiles dans le plan du logement par coulissement dans les perçages.
10 De préférence, à son extrémité située du c8té du logement, chaque tige de poussée comporte un moyen de prise pour blocage de forme, celui-ci pouvant comprendre avantageusement un téton muni d' une tëte extréme reliée à
la tige de poussée par une partie de plus petite section.
A chaque perçage de la structure, i1 est de préférence associé un rebord annulaire calibré qui fait saillie à
l'intérieur du logement.
Les tiges de poussée .peuvent ëtre portées par des mâchoires extérieures mobiles dans le plan du logement. De 2D préférence encore, si les structures mobiles ou mâchoires intérieures peuvent étre normalement sollicitées l'une vers l'autre par des ressorts de rappel, les mâchoires extérieures seront déplaçables en translation dans un sens et dans l'autre par un moyen d'actionnement qui pourra étre manuel ou motorisé. De préférence, chaque mâchoire extérieure est munie d'un moyen de butée maintenant la mâchoire intérieure associée en position ouverte contre l'action de. son ressort de rappel.
L'appareil pourra être conçu pour une grappe de carpules dans laquelle les carpules sont disposées sur un seul c8té de 1a pièce de support, ce qui est le cas préféré, ou sur deux cbtés. Dans ce dernier cas, on prévoit deux jeux de mâchoires mobiles en translation dans le plan du logement des carpules, un jeu intérieur de mâchoires délimitant le logement et présentant des perçages WO 95/23576 PCT/F'R9510D240 équidistants et un jeu extérieur de mâchoires portant les tiges de poussée, celles-ci étant guidées en translation dans lesdits perçages et les pièces annulaires étant des rebords annulaires qui sont portés par les mâchoires intérieures et bordent le débouché des perçages du c8té du logement.
Enfin, l'appareil selon l'invention peut comporter un support pour recevoir un flacon multi-doses, ce support pouvant étre avantageusement un support réglable destiné à
recevoir des flacons de dimensions variées.
L'invention a également encore pour objet un procédé
pour 1a mise en solution d'un produit pharmaceutique lyophilisé contenu dans un flacon multi-doses et sa répartition en carpules mono-doses à usage unique, notamment, pour injection par jet sous pression, dans lequel on utilise des carpules mono-doses contenant 1e solvant adapté au produit lyophilisé, on fait passer le solvant contenu dans les carpules dans 1e flacon de produit lyophilisé, on agite de manière à bien solubiliser le produit, puis on répartit, de manière dosée, la solution pharmaceutique ainsi produite dans les carpules mono-doses. -De préférence, on choisit au départ des carpules mono-doses contenant du solvant en excès pour tenir compte des pertes de solvant au cours du procédé.
L'invention va étre maintenant décrite plus en détail à
l'aide de deux exemples de réalisation de grappes de _ carpules et d'appareils conformes à l'invention, en liaison avec le dessin annexé dans lequel - la figure I représente une vue en coupe longitudinale médiane d'un ensemble comprenant dix carpules sur leur pièce de support, d'une aiguille et d'un flacon de vaccin lyophilisé ;
- la figure 2 représente une vue en coupe médiane d'un piston de carpuie conforme à l'invention ;
- la figure 3 représente une vue de c6té d'un appareil WO 95!23576 218 4 713 p~~~~0240 conforme à l'invention sur lequel 1!ensemble de la figure 1 est monté, l'appareil étant représenté sans les mâchoires intérieures et extérieures ;
- la figure 4 est une vue en plan de la représentation de la figure 3, l'appareil étant ici représenté avec ses mâchoires ;
- les figures 5 à 7 sont des vues partielles en coupe transversale destinées à montrer le mode de fonctionnement de l'appareil des figures 3 et 4 ;
- la figure 8--reprësente une vue de face d'une pièce de support selon un deuxième exemple de réalisation ;
- la figure ~~ représente une coupe longitudinale selon VIII-VIII de la pièce de support de la figure 8, - la figure 10' est une vue en élévation d'une autre pièce de ce deuxième exemple de réalisation, à plus grande échelle ;
- 1a figure !!.est une vue en coupe selon X-X de 1a piéce représentée à 1a fïgure 1 ;
- la figure I2 est une vue en élévation d' une grappe de carpules conforme au deuxiéme exemple de réalisation ;
- les figures 13 et 14 sont une vue schématique expliquant le fonctionnement du deuxiéme exemple de réalisation.
La carpula l conforme à l'invention est réalisée en polypropylène. Elle comporte un corps cylindrique 2 ouvert à son extrémité postérieure 3 et refermé à son extrémité
antérieure 4 par un fond 5 qui se poursuit par une partie rétrécie ou col 6 qui présente la buse d'injection 7, finement calibrée, qui débouche dans le volume intérieur 8 du corps 2. o~60 ml de solvant pour vaccin lyophilisé est contenu dans le volume 8 refermé â son extrémité
postérieure par un piston 9 assurant une étanchéité
parfaite et réalisé d'un seul tenant en matériau élastomère.
Le piston 9 est représenté en dëtail et à grande échelle à la figure 2, où l'on voit sa forme WO 95123576 2 1 8 4 7 1 3 P~~5~00240 essentiellement cylindrique présentant un évidemment circonférentiel IO dont les bords s'écartent d'environ 30°
par rapport à un plan transversal à la génératrice du cylindre. La face d'attaque 11 du piston 9 présente une partie centrale 12 co5:ncidant avec la base du cylindre et -une partie périphérique 13 légèrement inclinée, Cette forme permet à cette face du piston de venir épouser le fond 5 lorsque le piston a été actionné.
La face opposée du piston 9, qui est la face située ~
l'extérieur par rapport au volume 8 et est désignée par le repère 14, est essentiellement plane, mais présente un évidemment central I5 s'étendant, centré sur l'axe, par une première partie cylindrique 16, une deuxième partie cylindrique 17 de diamètre un peu supérieur, formant ainsi un épaulement 18, puis par une partie en forme de calotte -sphérique 19 dont la base a le méme diamètre que la partie 17. La face 14 présente encore quatre picots .20 -équidistants entre eux et aussi vis-à-vis de l'axe du cylindre, qui interviennent dans la fabrication des pistons notamment pour leur démoulage.
On revient à 1a figure 1 oü l'on voit une grappe 21 de dix carpules 1 identiques, du type Imule R , chacune fixée de manière amovible mais étanche par son col 6 dans un réceptacle approprié 22 porté par la pièce repérée 23.
Cette pièce, de forme allongée, présente, à cet effet, une série de.cinq réceptacles 22 sur ses deux faces opposées 24 et 25, et un fin canal central 26 desservant chacun des réceptacles.22 en leur centre, par des canaux collatéraux 27 débouchant en regard des buses d'injection 7. Le canal central 26 débouche à une extrémité 28 de la pièce 23, laquelle extrémité 28 est conçue pour que vienne s'adapter -sur elle une aiguille 29 d'un type usuel. La pièce 23 est réalisée en matière plastique et est obtenue, avec son canal central et ses canaux collatéraux, d'une seule pièce par moulage. Lorsqu'elles sont convenablement montées sur WO 95/23576 218 4 713 P~~s/00240 la piéce 23, les carpules 1 sont bord à bord.
On notera que les figures S à 7 montrent des carpules 1 dont le col 6-présente en sus un petit rebord 6a destiné, si nécessaire, à améliorer la tenue des carpules 1 vis-à
vis de la pièce 23.
Pour son application préférée aux vaccins lyophilisés, on conditionne stérilement la grappe 21 avec ses dix carpules 1 remplies du solvant approprié (0,6 ml par carpule pour des carpules destinées â contenir 0,5 ml de vaccin en solution).
On se réfère maintenant aux figures 3 à 7 relatives à
un appareil 30 destiné à recevoir 1a grappe 21 de carpules et 1e flacon de vaccin lyophilisé 31 pour assurer l'ensemble des opérations de préparation du vaccin prêt à
l'emploi et sa distribution précise dans les carpules.
L'appareil 3 0 comprend d'abord un logement 31 pour recevoir une grappe 21 de carpules de manière centrée. I1 comprend aussi-- deux jeux de mâchoires, des mâchoires extérieures 32.. et des mâchoires intérieures 33, ces derniëres ayant--une forme générale en L et venant en regard l'une de l'autre de manière à .délimiter le logement 31, comme on peut le_voir.plus particulièrement aux figures 5 à
7, la base des L Formant le fond 31a du logement et les branches du L, les bords 31b. Les mâchoires intérieures 33 sont montées mobiles en translation sur deux axes 34 parallèles au plan du logement 31; et donc à celui de la grappe 21 de car-pules lorsque celle-cï y est en place.
Ces axes 34 s'étendent dans des perçages 35 pratiqués dans les mâchoires intérieures 33, dans 1a base du L qui forme le fond du logement 31, ces perçages 35 présentant une partie 36 de plus grandes dimensions (en largeur ou en diamètre), ce qui procure des épaulements 37. Des ressorts de rappel 38 hélicoïdaux s'étendent concentriquement aux axes 34 dans la partie 36 des perçages 35, entre les extrémités des axes 34, off ils sont maintenus par des boulons 39, et les épaulements 37. Ces ressorts 38 sollicitent donc chacune des mâchoires intérieures 33 en direction l'une de l'autre, c'est-à-dire en direction de la grappe 21 montée dans le logement 31. Les boulons 39 5 peuvent permettre le réglage de la pression d'application des ressorts 38. Un moyen de blocage de sflreté peut leur être associé.
Les branches du L formant les bords 31b du logement 31 présentent chacune cinq perçages 4o équidistants et agencés 1o de manière é venir se placer exactement au regard de l'extrémité postérieure 3 d'une carpule 1 de la grappe 21 en place. Le diamètre des perçages 40 est inférieur à celui des pistons 9 des carpules 1. A chaque perçage 4o est associé un petit rebord annulaire 41 qui fait saillie à
15 l'intérieur du logement 31. Le diamètre intërïeur de ce rebord 41 est identique au diamétre intérieur des perçages 40, tandis que son diamètre extérieur est sensiblement identique à celui du piston 9 des carpules 1, ce qui signifie qu'il est adapté pour pouvoir pénétrer à
L'intérieur de la carpule 1 par l'extrémité postérieure de -celle-ci en poussant le piston 9.
Les mâchoires extérieures 32 de l'appareil 30 ont également une forme de L et sont montées coulissantes sur deux axes parallèles 42 s'inscrivant dans un plan parallèle -_ au plan des axes 34 des mâchoires intérieures 33.
Les axes 42 traversent les bases du L par des perçages 43 et les mâchoires 32 sont empéchées de s'échapper grâce à
des épaulements 44 venant en appui contre des épaulements 45 correspondants portés par les mâchoires intérieures 33.
A chaque branche du L sont fixées cinq tiges de poussée 46 équidistantes. Une partie de chaque tige de poussée pénètre dans le corps de la branche du L, dans un perçage approprié, pour y étre fixé é l'aide d'une vis 47. Les tiges de poussée 46 s'étendent ensuite au travers des perçages 40 pratiqués dans les méchoires intérieures 33 WO 95123576 2 ~ g q. 7 ~ 3 PCTIFR95100240 lb dans lesquels elles peuvent coulisser. A leur extrémité
libre, les tiges de poussée 46 présentent un téton 48 ayant une forme complémentaire de l'évidemment central 15 des pistons 9, ce qui signifie que ces tétons 48 peuvent venir en prise amovible dans ces évidemments.
Comme on peut le voir -aux figures 5 à 7, le rebord annulaire 41 de 1a mâchoire .intérieure 33. peut faire partie d'une pièce unique formant en méme temps la chemise dans laquelle coulisse la tige de poussée 46 associée et qui est placée dans un perçage 40 approprié.
Les mâchoires extérieures 32 sont actionnées dans le sens de leur dëplacement en translation par rapport aux axes 42, par un dispositif d'actionnement comprenant un plateau-manivelle 49 tourillonné sur l'appareil 30 sur un axe 50 et dont on voit le profil aux figures 3 et 4 et la forme en plan aux figures 5 à 7. LTne manette 51 est solidaire du plateau-manivelle 49 et sert à l'actionnement de ce dernier. Le plateau-manivellé 49 se présente sous forme d'un disque ayant une partie 52 de faible épaisseur et une partie 53 plus épaisse. Chacune de ces parties 52 et 53 présente un -perçage, respectivement 54 et 55, les axes de ces perçages et l'axe 50 étant alignés et les perçages étant situés chacun à une méme distance de l'axe 50.
Comme on le voit bien à la ~ïgure 4,- deux doubles biellettes 56 sbnt tourillonnées par rapport aux perçages 54 et 55 et, à leurs autres extrémités, sur les mâchoires extérieures 32 par l'intermédiaire d'axes 57 parallèles entre eux et par rapport à l'axe 50.
On voit enfin que l'appareil 30 comporte encore une poignée 58 et, à l'opposé de celle-ci par rapport à
l'ensemble mécanique qui vient d'étre décrit, un support 59 sur lequel on monte un flacon 60 de vaccin lyophilisé.
Pour le fonctionnement de l'appareil, on se reportera maintenant aux figures 5 ~ 7.
La figure 5 représente la première étape o~l l'on place W095123576 218 4 713 P~.,~S,oo240 un ensemble constitué d'une grappe 21 de carpules, d'une aiguille 29 et d'un flacon 60 (tel qu'on peut le voir à la figure 1), dans le logement 31 de l'appareil 30. A ce moment, la manette 51 est parallële aux axes des mâchoires et les doubles biellettes parallèles entre elles mais non alignées. Les mâchoires intérieures sont écartées de la grappe 21, étant empéchées de s'en rapprocher par le jeu des épaulements 44 et 45.
A la figure 6, la manoeuvre convenable de la manette 51 provoque le déplacement des mâchoires extérieures 32, ce qui permet aux mâchoires intérieures 33 de venir en appui contre les extrémités postérieures des carpules 1, sous l'action des ressorts de rappel 38. Les-rebords annulaires 41 sont alors positionnés en partie à l'intérieur mëme des carpules 1 si la position du piston est initialement un peu rentrée par rapport à l'extrémité postérieure 3 de la carpule, comme on le voit sur les figures.
Le positionnement d'une grappe de carpules peut très avantageusement être assuré par les mâchoires intérieures sous l'action de leurs ressorts de rappel et par les rebords annulaires pénétrant légërement dans les carpules.
A la figure 7, la poursuite de 1a manoeuvre de la manette 51 provoque le déplacement des m2choires extérieures 32. De ce fait, les tiges de poussée 46 coulissent dans les perçages 40 et les pistons sont poussés jusqu' à venir en butée sur le fond 5 des carpules I. Les tétons 48 ont pénètré dans les évidements centraux 15 des pistons et les rebords annulaires 4I sont positionnés à
l'intérieur des carpules. Le solvant contenu dans les carpules 1 se retrouve dans le flacon de vaccin lyophilisé
après âtre passé dans les canaux 27 et 26 de la pièce 23.
En tenant l'appareil par 1a poignée 58, on secoue l'ensemble de manière à bien solubiliser 1e vaccin lyophilisé. Ensuite, on raméne progressivement la manette S1 vers sa position initiale de la figure 5. La prise des 218 4 713 P~~g95100240 tétons 48 dans les évidemments centraux 15 des pistons 9 assure le déplacement de ces derniers, et le vaccin prét à
l'emploi est ainsi aspiré jusque dans les carpules 1. On comprend que la présence des rebords annulaires 41 procure un effet de butée permettant 1e dosage de reprise du liquide et empéchant les pifitons 9 de venir en alignement avec les extrémités postérieures 3 des carpules 1. Les rebords annulaires 41 sont conformés très avantageusement de maniére que le volume intérieur 8, initialement de 0,6 ml, soït limité par le piston 9 à 0,5 ml, ce qui est la dose recherchée_ et évite, étant donné la perte obligatoire de solvant sur les parois du flacon dans l'aiguille et dans les canaux, tolite entrée d'air dans les carpules.
Lorsque les-pistons sont en butée contre les rebords annulaires, la poursuite de la manoeuvre de la manette 51 assure le décrochement des tétons 48 et le retour à la position de la figure 5.
On comprend bien entendu que l'on pourrait aussi utiliser l'appareil 30 ainsi décrit pour effectuer, sur le terrain, la répartition en carpules d'un vaccin liquide prêt à l'emploi contenu dans un flacon, en utilisant une grappe de carpules vides conditionnées stérilement (carpules vides ou remplies d'air ou de ga2 stérile). Dans ce cas, le support 59- pourrait avantageusement ëtre réglable pour -lui permettre d'accueillir des flacons de plus grandes dimensions ~ partir desquels l'on pourrait préparer plusieurs grappes de carpules.
De même, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit ci-dessus. L'appareil et la grappe pourraient être prévus pour un nombre différent de carpules, par exemple 20. On peut également concevoir qu'un appareil donné puisse être utilisé avec une grappe ayant un nombre de carpules plus réduit que les grappes auxquelles cet appareil est principalement destiné. Dans ce cas aussi, un support réglable peut étre prévu. La réalisation d'un WO 95123576 2 1 8 4 7 1 3 P~~95100240 tel support est bien sûr à la portée de l'homme du métier et n'a donc pas à ëtre décrite en détail ici. Pour des raisons d'encombrement, on pourrait par exemple préférer utiliser à cinq reprises l'appareil décrit ci-dessus dans le cas des flacons de 5o doses de vaccin lyophilisé que l'on trouve couramment.
Dans un mode de réalisation perfectionné, la manette est remplacée par un moteur électrique, fonctionnant de préférence sur accumulateurs. De méme, l'ensemble du mécanisme d'actionnement des méchoires pourrait étre réalisé différemment sans remettre en cause le principe de l'invention.
L'invention a été décrite à propos de carpules, mais on comprend qu'elle est applicable à des dispositifs analogues, par exemple des seringues mono-doses .comprenant un corps, un piston et un embout pour recevoir une aiguille d'injection, et contenant une préparation lyophilisée, 1e corps et le piston coopérant avec les autres moyens de l'invention comme décrit pour les carpules.
En conséquence, on entend par "carpule", dans les présentes, non seulement les carpules proprement dites mais également des dispositifs analogues. -W 0 95/23576 PCT1fR95100240 on va maintenant décrire un mode de réalisation préféré de l'invention.
A la différence du précédent, il prévoit d'utiliser un agencement linéaire des carpules.
A la place de la piéce 23 du premier exemple de réalisation, on utilise une pièce allongée 61 (figures 8 et 9) de section carrée ou angulaire, comportant un canal central 62 débouchant aux deux extrémités et un nombre prédéterminé (10 dans le mode de réalisation représenté) d'orifices b3 fôrmant réceptacles, répartis de façon équidistantesur une mëmé face 64 de la pïëce allongée 61, ces orifices 63 communiquant avec le canal central 62 par ûn fin canal 63a et présentant un profil complémentaire de celui de la tête des carpules, avec de préférence des parties en relief complémentaires pour assurer un bon maintien des carpules en place. On notera que ces carpules diffèrent sïmplement des précédentes par leur téte qui présente un relief.
Sur une face- 65 orthogonale â la face 64, la pièce allongé-e 6I comporte une partie en saillie 66 munie d'un fin canal 67 raccordé au canal central 62. Cette partie en saillie forme un embout 66 destiné 8 recevoir une aiguille usü~_le telle que 29 à la figure 1 (corps plus aiguille proprement dite).
La pièce allongée 61 avec ses différentes parties qui viennent d'ëtre décrites est formée, notamment moulée, d'un seul tenant en matièré souple, telle que caoutchouc ou autre matière élastique acceptée par la pharmacopée, par exemple en Santoprene.
Afin de rigidifier cette pièce allongée 61, on lui adjoint un renfort 68, par exemple en matière plastique rigide, telle que Polypropylène, surmoulé ou rapporté. Le renfort 68 représenté est un profilé en U laissant libre la face 64 et un passage pour l'embout 66.
WO 95123576 2 ~ 8 4 713 PCT/FR95100240 Le canal central 62, qui peut avoir par exemple un diamètre de l'ordre de 4 mm, est destiné à recevoir à
son intérieur un axe rigide 69 (figure 10), de préférence en matière plastique et avantageusement dans la mëme matière que les carpules et le renfort. L'axe 69 est formé
d'une tige cylindrique présentant au voisinage d'une extrémité une gorge 70, à l'extrémité opposée une poignée 71, au centre un amincissement circonférentiel ou gorge centrale 72. Comme on le voit en coupe à la figure 11 et en trait interrompu aux figures 8 et 10, l'axe 69 comporte en outre une rainure 73 s'étendant sur presque toute la longueur de l'axe.
On se réfère maintenant à la figure 12, où l'on voit l'ensemble monté. L'axe 69 a ëté mis en place dans le canal central 62 dans lequel il est étroitement adapté et maintenu par un blocage de forme entre la gorge 70 et une partie complémentaire venue du moulage avec la pièce allongée 61. La gorge centrale 72 se trouve dans l'axe de l'embout 66 de manière à communiquer avec le canal 67 de celui-ci. Des carpules 1 sont en place, maintenues par leur -tête dans les orifices 63 formant réceptacle. Dans la position représentée sur cette figure, la rainure 73 se trouve è l'opposé des orifices 63 et des fins canaux 63a, de sorte que les carpules sont isolées entre elles et de l'extérieur. Seule une rotation de 180' de l'axe 69 au moyen de la poignée 71 permet de mettre en communication l'ensemble des fins de canaux 63a avec 1a rainure 73 et partant, avec la gorge centrale 72 et le canal 67 de l'embout 66.
La souplesse du matériau constituant la pièce allongée 61 permet d'assurer, au contact de l'axe 69 et des carpules, une étanchéité appropriée vis-à-vis de l'extérieur et entre les différents orifices et carpules entre eux.
On se réfère maintenant aux figures 13 et 14 où
se trouve représenté schématiquement l'appareil de répartition 74 qui comprend un plateau de support 75 muni d'un logement 76 recevant l'ensemble monté qui vient d'étre décrit. Le plateau s'utilise avantageusement en étant placé
horizontalement sur une table avec les carpules horizontales ét l'embout dirigé verticalement et relié, par l'intermédiaire d'une aiguille 29 non représentée, à un flacon de produit à solubiliser (également non représenté).
Sur le plateau de support 75 est prévu un dispositif d'actionnement 77 comprenant une manette 78 et des moyens 79 pour faire s.e déplacer de façon rectiligne des tiges de poussée 46 analogues pour l'essentiel à celles du précédent --mode de réalisation, de manière à pouvoir actionner les pistons des carpules 1 dans le sens de refoulement et dans le sens de l'aspiration.
Le fonctionnement est aisé à comprendre. Après mise en place de l'ensemble piéceallongée 61 - carpules 1 comprenant un solvant - axe 69 - aiguille 29 - flacon de 24 produit à solubiliser, on tourne l'axe 69 de 18~' pour mettre en communication les carpules 1 et le flacon, puis on actionne les moyens 79 de maniéré que les tiges de poussée 46 poussent sur les pistons des carpules 1 jusqu'à
ce que le solvant contenu dans ces dernières soit passé
dans le flacon. Après solubilisation, il ne reste plus qu'à
actionner las moyens 79 en sens inverse pour aspirer la préparation préte à 1°emploi dans les carpules (à noter que les tiges de poussée 46 et pistons des carpules coopèrent comme décrit au regard du premier mode de réalisation). On ramène alors l'axe 69 dans sa position initiale, si bien que les carpules remplies sont isolées les unes des autres et peuvent étre utilisées de manière espacée dans le temps.
Les moyens 79 n'ont pas été~décrits en détail.
Toutefois, l'homme du métier est tout à fait en mesure de W095123576 218 4 713 PCT~~00240 concevoir et réaliser différentes solutions pour actionner les tiges de poussée de la maniëre indiquée.
Bien entendu, certaines particularités décrites en détail dans le premier exemple de réalisation peuvent 5. être reprises dans celui-ci, notamment les moyens de réglage du volume aspiré dans les carpules et les moyens de libération entre pistons et tiges de poussée. 7 gathered on a support piece. The support piece preferably comprises internally a network of channels arranged to serve the carpules. Preferably, the carpules may comprise an end presenting a fine orifice and forming an injection nozzle, while the support piece may comprise receptacles, in which the ends of the cartridge forming injection nozzle are sealed and removable and that the network channels of the support piece can understand each time, a collateral channel opening into the receptacle at view of the end of the injection port of the carpule in place.
In a preferred embodiment of the invention, the support piece comprises the carpules on the same face.
Preferably then, the support piece, of shape lengthened, may have a central channel in which inserted a rotating axis in this channel, this axis being provided with a groove extending along the axis and on part of the length of the latter, the groove being arranged in such a way as to put in communication the carpules or to interrupt this communication, and to groove, while the support part has an orifice outlet opening into the central channel under 1a throat. Preferably, the carpules arranged on a row.
This embodiment has the advantage of isolating -each carpule individually by removing any communication between carpules. This allows to use the carpules so spread over time without risk of contamination.
To ensure proper sealing, it is preferred use a support piece of flexible material, for example rubber or any elastic material accepted by 1a pharmacopoeia. we can then add a reinforcement for to regidify it.
boy Wut In a second embodiment, the piece of support can also have an elongated shape with two rows of carpules arranged in the same plane, from and other of the support piece. Of course, she can have any other suitable form and even wear more two rows of carpules ,. or wear only one alone. -Preferably, in this second embodiment, the support piece internally comprises a central channel opening at one end and from which canals collateral. The support piece can be advantageously formed of a holding piece of molded plastic, which allows for very favorable production costs and compatible with the single use for which this room.
The support pieces according to the invention can be arranged so as to be connected to a needle usual way to cross the cap of the bottle of freeze-dried pharmaceutical product to ensure the entry solvent in it, and then its removal after reconstitution of the pharmaceutical solution in the case lyophilized products.
Preferably, the carpules comprise a body cylindrical delimiting an interior volume and a piston adapted to move in a sealed manner in said body to vary the interior volume, this one, when the piston is in its maximum retracted position, being greater than a value set at the dose volume at which intended for the carpule, which makes it possible to take account of unavoidable losses of solvent on the walls of the bottle of lyophilized pharmaceutical product and in the needle and channels of the support piece (dead volume), and to avoid any entry of air into the carpules.
The carpules can very advantageously comprise a piston having an outer face provided at its center with a V1'O 95123576 PCTIFR95 / 00240 obviously going on getting bigger towards the middle of the piston.
The invention also relates to a support piece used to assemble single-dose single-use cartridges or analogous and to ensure a flow of liquid from and to these carpules, having an elongated body provided with a channel central and collateral-ducts opening outward and in this channel, central channel in which is inserted a rotating axis in this channel, this axis comprising a groove extending along the axis and on a portion 10 of the length thereof and arranged so as to be able to come next to the collateral channels for their implementation communication, and a throat, while the support piece has an outlet opening into the channel central to the throat. Preferably, the body elongated is flexible material, rubber or other material elastic accepted by the pharmacopoeia and can be associated to a rigid reinforcement. More preferably, the elongated body contains receptacles into which the collateral channels and which are adapted to carpules.
The subject of the invention is also a piston for carpule for injection under pressure of a solution pharmaceutical, which is specially adapted to carpules according to the invention and the use made of it and which is described above. These pistons are characterized in the fact that they have on their outer face compared to the rest of the carpule, a means of form blocking, which may advantageously include a obviously central extending to the middle of the piston.
The subject of the invention is also the carpules for injection by pressure jet, which are provided with such piston.
The subject of the invention is also an apparatus for distribution of a pharmaceutical solution contained in a multi-dose vial, in single dose cartridges WO 95123576 218 4,713 or similar, in particular for the implementation of solution of a lyophilized pharmaceutical product and 1a distribution of the pharmaceutical solution obtained, comprising a housing delimited on at least one side by 5 a fixed or mobile structure in the housing plan and by pushing rods or similar means traversing the structure by appropriate equidistant holes and that are movable in the housing plane by sliding in the holes.
Preferably, at its end located on the side of the housing, each thrust rod comprises a gripping means for form blocking, which may include advantageously a nipple provided with an extreme head connected to push rod by a part of smaller section.
With each piercing of the structure, i1 is preferably associated a calibrated annular flange that protrudes to inside the dwelling.
Push rods may be worn by movable outer jaws in the housing plane. Of 2D more preferably, if mobile structures or jaws may be normally applied to one the other by return springs, jaws outer parts will be movable in translation in one direction and in the other by an actuating means which can be manual or motorized. Preferably, each jaw outer is provided with a stop means now the associated inner jaw in open position against the action of. its return spring.
The device may be designed for a cluster of carpules in which the carpules are arranged on a only the side of the support piece, which is the case preferred, or on two sides. In the latter case, provision is made for two sets of movable jaws in translation in the plane of carpule housing, an internal set of jaws delimiting the housing and having holes WO 95/23576 PCT / F'R9510D240 equidistant and an outer set of jaws bearing the push rods, these being guided in translation in said holes and the annular pieces being annular flanges that are carried by the jaws interior and border the opening of the holes on the side of the housing.
Finally, the apparatus according to the invention may comprise a support for receiving a multi-dose bottle, this support can advantageously be an adjustable support for receive vials of various sizes.
The subject of the invention is also a process for the dissolution of a pharmaceutical product freeze-dried material in a multi-dose vial and its distribution in single-dose single-use cartridges, in particular for injection by jet under pressure, in which uses single-dose carpules containing the solvent adapted to the freeze-dried product, the solvent contained in the carpules in the product bottle lyophilized, the mixture is stirred in such a way as to solubilize the product, then the solution is divided thus produced in single-dose carpules. -Preferably, single starting carpules are initially selected.
doses containing excess solvent to take into account solvent losses during the process.
The invention will now be described in more detail in using two examples of achievement clusters of _ carpules and apparatus according to the invention, in combination with the accompanying drawing in which - Figure I shows a longitudinal sectional view median of a set comprising ten carpules on their support piece, a needle and a vial of vaccine freeze-dried;
FIG. 2 represents a view in median section of a carpule piston according to the invention;
FIG. 3 represents a side view of a device WO 95! 23576 218 4,713 p ~~~~ 0240 according to the invention in which 1 set of Figure 1 is mounted, the apparatus being shown without the jaws interior and exterior;
FIG. 4 is a plan view of the representation of FIG. 3, the apparatus being shown here with its jaws;
FIGS. 5 to 7 are partial sectional views cross-section to show the mode of operation of the apparatus of Figures 3 and 4;
- Figure 8 - shows a front view of a piece of support according to a second embodiment;
- ~~ figure shows a longitudinal section according to VIII-VIII of the support piece of FIG. 8, - Figure 10 'is an elevational view of another room of this second embodiment, to a larger ladder ;
Figure 1 is a sectional view along XX of the part.
represented in FIG. 1;
FIG. 12 is an elevational view of a cluster of carpules according to the second embodiment;
- Figures 13 and 14 are a schematic view explaining the operation of the second embodiment.
The carpula l according to the invention is produced in polypropylene. It has an open cylindrical body 2 at its posterior end 3 and closed at its end previous 4 by a bottom 5 which continues with a part narrowed or neck 6 which has the injection nozzle 7, finely calibrated, which opens into the interior volume 8 of the body 2. o ~ 60 ml of solvent for freeze-dried vaccine is contained in volume 8 closed at its end posterior by a piston 9 ensuring a seal perfect and made of a single piece of material elastomer.
The piston 9 is shown in detail and at large scale in Figure 2, where we see its shape WO 95123576 2 1 8 4 7 1 3 P ~~ 5 ~ 00240 essentially cylindrical having a obviously circumferential IO whose edges deviate about 30 °
relative to a plane transverse to the generator of the cylinder. The leading face 11 of the piston 9 has a central part 12 co5: ncidant with the base of the cylinder and -a peripheral portion 13 slightly inclined, this form allows this face of the piston to come to marry the bottom 5 when the piston has been actuated.
The opposite face of the piston 9, which is the face located ~
outside compared to volume 8 and is designated by the mark 14, is essentially flat, but presents a obviously central I5 extending, centered on the axis, by a first cylindrical part 16, a second part cylindrical 17 diameter a bit higher, thus forming a shoulder 18, then by a portion in the form of a cap -spherical 19 whose base has the same diameter as the part 17. The face 14 still has four pins.
equidistant from each other and also from the axis of cylinder, which are involved in the manufacture of pistons especially for their demolding.
Returning to FIG. 1, we see a cluster 21 of ten identical carpules 1, of the Imule R type, each fixed removably but sealed by its collar 6 in a appropriate receptacle 22 carried by the marked part 23.
This piece, of elongated shape, has, for this purpose, a series of five receptacles 22 on its two opposite sides 24 and 25, and a thin central channel 26 serving each of receptacles.22 in their center, by collateral channels 27 opening towards the injection nozzles 7. The channel central 26 opens at one end 28 of the piece 23, which end 28 is designed to fit -on it a needle 29 of a usual type. Exhibit 23 is made of plastic and is obtained, with its central canal and its collateral channels, in one piece by molding. When properly mounted on WO 95/23576 218 4 713 P ~~ s / 00240 the piece 23, the carpules 1 are edge to edge.
Note that Figures S to 7 show carpules 1 whose neck 6-additionally has a small flange 6a intended, if necessary, to improve the resistance of carpules 1 vis-à-vis screw of the piece 23.
For its preferred application to lyophilized vaccines, Cluster 21 is sterilely packaged with its ten carpules 1 filled with the appropriate solvent (0.6 ml per carpule for carpules intended to contain 0.5 ml of vaccine in solution).
Reference is now made to FIGS.
an apparatus 30 for receiving the cluster 21 of carpules and the lyophilized vaccine vial 31 to ensure all the operations of preparation of the vaccine ready to use and its precise distribution in carpules.
The apparatus 30 comprises first a housing 31 for receive a cluster 21 of carpules centrally. I1 also includes-- two sets of jaws, jaws outer 32 .. and inner jaws 33, these the last ones having a general shape in L and facing each other from each other so as to delimit the housing 31, as can be seen in FIGS.
7, the base of the L forming the bottom 31a of the housing and the branches of the L, the edges 31b. The inner jaws 33 are mounted movable in translation on two axes 34 parallel to the housing plan 31; and therefore to that of the cluster 21 car-pellets when it is there.
These axes 34 extend in holes 35 practiced in the inner jaws 33, in the base of the L which forms the bottom of the housing 31, these holes 35 presenting a part 36 of larger dimensions (in width or in diameter), which provides shoulders 37. Springs 38 helical return concentrically extend to axes 34 in the 36 part of the holes 35, between the ends of the axes 34, off they are maintained by WO 95/23576 218 4,713 PCT / FR95100240 bolts 39, and shoulders 37. These springs 38 therefore urge each of the inner jaws 33 into towards each other, that is to say in the direction of the cluster 21 mounted in housing 31. Bolts 39 5 may allow adjustment of the application pressure springs 38. A safety blocking device may to be associated.
The branches of the L forming the edges 31b of the housing 31 each have five holes 4o equidistant and arranged 1o so as to be placed exactly in the light of the posterior end 3 of a carpule 1 of the cluster 21 in place. The diameter of the holes 40 is smaller than that pistons 9 carpules 1. At each piercing 4o is associated a small annular rim 41 which protrudes 15 inside the dwelling 31. The inside diameter of that flange 41 is identical to the inside diameter of the holes 40, while its outside diameter is substantially identical to that of the piston 9 of the carpules 1, which means that it is adapted to be able to penetrate to Inside the carpule 1 by the posterior end of -this by pushing the piston 9.
The outer jaws 32 of the apparatus 30 have also an L shape and are slidably mounted on two parallel axes 42 forming part of a parallel plane -_ in the plane of the axes 34 of the inner jaws 33.
The axes 42 cross the bases of the L by holes 43 and the jaws 32 are prevented from escaping thanks to shoulders 44 bearing against shoulders 45 correspondents carried by the inner jaws 33.
At each branch of the L are fixed five push rods 46 equidistant. Part of each push rod penetrates in the body of the branch of the L, in a piercing to be fixed with a screw 47. The push rods 46 then extend through the 40 holes made in the inner jaws 33 WO 95123576 2 ~ g q. 7 ~ 3 PCTIFR95100240 lb in which they can slide. At their end free, the push rods 46 have a nipple 48 having a form complementary to the central recess 15 of pistons 9, which means that these nipples 48 can come in removable engagement in these evidemments.
As can be seen in FIGS. 5 to 7, the rim ring 41 of the inner jaw 33. may be part of of a single piece forming at the same time the shirt in which slides the associated push rod 46 and which is placed in a suitable bore 40.
The outer jaws 32 are actuated in the sense of their displacement in translation with respect to axes 42, by an actuating device comprising a crank tray 49 journalled on the apparatus 30 on a axis 50 and whose profile is seen in Figures 3 and 4 and the in plan form in FIGS. 5 to 7.
secured to the crank plate 49 and serves for actuation of the last. The crank plate 49 is under shape of a disc having a thin portion 52 and a thicker portion 53. Each of these parts 52 and 53 has a -perçage, respectively 54 and 55, the axes of these holes and the axis 50 being aligned and the holes being each located at the same distance from the axis 50.
As can be seen in Figure 4, two double rods 56 sbnt journalled with respect to the bores 54 and 55 and, at their other ends, on the jaws 32 via parallel axes 57 between them and with respect to axis 50.
Finally, we see that the apparatus 30 further comprises a handle 58 and, opposite to it with respect to the mechanical assembly that has just been described, a support 59 on which a flask 60 of freeze-dried vaccine is mounted.
For the operation of the device, we will refer to now in Figures 5 ~ 7.
Figure 5 represents the first step where we place W095123576 218 4 713 P ~., ~ S, oo240 a set consisting of a cluster 21 of carpules, a needle 29 and a bottle 60 (as can be seen in 1), in the housing 31 of the apparatus 30. At this moment, the handle 51 is parallel to the axes of the jaws and the double links parallel to each other but not aligned. The inner jaws are separated from the cluster 21, being prevented from approaching by the game shoulders 44 and 45.
In Figure 6, the proper operation of the controller 51 causes the displacement of the outer jaws 32, this which allows the inner jaws 33 to come to bear against the posterior extremities of the carpules 1, under the action of the return springs 38. The annular flanges 41 are then positioned partly inside the carpules 1 if the piston position is initially a little retracted with respect to the posterior end 3 of the carpule, as seen in the figures.
The positioning of a cluster of carpules can be very advantageously be provided by the inner jaws under the action of their return springs and by the annular rims lightly penetrating the carpules.
In Figure 7, the continuation of the maneuver of the handle 51 causes the displacement of the m2choires 32. As a result, the push rods 46 slide in the holes 40 and the pistons are pushed up to abut on the bottom 5 of the carpules I. The nipples 48 have penetrated into the central recesses 15 of the pistons and the 4I annular flanges are positioned at inside the carpules. The solvent contained in carpules 1 is found in the vial of freeze-dried vaccine after being passed through the channels 27 and 26 of the room 23.
Holding the device by the handle 58, one shakes all in order to solubilize the vaccine lyophilized. Then, we progressively reduce the joystick S1 to its initial position in Figure 5. Taking the 218 4 713 P ~~ g95100240 nipples 48 in the central recesses 15 of the pistons 9 ensures the displacement of these, and the vaccine pretends to the job is thus sucked into the carpules.
understands that the presence of the annular flanges 41 provides an abutment effect allowing the recovery assay of the liquid and impeding the pifitons 9 to come in alignment with the posterior ends 3 of the carpules 1. The annular flanges 41 are shaped very advantageously so that the inner volume 8, initially of 0.6 ml, is limited by the piston 9 to 0.5 ml, which is the sought dose_ and avoid, given the mandatory loss of solvent on the walls of the flask in the needle and in the channels, tolite entry of air into the carpules.
When the pistons are in abutment against the ledges annular, the continued maneuvering of the joystick 51 ensures the unhooking of the nipples 48 and the return to the position of Figure 5.
We understand, of course, that we could also use the apparatus 30 thus described to perform, on the field, the distribution in carpules of a liquid vaccine ready to use contained in a bottle, using a cluster of empty carpules packaged sterile (carpules empty or filled with air or sterile ga2). In this case, the support 59 could advantageously be adjustable to allow it to accommodate bottles of larger dimensions ~ from which one could prepare several clusters of carpules.
Similarly, the invention is not limited to the mode of embodiment described above. The device and the cluster could be provided for a different number of for example 20. It is also conceivable that one given device can be used with a cluster having a number of carpules smaller than the clusters this device is primarily intended. In this case too, an adjustable support can be provided. The realization of a WO 95123576 2 1 8 4 7 1 3 P ~~ 95100240 such support is of course within the reach of the skilled person and therefore does not have to be described in detail here. For some reasons of congestion, one could for example prefer use the device described above five times in the case of bottles of 5o doses of freeze-dried vaccine that it is commonly found.
In an improved embodiment, the joystick is replaced by an electric motor, operating from preferably on accumulators. Similarly, the entire actuating mechanism of the jaws could be realized differently without calling into question the principle of the invention.
The invention has been described in connection with carpules, but understands that it is applicable to devices analogues, for example mono-dose syringes.
a body, a piston and a bit for receiving a needle injection, and containing a freeze-dried preparation, body and piston cooperating with other means of the invention as described for carpules.
Consequently, the term "carpule" in the present, not only the carpules themselves but also similar devices. -W 0 95/23576 PCT1fR95100240 an embodiment will now be described preferred embodiment of the invention.
Unlike the previous one, it provides for to use a linear arrangement of carpules.
In place of the 23rd piece of the first example of embodiment, an elongated piece 61 is used (FIGS.
9) of square or angular section, including a channel central 62 opening at both ends and a number predetermined (10 in the embodiment shown) of b3 receptacle receptacles, distributed so equidistant to a face 64 of the elongate member 61, these orifices 63 communicating with the central channel 62 by end channel 63a and having a complementary profile of that of the head of carpules, preferably with additional embossed parts to ensure a good holding the carpules in place. Note that these carpules differently from the previous ones by their head which presents a relief.
On a face 65 orthogonal to the face 64, the elongated piece 6I has a protruding portion 66 provided a fine channel 67 connected to the central channel 62. This projecting part forms a tip 66 intended to receive a needle usu ~ _le such as 29 in Figure 1 (body more needle itself).
The elongate piece 61 with its different parts which have just been described is formed, in particular molded, in one piece made of flexible material, such as rubber or other elastic material accepted by the pharmacopoeia, by example in Santoprene.
In order to stiffen this elongate piece 61, he adds a reinforcement 68, for example plastic rigid, such as polypropylene, overmoulded or reported. The reinforcement 68 shown is a U-shaped profile leaving free the face 64 and a passage for the tip 66.
WO 95123576 2 ~ 8,413 PCT / FR95100240 The central channel 62, which may have for example a diameter of the order of 4 mm, is intended to receive at its inside a rigid axis 69 (Figure 10), preferably in plastic material and advantageously in the same only the carpules and the reinforcement. The axis 69 is formed of a cylindrical rod presenting in the vicinity of a end a throat 70, at the opposite end a handful 71, at the center a circumferential thinning or throat 72. As can be seen in section in Figure 11 and in interrupted in FIGS. 8 and 10, the axis 69 comprises in in addition to a groove 73 extending over most of the length of the axis.
Referring now to Figure 12, where sees the assembled set. Axis 69 was implemented in the central channel 62 in which it is closely adapted and maintained by a form locking between the groove 70 and a complementary part coming from molding with the piece 61. The central groove 72 is in the axis of the tip 66 so as to communicate with the channel 67 of this one. Carpules 1 are in place, maintained by their -head in the orifices 63 forming a receptacle. In the position shown in this figure, the groove 73 is located opposite the orifices 63 and the fine channels 63a, so that the carpules are isolated from each other and from outside. Only a 180 'rotation from axis 69 to means of the handle 71 makes it possible to port the set of channel ends 63a with groove 73 and therefore, with the central groove 72 and the channel 67 of the tip 66.
The flexibility of the material constituting the piece elongated 61 ensures, in contact with the axis 69 and carpules, an appropriate seal with respect to outside and between the different orifices and carpules between them.
Reference is now made to Figures 13 and 14 where is shown schematically the apparatus of distribution 74 which comprises a support plate 75 provided of a housing 76 receiving the assembled assembly which has just been described. The plate is advantageously used while being placed horizontally on a table with carpules horizontally and vertically and vertically connected through a needle 29 not shown, at a bottle of product to be solubilized (also not shown).
On the support plate 75 is provided a actuating device 77 comprising a joystick 78 and means 79 for moving rectilinearly push rods 46 similar in essence to those of the previous - embodiment, so as to be able to actuate the pistons of the carpules 1 in the direction of repression and in the sense of aspiration.
The operation is easy to understand. After setting up the piéceallongée 61 - carpules 1 comprising a solvent - axis 69 - needle 29 - bottle of 24 product to be solubilized, we turn the axis 69 of 18 ~ 'for connect the carpules 1 and the bottle, then the means 79 are operated in such a way that the rods of push 46 push on the pistons of the carpules 1 until what the solvent contained in the latter has passed in the bottle. After solubilization, it remains only operate the means 79 in the opposite direction to suck the preparation ready for use in carpules (note that push rods 46 and pistons of carpules cooperate as described with respect to the first embodiment). We then returns the axis 69 to its initial position, although that filled carpules are isolated from each other and may be used spaced apart over time.
Means 79 have not been described in detail.
However, the person skilled in the art is quite capable of W095123576 218 4 713 PCT ~~ 00240 design and realize different solutions to operate the push rods as indicated.
Of course, some features described in detail in the first embodiment can 5. be included in it, including the means of volume control sucked into the carpules and the means of release between pistons and push rods.
Claims (10)
en ce qu'il comprend des moyens de réglage du volume de solution pharmaceutique envoyé dans des carpules. 2. ~ The assembly according to claim 1, characterized in that it comprises means for adjusting the volume of pharmaceutical solution sent in cartridges.
en ce que le corps cylindrique des caruples mono-doses est fermé à une extrémitée par un col présentant un orifice central formant buse pour injection par jet sous pression, le piston aussi formant ledit jet. 4. ~ The assembly according to claim 3, characterized in that the cylindrical body of the mono-dose caruples is closed at one end by a neck having an orifice central forming nozzle for injection by jet under pressure, the piston also forming said jet.
en ce que les moyens de libération de la prise entre pistons et tiges de poussée sont des pièces annulaires calibrées portées par l'appareil et dont le diamètre extérieur est légèrement plus petit que le diamètre intérieur du corps de carpule, les pièces annulaires étant conçues pour se trouver à l'intérieur d'un corps de carpule de manière à former une butée pour le piston de la carpule lors de son déplacement dans le sens de l'augmentation du volume intérieur de la carpule. 7. ~ The assembly according to claim 6, characterized in that the means for releasing the engagement between pistons and push rods are calibrated ring pieces carried by the device and whose external diameter is slightly smaller than the inside diameter of the body of carpule, the annular parts being designed to lie inside a cartridge body so as to form a stop for the piston of the cartridge during its displacement in the direction of increasing the interior volume of the carpule.
en ce que la pièce de support présente les carpules sur une seule et même face. 8. ~ The assembly according to claim 5, characterized in that the support piece has the cartridges on a one and the same face.
en ce que la pièce de support présente les carpules sur deux faces opposées. 9. The assembly according to claim 5, characterized in that the support part has the cartridges on two opposite sides.
en ce que chaque tige de poussée est munie à une extrémitée d'un moyen de prise complémentaire d'un moyen de prise situé
sur les pistons des carpules. 10. The assembly according to claim 6, characterized in that each push rod is provided at one end a gripping means complementary to a gripping means situated on the pistons of the cartridges.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR9402526A FR2716801B1 (en) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Set for the distribution of a pharmaceutical solution in cartridges or the like, in particular after taking up a lyophilized product. |
| FR94/02526 | 1994-03-04 | ||
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Publications (2)
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| CA2184713A1 CA2184713A1 (en) | 1995-09-08 |
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Family Applications (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CA2184713A1 (en) | 1995-09-08 |
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