APPLICATION DE DERIVES DE
2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE-3(4~1)-ONE-1,1-DIOXYDE COMME
ANTAGONISTES NON COMPETITIFS DU RECEPTEUR NMDA
La présente invention concerne une nouvelle application 5 thérapeutique des composés de formule:
1 O~ "0 R3~N,L=o ou d'un sel d'un tel composé.
Dans la formule (I), R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle ou 10 alcoxy étant entendu que R1, R2, R3 et R4, ne représentent pas tous les quatre un atome d'hydrogène.
Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) sont décrits comme antihypertenseurs (brevet BE 614008), antimicrobiens (ll Farmaco, 29, 915 (1974); ll Farmaco, 28, 777 (1973)), bactéricides (Chem. Abst., 98, 179337 (1983)), hyperglycémiques (J. Pharmacol. Exp. Ther., 164, 421 (1968), pour leur goût sucré (Chem. Abst., 55, 19943 (1960) et comme intermédiaires de synthèse (brevet EP 161498; Chem. Abst., 85, 63097 (1976); Chem. Abst. 69, 2940 (1968)).
Il a maintenant été trouvé que ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
WO 9~/20109 PCT/FRg4/00207 ~ APPLICATION OF DERIVATIVES OF
2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE-3 (4 ~ 1) -ONE-1,1-DIOXIDE AS
NON-COMPETITIVE NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS
The present invention relates to a new application 5 therapeutic of the compounds of formula:
1 O ~ "0 R3 ~ N, L = o or a salt of such a compound.
In formula (I), R1, R2, R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical or 10 alkoxy, it being understood that R1, R2, R3 and R4 do not represent all of the four a hydrogen atom.
In the definitions which precede and those which follow, the radicals alkyl and alkoxy contain 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or branched, and preferably 1 to 4 carbon atoms.
The compounds of formula (I) are described as antihypertensive agents (patent BE 614008), antimicrobials (ll Farmaco, 29, 915 (1974); ll Farmaco, 28, 777 (1973)), bactericides (Chem. Abst., 98, 179337 (1983)), hyperglycemic (J. Pharmacol. Exp. Ther., 164, 421 (1968), for their taste sweet (Chem. Abst., 55, 19943 (1960) and as synthesis intermediates (Patent EP 161498; Chem. Abst., 85, 63097 (1976); Chem. Abst. 69, 2940 (1968)).
These compounds have now been found to be antagonists non-competitive N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more in particular, are ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receiver.
WO 9 ~ / 20109 PCT / FRg4 / 00207 ~
2~5~9~ 2 Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'une aniline de formule:
R3~NH2 (Il) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la 5 formule (I) avec l'isocyanate de chlorosulfonyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le nitrométhane, le nitroéthane, le nitrobenzène, le disulfure de carbone, le tétrachloroéthane, en présence d'un catalyseur de type FRIEDEL-CRAFTS
tel que le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure de10 zirconium, à une température de 40 à 1 05C.
Les composés de formule (I) peuvent etre purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement 15 transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est 20 séparé par les méthodes habituelles.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par 25 exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-~-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, Iysine, N-méthyl glucamine).
WO 94/20109 ~ 1 5 3 9 5 1 PCT/FR94/00207 En tant qu'antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et plus particulibrement comme ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA, ces composés sont utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. lls sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTlNGTON, de la maladie d'ALZHElMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes eVou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de ia schizophrénie ~REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA (acide 6,8-dichloro kynurènique) sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA
(20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-35 ~2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est WO 94/20109 21~9~ ~ PCT/FRg4/00207 ~
déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 ,uM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur 5 DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP.
D'un intérêt particulier sont les composés suivants:
- 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde, - 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde, - 6,8-diméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde, 10 - 6-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde, - 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde.
A une solution refroidie à -5C de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane, on ajoute lentement une solution de 12,76 g de 2-chloroaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers 0C 16,67 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ensuite jusqu'à reflux et on stoppe la réaction dès que la température de reflux atteint 101 -102C par refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air.
20 Le solide coloré (12,47 g) est cristallisé dans 160 cm3 d'isopropanol et recristallisé dans 135 cm3 d'isopropanol pour donner 5,5 g de 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde fondant à 245C.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,7 g d'isocyanate de 25 chlorosulfonyle, 21,9 g de 3-iodoaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Une partie du produit brut (9 g) est chromatographiée sur colonne de silice (500 g) avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de triéthylamine (80/20/1 en volumes) et le produit WO 94/201Q9 ~ 15 3 9 5 1 PCT/FR94/00207 obtenu (4 g) est cristallisé deux fois dans l'isopropanol, traité par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, filtré et séché à 50C pour donner 0,95 g de 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260C (Analyse % calculé C:25,94, H:1,56, N:8,64, 1:39,16, 0:14,81, S:9,89, % trouvé C:26,3; H:1,5; N:8,8;
1:39,0; 0:14,6; S:9,6).
On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 17,7 9 d'isocyanate de chlorosulfonyle, 12,12 g de 3,5-diméthylaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (17 g) est traité par battage dans 100 cm3 de tert-butyle méthyle oxyde et fournit après filtration et séchage 11,3 g de 6,8-diméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260C
(Analyse % calculé C:47,78, H:4,45, N:12,38, 0:21,21, S:14,17, % trouvé
C:47,1; H:4,5; N:12,4; 0:21,1; S:14,1).
I~XF~/IPL~ 4 On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 51 9 d'isocyanate de chlorosulfonyle, 38,1 g de 3-chloroaniline et 49,35 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (19,2 g) est recristallisé dans 20 I'isopropanol bouillant pour conduire à 8,3 g de 6-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260C (Analyse % calculé C:36,14, H:2,17, Cl:15,24, N:12,04, 0:20,63, S:13,78, % trouvé C:36,1; H:2,4; Cl:15,0, N:11,7; 0:20,8; S:13,3).
25 FXEMPLE~ 5 On opère comme dans l'exemple 1 mais a partir de 3,5 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 3,24 g de 3,5-dichloroaniline et 3,29 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (3 g) est recristallisé
dans la 2-butanone bouillante pour conduire à 0,8 g d'hydrate de 30 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260C (Analyse % calculé C:31,48, WO 94/20109 PCT/E~R94/00207 2~3~
H:1,51, Cl:26,55,N:10,49, 0:17,97, S:12,00, % trouvé C:31,5; H1,5; Cl:26,5, N:10,4; 0:17,3; S:12,1).
Les médicaments sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'~tat pur ou sous forme d'une 5 composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être 10 utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les 15 diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels 20 que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent 25 être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces 30 compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fa~ons, par exemple par filtration ~ wo 94~20109 ~ ~ 5 3 ~ 5 1 PCT/FR94/00207 .
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aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra-diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipientstels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale,les effets dus à une anoxie, I'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTlNGTON, de la maladie d'ALZHElMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
WO 94/20109 PCT/lF~94/00207 ~
215~
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à
50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde.....;............. ~......................... 50 mg - Cellulose........................ ............ .............. 18 mg - Lactose.......................... ............ .............. 55 mg - Silice colloïdale................ ............ ............... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................10 mg - Talc...................................................10 mg - Stéarate de magnésium...................................1 mg FXFMPLE R
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à
50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde.........................................50 mg - Lactose................................................104 mg - Cellulose..............................................40 mg - Polyvidone.............................................10 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................22 mg 2~ - Talc...................................................10 mg - Stéarate de magnésium...................................2 mg - Silice colloïdale.......................................2 mg - Mélange d'hydroxyméthylceliulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg ~ WO 94/20109 2 1~ ~ 9 5 1 PCT/FR94/00207 On prépare une solution injectabie contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- 6,8-diméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde................................. 10 mg - Acide benzolque.............. ~..................... 80 mg - Alcool benzylique......................... ......... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium........................ ......... 80 mg - Ethanol à 95 %............................ ......... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium....................... ......... 24 mg - Propylène glycol.......................... ......... 1,6 cm3 - Eau.......................... q.s.p. 4 cm3 2 ~ 5 ~ 9 ~ 2 The compounds of formula (I) can be prepared by reaction an aniline of formula:
R3 ~ NH2 (Il) in which R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as in the 5 formula (I) with chlorosulfonyl isocyanate.
This reaction is carried out in an inert solvent such as nitromethane, nitroethane, nitrobenzene, carbon disulfide, tetrachloroethane, in the presence of a FRIEDEL-CRAFTS type catalyst such as aluminum chloride, titanium tetrachloride, zirconium tetrachloride, at a temperature of 40 to 105 ° C.
The compounds of formula (I) can be purified by the methods usual known, for example by crystallization, chromatography or extractions.
The compounds of formula (I) can optionally be 15 transformed into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se. These salts can be obtained by action of a metal base (alkaline or alkaline earth for example), ammonia, a tetraalkylammonium, an amine or a salt of an acid organic on a compound of formula (I), in a solvent. The salt formed is 20 separated by usual methods.
As examples of pharmaceutically acceptable salts, salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), salt ammonium, tetraalkylammonium salts (tetrabutylammonium by 25), the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ~ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, Iysine, N-methyl glucamine).
WO 94/20109 ~ 1 5 3 9 5 1 PCT / FR94 / 00207 As non-competitive N-methyl-D- receptor antagonists aspartate (NMDA) and more particularly as ligands for the sites NMDA receptor glycine modulators, these compounds are useful to treat or prevent any ischemia (such as focal ischemia or global) following strokes, stopping heart, low blood pressure, heart surgery or pulmonary or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive drowning or cerebro-spinal injuries. These compounds can also be used to treat or prevent the development of diseases neurodegenerative, HUNTlNGTON chorea, disease ALZHElMER, amyotrophic lateral sclerosis, olivo- atrophy pontocérébelleuse, of the disease of PARKINSON. These compounds can also be used for epileptogenic manifestations eVou convulsive, for the treatment of brain or spinal trauma, anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la depression (TRULLAS et al., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de ia schizophrenia ~ REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), as pain relievers (DICKENSON et al., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexics (SORRELS et al., Brain Res., 572, 265 (1992), antiemetics, antimigraine and to treat poisoning by neurotoxins or other NMDA receptor agonist substances, as well as disorders neurology associated with viral diseases such as AIDS (LIPTON and coll., Neuron, 7, 111 (1991), rabies, measles and tetanus (BAGETTA and coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). These compounds are also useful for the prevention of symptoms of drug and alcohol abstinence and inhibition of addiction and opioid dependence.
The affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to NMDA receptor was determined by studying the antagonism of binding specific for [3H] -DCKA (6,8-dichloro kynurenic acid) on membranes of rat cerebral cortex according to a method derived from that described by BARON et al., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). The [3H] -DCKA
(20nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of protein at 4C for 10 minutes in HEPES (acid (N- [2-hydroxyethyl] piperazine-N'-) buffer 35 ~ 2-ethanesulfonic]) 50 mM, pH7.5. Non-specific fixation is WO 94/20109 21 ~ 9 ~ ~ PCT / FRg4 / 00207 ~
determined in the presence of 1mM glycine. Bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters. The inhibitory activity of these products is generally less than 100, uM.
The compounds of formula (I) have a low toxicity. Their 5 LD50 is greater than 50 mg / kg by IP route.
Of particular interest are the following compounds:
- 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide, - 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide, - 6,8-dimethyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide, 10 - 6-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide, - 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide.
To a solution cooled to -5C of 17.7 g of chlorosulfonyl isocyanate in 110 cm3 of nitromethane, a solution of 12.76 g is slowly added of 2-chloroaniline in 35 cm3 of nitromethane, then at 0C 16.67 g of aluminum chloride. It is then heated to reflux and the reaction as soon as the reflux temperature reaches 101 -102C by cooling in an ice bath. The reaction mixture is poured onto crushed ice and the precipitate obtained is filtered, washed with water and air dried.
The colored solid (12.47 g) is crystallized from 160 cm3 of isopropanol and recrystallized from 135 cm3 of isopropanol to give 5.5 g of 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide melting at 245C.
The procedure is as in Example 1 but starting from 17.7 g of isocyanate of 25 chlorosulfonyl, 21.9 g of 3-iodoaniline and 16.67 g of aluminum chloride within nitromethane. Part of the gross product (9 g) is chromatographed on a silica column (500 g) with a mixture of acetate ethyl, methanol and triethylamine (80/20/1 by volume) and the product WO 94 / 201Q9 ~ 15 3 9 5 1 PCT / FR94 / 00207 obtained (4 g) is crystallized twice from isopropanol, treated with 20 cm3 0.1 N hydrochloric acid, filtered and dried at 50C to give 0.95 g of 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide as off-white solid melting above 260C (Analysis% C calculated: 25.94, H: 1.56, N: 8.64, 1: 39.16, 0: 14.81, S: 9.89,% found C: 26.3; H: 1.5; N: 8.8;
1: 39.0; 0: 14.6; S: 9.6).
The procedure is as in Example 1 but starting with 17.7% of isocyanate of chlorosulfonyl, 12.12 g of 3,5-dimethylaniline and 16.67 g of chloride aluminum in nitromethane. The raw product (17 g) is treated with threshing in 100 cm3 of tert-butyl methyl oxide and provides after filtration and drying 11.3 g of 6,8-dimethyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide as a light beige solid melting above 260C
(Analysis% calculated C: 47.78, H: 4.45, N: 12.38, 0: 21.21, S: 14.17,% found C: 47.1; H: 4.5; N: 12.4; 0: 21.1; S: 14.1).
I ~ XF ~ / IPL ~ 4 The procedure is as in Example 1 but starting with 51% of isocyanate of chlorosulfonyl, 38.1 g of 3-chloroaniline and 49.35 g of aluminum chloride within nitromethane. The crude product (19.2 g) is recrystallized from 20 boiling isopropanol to yield 8.3 g of 6-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide as light beige solid melting above 260C (Analysis% calculated C: 36.14, H: 2.17, Cl: 15.24, N: 12.04, 0: 20.63, S: 13.78,% found C: 36.1; H: 2.4; Cl: 15.0, N: 11.7; 0: 20.8; S: 13.3).
25 FXAMPLE ~ 5 The procedure is as in Example 1 but starting with 3.5 g of isocyanate chlorosulfonyl, 3.24 g of 3,5-dichloroaniline and 3.29 g of chloride aluminum in nitromethane. The crude product (3 g) is recrystallized in boiling 2-butanone to yield 0.8 g of hydrate 30 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide in the form white solid melting above 260C (Analysis% calculated C: 31.48, WO 94/20109 PCT / E ~ R94 / 00207 2 ~ 3 ~
H: 1.51, Cl: 26.55, N: 10.49, 0: 17.97, S: 12.00,% found C: 31.5; H1.5; Cl: 26.5, N: 10.4; 0: 17.3; S: 12.1).
The drugs consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of a salt, in its pure state or in the form of a 5 composition in which it is associated with any other product pharmaceutically compatible, which may be inert or physiologically active. These drugs can be used orally, parenterally, rectal or topical.
As solid compositions for oral administration, can be 10 used tablets, pills, powders (gelatin capsules, tablets) or granules. In these compositions, the active ingredient according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also include substances other than 15 diluents, for example one or more lubricants such as stearate magnesium or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
As liquid compositions for oral administration, it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as 20 than water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
These compositions can include substances other than thinners, for example wetting, sweetening, thickening products, flavorings or stabilizers.
Sterile compositions for parenteral administration can Preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, use water, propylene glycol, polyethylene glycol, oils vegetable, in particular olive oil, injectable organic esters, for example example ethyl oleate or other suitable organic solvents. These 30 compositions may also contain adjuvants, particularly wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. The sterilization can be done in several ways, for example by filtration ~ wo 94 ~ 20109 ~ ~ 5 3 ~ 5 1 PCT / FR94 / 00207 .
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sanitizer, by incorporating into the composition of sterilizing agents, by irra-diation or by heating. They can also be prepared in the form sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
The compositions for topical administration may be by example of creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
In human therapy, the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions that require the administration of an NMDA receptor antagonist or a AMPA receptor antagonist. These compounds are particularly useful for treat or prevent all ischemia and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTlNGTON chorea, ALZHElMER disease, sclerosis lateral amyotrophic, olivo-pontocerebellar atrophy and PARKINSON's disease, vis-à-vis epileptogenic manifestations and / or convulsive, for the treatment of brain or spinal trauma, anxiety, depression, schizophrenia, as pain relievers, anti-anorexic, anti-emetic, anti-migraine and to treat poisoning by neurotoxins or other agonist substances NMDA receptor, as well as neurological disorders associated with disease such as AIDS, rabies, measles and tetanus. These compounds are also helpful in preventing symptoms of abstinence from drugs and alcohol and the inhibition of addiction and dependence with opiates.
The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and the route of administration used; they are generally understood between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with doses units ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
WO 94/20109 PCT / lF ~ 94/00207 ~
215 ~
In general, the doctor will determine the dosage appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
The following examples illustrate compositions according to the invention:
Using the usual technique, capsules dosed at 50 mg of active product having the following composition:
- 5-chloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide .....; ............. ~ ....................... .. 50 mg - Cellulose ........................ ............ ............ .. 18 mg - Lactose .......................... ............ .......... .... 55 mg - Colloidal silica ................ ............ ............... 1 mg - Carboxymethyl starch sodium ............................ 10 mg - Talc ................................................ ... 10 mg - Magnesium stearate ................................... 1 mg FXFMPLE R
Tablets are dosed according to the usual technique.
50 mg of active product having the following composition:
- 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide ......................................... 50 mg - Lactose ................................................ 104 mg - Cellulose .............................................. 40 mg - Polyvidone ............................................. 10 mg - Carboxymethyl starch sodium ............................ 22 mg 2 ~ - Talc .............................................. ..... 10 mg - Magnesium stearate ................................... 2 mg - Colloidal silica ....................................... 2 mg - Mixture of hydroxymethylceliulose, glycerin, oxide of titanium (72-3.5-24.5) qs 1 film-coated tablet finished at 245 mg EXAMPLE C
~ WO 94/20109 2 1 ~ ~ 9 5 1 PCT / FR94 / 00207 An injectable solution containing 10 mg of active product is prepared having the following composition:
- 6,8-dimethyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3 (4H) -one-1,1-dioxide ................................. 10 mg - Benzolic acid .............. ~ ..................... 80 mg - Benzyl alcohol ......................... ......... 0.06 cm3 - Sodium benzoate ........................ ......... 80 mg - 95% ethanol ............................ ......... 0.4 cm3 - Sodium hydroxide ....................... ......... 24 mg - Propylene glycol .......................... ......... 1.6 cm3 - Water .......................... qs 4 cm3