CA2077745A1

CA2077745A1 - Thermoplastic silicone copolymer-based matrix system

Info

Publication number: CA2077745A1
Application number: CA002077745A
Authority: CA
Inventors: Christian Prud'homme; Hugues Porte; Ghislaine Torres; Christine Vidil
Original assignee: Individual
Current assignee: Rhone Poulenc Rorer Biologie SA
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1991-11-03
Also published as: JPH05507747A; EP0527196A1; FR2661683A1; WO1991017215A1

Abstract

BREVET D'INVENTION SYSTEME MATRICIEL A BASE D'UN COPOLYMERE SILICONE THERMOPLASTIQUE CONTENANT UN OU PLUSIEURS COMPOSES, L'UN ETANT HYGROSCOPIQUE RHONE POULENC RORER S.A. La présente invention concerne une composition caractérisée en ce qu'elle comprend : A : au moins un copolymère silicone thermoplastique non dégradable par hydrolyse, B : un ou plusieurs composés dont au moins l'un d'entre eux est hygroscopique, dispersés au sein de A. Utilisation de la composition pour réaliser des systèmes matriciels à libération contrôlée en milieux aqueux ou en atmosphère humide.PATENT OF INVENTION MATRIX SYSTEM BASED ON A THERMOPLASTIC SILICONE COPOLYMER CONTAINING ONE OR MORE COMPOUNDS, ONE OF WHICH IS HYGROSCOPIC RHONE POULENC RORER SA The present invention relates to a composition characterized in that it comprises: A: at least one silicone copolymer thermoplastic not degradable by hydrolysis, B: one or more compounds, at least one of which is hygroscopic, dispersed within A. Use of the composition for producing matrix systems with controlled release in aqueous media or in a humid atmosphere .

Description

- 1 - 21~77~5 SYSTEME MATRICIEL A BASE D'UN COPOLYMERE SILICONE THER~OPLASTIQUE
CONTENANT UN OU PLUSI~URS COMPOSES L'UN ETANT HYGRSCOPIQU~ .

La présente invention concerne un système matriciel de ~ `-libérat;on contrôlée d'au moins un composé en milieu aqueux ou en `~
atmosphère humide, comportant ledit composé seul dans la mesure où il est hygroscopique ou contenant plus;eurs composés dont au moins l'un est hygroscopique, dispersé(s) dans une matrice constituée d'un copolymère silicone thermoplastique non dégradable par hydrolyse.
La demande de brevet français FR 2 643 906 vise un système lo matriciel à base de silicone thermoplastique égradable par hyddrolyse~
Les silicones thermoplastiques dégradables par hydrolyse sont exclus de la présente ;nvention~ -Il est d'autre part connu que les polym~res silicones sont ut;lis~s depu;s longtemps sous forme réticulée, comme matrice à
l'intérieur de laquelle est dispersé un principe actif~ On peut citer, pour illustrer cet art antérieur les brevets US 40~3.580, EP 284.521, EP 283.408, EP 285.525 et EP 2~3.407.
L'utilisation de ces matrices en ~lastomères silicones présente un inconvénient : leur réticulation se fait en présence du principe actif et au moyen généralement dd'un catalyseur organométal-lique de durcissement, d'un chauffage ou d'un rayonnement (UV, IR, etc...). Cette reticulation, faisant intervenir des r~actions chimi-ques ou photochimiques en presence du principe actif, peut être génée par le principe actif (inhibition du catalyseur par le principe actif, r~action possible entre le principe actif et 1es fonctions chimiques présentes dans la composition élastomère, etc...).
Le but pr;ncipal de la pr~sente invention est précisément de proposer un polymère utilisable pour constituer la base d'un système matriciel ~ libération contrôlée qui puisse être faconnée aisément suivant les méthodes classiques en objets de formes diverses et qui présente des propriétés mécaniques suffisantes pour l'application visée sans devoir subir une étape de réticulation.

- ~

. . .
:

.

20777~

Il est également connu selon la demande de brevet publiée sous le numéro EP 338 732 de réallser une composition matricielle à
base d'un silicone thermoplastique compos~ de motifs silicone et de motifs polyuréthane et d'un principe actif non soluble dans l'eau ou très peu soluble dans l'eau. La sortie du principe actif se fait par diffusion à travers la membranne polymérique.
Lorsque les composés sont solubles dans l'eau il est conseillé de préparer un copolym~re ~ base de silicone, de polyur~thane et de motifs polyoxyde d'éthylbne.

' . - 1 - 21 ~ 77 ~ 5 MATRIX SYSTEM BASED ON A THER ~ OPLASTIC SILICONE COPOLYMER
CONTAINING ONE OR MORE ~ URS COMPOUNDS ONE BEING HYGRSCOPIC ~.

The present invention relates to a matrix system of ~ `-liberate; at least one compound is controlled in an aqueous medium or in `~
humid atmosphere, comprising said compound alone insofar as it is hygroscopic or containing more; their compounds of which at least one is hygroscopic, dispersed in a matrix consisting of thermoplastic silicone copolymer not degradable by hydrolysis.
French patent application FR 2 643 906 relates to a system lo matrix based on thermoplastic silicone degradable by hydrolysis ~
Thermoplastic silicones degradable by hydrolysis are excluded of this; nvention ~ -It is also known that polym ~ res silicone are ut; lis ~ s depu; s long in crosslinked form, as matrix to inside which an active ingredient is dispersed ~ Mention may be made, to illustrate this prior art, US patents 40 ~ 3,580, EP 284,521, EP 283,408, EP 285,525 and EP 2 ~ 3,407.
The use of these matrices in ~ silicone lastomers has a drawback: their crosslinking takes place in the presence of active ingredient and generally by means of an organometal catalyst hardening, heating or radiation (UV, IR, etc ...). This crosslinking, involving chemical reactions ques or photochemical in the presence of the active ingredient, can be disturbed by the active ingredient (inhibition of the catalyst by the active ingredient, possible reaction between the active ingredient and the chemical functions present in the elastomer composition, etc.).
The main purpose of the present invention is precisely to propose a polymer that can be used to form the basis of a system matrix ~ controlled release that can be easily shaped following the classic methods in objects of various forms and which has sufficient mechanical properties for the application aimed without having to undergo a crosslinking step.

- ~

. . .
:

.

20777 ~

It is also known according to the published patent application under the number EP 338 732 to reassemble a matrix composition to base of a thermoplastic silicone composed of silicone patterns and polyurethane units and an active principle which is not soluble in water or very slightly soluble in water. The active ingredient is removed by diffusion through the polymeric membrane.
When the compounds are soluble in water it is advisable to prepare a silicone-based copolymer, polyur ~ thane and polyethylene ethylene patterns.

'' .

- 2 - 2 0 7774 5 `;

Un autre but de la présente ;nvention est de proposer un système de libération contrôlée en milieu aqueux ou en atmosphère humide d'un ou de compos~s qui soi(en)t libéré(s) pour tout ou partie su~vant une cin~tique sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps.
Un autre but est de proposer une composition permettant de réaliser de tels systèmes matriciels, cette composition pouvant ne contenir qu'un polymère, le ou les composés à libérer, dans la mesure où au moins l'un d'entre eux est hygroscopique.
Un autre but de la présente invention est l'obtention de telles compositions dans lesquelles le polymère peut être purifié
avant sa mise en forme, par exemple par solubilisation dans des solvants organiques puis repréclpitation (dans un non solvant), avant d'être m~langé au aux composés à libérer.
Un autre but de la présente invention est une composition dans laquelle le polymère utilis~ est soluble dans certains solvants organiques.
Un autre but de la présente invention est une composition dans laquelle le ou les compos~s peuvent être répartis de façon homogène, par agitation, dans une solution du polymère utilisé.
Un autre but de la présente invention est l'obtention de compositions permettant la préparat~n aisée d'artlcles en forme, notamment par moulage, par extrusion, ou par filage sous l'action de la température.
Un autre but de la présentl3 invention est la préparation d'articles en forme obtenus ~ partir de telles compositions, ces articles, une fois situés en milieu aqueux ou en atmosphbre humide, libérant tout ou partie du ou des composés suivant une cinétique sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps et de façon continue jusqu'à ce que de préférence au minimum 80 % en poids du ou des 3U composés so;t libéré.
Ces buts et d'autres sont atteints par la pr~sente invention qui concerne en effet une composition pouvant être mise en forme notamment par moulage, par extrusion ou par filage sous l'action de la chaleur caracterisée en ce qu'elle comprend :
A : au moins un copolymère silicone thermoplastique ne comportant de motifs polyesters d~gradable par hydrolyse, ' ~ ' ; - 2 - 2 0 7774 5 `;

Another object of the present invention is to provide a controlled release system in aqueous medium or in atmosphere wet of one or more compounds which are released for all or part su ~ vant a kin ~ tick of order 0 compared to time.
Another aim is to propose a composition making it possible to realize such matrix systems, this composition possibly not contain only one polymer, the compound or compounds to be released, to the extent where at least one of them is hygroscopic.
Another object of the present invention is to obtain such compositions in which the polymer can be purified before it is shaped, for example by solubilization in organic solvents then repreclpitation (in a non-solvent), before to be m ~ langée to the compounds to be released.
Another object of the present invention is a composition in which the polymer used is soluble in certain solvents organic.
Another object of the present invention is a composition in which the compound (s) can be distributed so homogeneous, by stirring, in a solution of the polymer used.
Another object of the present invention is to obtain compositions allowing the easy preparation of shaped arlcles, in particular by molding, by extrusion, or by spinning under the action of temperature.
Another object of the present invention is the preparation shaped articles obtained from such compositions, these articles, once located in an aqueous medium or in a humid atmosphere, releasing all or part of the compound (s) according to kinetics substantially of order 0 with respect to time and continuously until preferably at least 80% by weight of the 3U compounds are released.
These and other objects are achieved by the present invention which relates in fact to a composition which can be shaped in particular by molding, by extrusion or by spinning under the action of heat characterized in that it includes:
A: at least one thermoplastic silicone copolymer does not comprising polyester patterns gradable by hydrolysis, '~';

3 2~777~5 ch~isi parmi les copolym~res à blocs :
soit multi-séquenc~s linéaires, dont la chaSne polymère principale sensiblement linéaire est const~tuée par lO à
60 %, de préférence 10 à 40 % d'une alternance de segments ou blocs polydiorganosiloxanes et de segments ou blocs organiques, - soit greffés, constitués par lO à 60 % et de préf~rence lO
à 40 % d'une chaîne polydiorganosiloxane sur laquelle sont greffés des chaînes organiques.
B : un ou plusieurs composés à l'exception de l'iode seul dont au mnins l'un d'entre eux est hygroscopique, dispersés au sein de A.
Les radicaux organiques des motifs diorganosiloxyle sont de préférence des radicaux alkyle en Cl-C4, en particul~er méthyle, des radicaux triFluoro-3,3,3-propyle et des radicaux phényle.
Les copolymères thermoplastiques utilisables dans le cadre de la présente invention sont en outre des polymères qui se ramollis-sent sous l'effet de la chaleur, qui sont solubles dans certains solYants organiques et dont la mise en forme met en ~eu des processus physiques réversibles.
Les copolymères thermoplastiqlles préférés sont ceux qui présentent une Tg (température de transition vitreuse) ou température de fusion (pour les copolymères sem~-cristall~ns) supérieures à la température ambiante (25C) et, de pr~férence supérieures ~ 40C et généralement inférieures à 200C.
Les copolymères silicones thermoplastiques utilisables dans le cadre de la présente invention sont avantageusement solubles dans au moins un des solvants organiques ou un melange de solvants organi-ques choisis parmi le chloroforme, l'acétone, la méthyléthylcétone, le ~;
tétrahydrofurane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le tétra-chlorure de carbone, le trichloroethylbne, l'hexane, l'heptane, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le toluène et la N-méthyl pyrroli~
done.
Les segments, blocs ou greffons organiques des copolymères silicones thermoplastiques peuvent être en particulier : ~

.. ~ .

' ~ ; - .
.

20777~:~
~ 3.1 -- des polyur~thannes (voir par exemple le brevet canad~en CA
1 072 241, les brevets am~ricains US 4 145 508, US 4 180 515 et US 4 518 758), ` . .

. 3 2 ~ 777 ~ 5 ch ~ isi among the block copolymers:
either multi-sequence ~ s linear, including the polymer chain main substantially linear is const ~ killed by lO to 60%, preferably 10 to 40% of alternating segments or polydiorganosiloxane blocks and segments or blocks organic, - either grafted, constituted by lO at 60% and preferably ~ lO
40% of a polydiorganosiloxane chain on which are grafted organic chains.
B: one or more compounds with the exception of iodine alone one of which is hygroscopic, scattered within A.
The organic radicals of the diorganosiloxyl units are of preferably C1-C4 alkyl radicals, in particular methyl, triFluoro-3,3,3-propyl radicals and phenyl radicals.
Thermoplastic copolymers usable in the context of the present invention are further polymers which soften smells of heat, which are soluble in some organic solYants and whose shaping involves ~ had processes reversible physics.
Preferred thermoplastic copolymers are those which have a Tg (glass transition temperature) or temperature melting (for sem ~ -crystall ~ ns copolymers) greater than ambient temperature (25C) and, preferably ~ 40C higher and generally less than 200C.
The thermoplastic silicone copolymers which can be used in the scope of the present invention are advantageously soluble in at least one of the organic solvents or a mixture of organic solvents ques chosen from chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, ~;
tetrahydrofuran, dichloroethane, tetrachloroethane, tetra-carbon chloride, trichloroethylbne, hexane, heptane, methanol, ethanol, isopropanol, toluene and N-methyl pyrroli ~
done.
Organic segments, blocks or grafts of copolymers thermoplastic silicones can be in particular: ~

.. ~.

'~; -.
.

20777 ~: ~
~ 3.1 -- polyur ~ thannes (see for example the Canadian patent ~ in CA
1,072,241, US patents US 4,145,508, US 4,180,515 and US 4,518,758), `. .

.

- 4 - ~ ~77~

- des polysilarylènes (voir par exemple les brevets US 4 233 427, FR 2 407 95~ et FR 1 299 160), - des polystyr~nes (voir par exemple US 4 263 401~, - des polyéthers, - des polycarbonates (voir par exemple J. Polym. Sci., Polymer Letters ed. 7, p. 569-577) (1969), - des polyamides, - des polyimides, - des polyimides/amides, lo - des polysulfones, - des polyacrylates, - des polyméthacrylates, et de façon g~nérale les copolymères silicones thermoplastiques décrits aux pages 181 à 198 de l'édition 1988 de INORGANIC and ORGANO-METALLIC POLYMERS.
Ainsi les copolymères silicones thermoplastiques selon la présente invention peuvent notamment être ceux décrits dans les brevets cités, ci-avant, cités comme références dans la présente demande A titre illustratif, ces copolymères peuvent être notamment ceux enseignés par le brevet US 4 233 427 cité comme référence :
c'est-à-dire ceux ayant une pluralité de motifs`récurrents répondant à
l'une et/ou à l'autre des deux formules Fl et F'l:

Fl : ~ A ~SiR2(GSiR2)aASiR2G'SiR2A3p SiR2(~siR2)aAsiR2(osiR2)n~- :

F'l : E ArSiR2G'SiR2ASiR2(GSiR2)aA~p SiR2G'SiR2ASiR2(0SiR2)n~-dans lesquelles les diff~rents symboles ont la s~gn~fication suivante : ~.
- les symboles A, identlques, représentent des radicaux alcoylènes, linéaires ou ramifiés, ayant de 2 ~ 6 atomes de carbone, des radicaux cyclohexylènes ;

:

2~7774~

- les symboles R, identiques ou différents, représentent : `
. des radicaux alcoyles et halogénoalcoyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, . des radicaux cycloalcoyles et halogénocycloalcoyles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, . des radicaux aryles et halogénoaryles ayant de 6 à 8 atomes de carbone, . des radicaux cyanoalcoyles ayant de 3 ~ 4 atomes de carbone ;
- les symboles G, identiques, repr~sentent :
. des radicaux alcoylènes, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à ~ atomes de carbone, . des radicaux organiques divalents répondant à la formule F2 : -(CH2)XQTQ(CH2)x- dans laquelle :
+ les symboles Q, identiques, représentent l'un des groupes -0-, -OC.0-(-OC0-~tant lié ~ T par le radical -C0-), ~ le symbole T représente un radical hydrocarboné divalent, monocyclique, ayant de 6 ~ 8 atomes de carbone, ou un radical organlque dlvalent ayant de 10 ~ 22 atomes de carbone constitué de 2 cycles hydrocarbonés soudés l'un ~
l'autre ou liés par une lialison valentielle ou par l'un des groupes de formules -0- ; -CH2- ; -C(CH3)2- ; si (R')-2, R' ~tant un rad kal alcoyle ayant de 1 3 3 atomes de carbone ;
t les symboles x, identiques, repr~sentent 1, 2 ou 3, ou . des rad;caux hydrocarbonés divalents répondant à 1a :`
~ormule F3: lCH23bT(CH2)b dans laquelle le symbole T a la signiflcation donnée dans la formule F2, et les symboles b, identiques, représentent 0 ou I ;
- les symboles G', identiques, ont la significat;on donn~e pour G sauf qu'ils ne r~pondent pas ~ la formule F2 ~
- les symboles a, identiques, repr~sentent 0 ou I ;
- le symbole p repr~sente un nombre quelconque allant de 1 à 120 ;
- le symbole n repr~sente un nombre quelconque allant de 1 ~ 1500 `

; . ;
j -: . :. : ' - 6 - 20 7 7 7~ ~

Dans les compositions selon la présente inYention, les segments, blocs ou greffons organiques sont pr~sents sui~ant une teneur pondérale de 10 à ~0 %, de préférence de 10 à 4~ ~ par rapport au poids total du copolymère silicone thermoplasti~ue.
Les copolymères silicones thermoplastiques dégradables par nydrolyse sont exclus du cadre de la présente invention.
Le composé ou les composés hygroscopiques ut~lisables dans le cadre de la présente inYention peut ou peuvent être définis comme des composés qu; présentent de préf~rence une solubilité dans l'eau de supér~eure à 500 mg/l, et encore plus prefarentiellement supérieure à - 4 - ~ ~ 77 ~

- polysilarylenes (see for example patents US 4 233 427, FR 2 407 95 ~ and FR 1 299 160), - polystyre ~ nes (see for example US 4,263,401 ~, - polyethers, - polycarbonates (see for example J. Polym. Sci., Polymer Letters ed. 7, p. 569-577) (1969), - polyamides, - polyimides, - polyimides / amides, lo - polysulfones, - polyacrylates, - polymethacrylates, and generally the thermoplastic silicone copolymers described on pages 181 to 198 of the 1988 edition of INORGANIC and ORGANO-METALLIC POLYMERS.
Thus the thermoplastic silicone copolymers according to the present invention may in particular be those described in the patents cited above, cited as references herein request By way of illustration, these copolymers can in particular be those taught by US Patent 4,233,427 cited as reference:
i.e. those with a plurality of recurring patterns corresponding to one and / or the other of the two formulas Fl and F'l:

Fl: ~ A ~ SiR2 (GSiR2) aASiR2G'SiR2A3p SiR2 (~ siR2) aAsiR2 (osiR2) n ~ -:

F'l: E ArSiR2G'SiR2ASiR2 (GSiR2) aA ~ p SiR2G'SiR2ASiR2 (0SiR2) n ~ -in which the different symbols have the meaning next: ~.
- the symbols A, identical, represent alkylene radicals, linear or branched, having 2 ~ 6 carbon atoms, cyclohexylene radicals;

:

2 ~ 7774 ~

- the symbols R, identical or different, represent: `
. alkyl and haloalkyl radicals having from 1 to 5 carbon atoms, . cycloalkyl and halogenocycloalkyl radicals having from 3 to 8 carbon atoms, . aryl and haloaryl radicals having from 6 to 8 carbon atoms, . cyanoalkyl radicals having 3 ~ 4 atoms of carbon;
- the symbols G, identical, represent:
. alkylene radicals, linear or branched, having 1 to ~ carbon atoms, . divalent organic radicals corresponding to the formula F2: - (CH2) XQTQ (CH2) x- in which:
+ the identical Q symbols represent one of the groups -0-, -OC.0 - (- OC0- ~ being bound ~ T by the radical -C0-), ~ the symbol T represents a divalent hydrocarbon radical, monocyclic, having 6 ~ 8 carbon atoms, or one dlvalent organic radical having 10 ~ 22 atoms carbon consisting of 2 welded hydrocarbon cycles, one ~
the other or linked by a valential lialison or by one groups of formulas -0-; -CH2-; -C (CH3) 2-; if (R ') - 2, R' ~ being a rad kal alkyl having 1 3 3 atoms of carbon ;
t the symbols x, identical, represent ~ 1, 2 or 3, or . divalent hydrocarbon radicals corresponding to 1a: `
~ formula F3: lCH23bT (CH2) b in which the symbol T has the meaning given in formula F2, and the symbols b, identical, represent 0 or I;
- the symbols G ', identical, have the significance; we give ~ e for G except that they do not respond to the formula F2 ~
- the symbols a, identical, represent ~ 0 or I;
- the symbol p represents ~ any number ranging from 1 to 120;
- the symbol n represents any number ranging from 1 to 1500 ``

; . ;
j -:. :. : ' - 6 - 20 7 7 7 ~ ~

In the compositions according to the present invention, the organic segments, blocks or grafts are present following a weight content from 10 to ~ 0%, preferably from 10 to 4 ~ ~ relative to the total weight of the thermoplastic silicone copolymer ~ ue.
Thermoplastic silicone copolymers degradable by nydrolysis are excluded from the scope of the present invention.
The compound or hygroscopic compounds ut ~ readable in the scope of this inYention may or may be defined as compounds that; preferably have a solubility in water greater than 500 mg / l, and even more preferably greater than

5 g/l Les composés de l'invention dans leur génaralité quelle que so;t leur solubilité peuvent être choisis parmi les principes actifs médicamenteux, les produits phytosanitaires (tel qu'engrais, insecti-cides, pesticldes, fongicides, herbicides), les désinfectants, lescatalyseurs, les principes actifs vétérinaires, les produits cosmé-tiques, etc...
On peut clter plus particulièrement parmi les composés à
libérer quelle que soit leur solub~lité la méthionine1 le kétoprofène et ses sels, la nicergoline, l'éthyl phosphite d'alum~nium, le phosphite d~potassique, le sulfate de cuivre, de potassium, le nitrate de potassium, d'ammonium, la péfloxacine et ses sels, le chlorure de potassium, le fumarate de fer, le chlorure ferreux, le chlorhydrate de lysine, le chlorure de sodium, l'~odul~e de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de cuivre, les nitrates de potassium ou d'ammo-nium... ou les sels organiques tel que l'acétate de sodium, le chlorhy-drate dP lysine.
Le ou les compos~s sont dispers~s de façon sens;blement homogène au sein de la matrice polymère. Ceci n'exclut pas du domaine de l'invention un objet en forme constitué de plusieurs zones présen-tant das teneurs en composés différentes mais dispersé de façon homogène dans chacune des zones. Ceci n'exclut pas non plus lorsque le nombre de compos~s es~ supérieur ~ deux le fait qu'ils soient disper-sés isolément ou associés entre eux.

.

7 - 2~7~5 Le ou les composés peuvent être dispersés ~ tat pur, sous forme supportée, par exemple sur un support à base de silice, d'alu-mine, ou sous forme granulée.
Lorsque le compos~ se présente sous forme pulv~rulente ou sous forme granulêe, ll est alors souhaitable que la poudre pr~sente une granulom~trie comprise entre 1 et 200 micron de pr~férence entre 2 et 100 m;cron.
Selon une meilleure façon de mettre en oeuvre l'invention il est préférable que le composé se présente sous forme d'une poudre à
n température ambiante (25'C) qui est dispersée de fa~on homogène par tout moyen appropri~ au sein du polymère.
L'homme de l'art adaptera la quantité de composés à disper-ser dans la matrice sil;cone de facon à ne pas détériorer la continui-té de la dite matrice. Il est ainsi préférable d'utiliser moins de 30 à 40 % en volume de composés par rapport au volume total de la matrice.
Les systèmes matriciels de libération contrôlée d'un ou de composés présentent une diffusion du ou des composés normalement régie par la loi de FICK, c'est-à-dire par une cinétique de diffus~on d'ordre 1/2 pour seulement 60 % en poitls des composés. Au delà de 60 %
il y a épuisement de la matrice et les flux de d~ffusion sont fortement diminués~ De façon surprenante et inattendue, on a trouvé
que le systè~e matriciel avec un copolymère silicone thermoplastique conforme à l'invention libère le ou les composés sulvant une cinétique sensiblement d'ordre 0 par rapport au temps et de façon continue et cela jusqu'à ce que 80 % en poids et plus du ou des compos~s solt libéré.
De façon à ma~triser la libération du ou des composés, il est avantageux de présenter la matrice en copolymère silicone thermo-plastique sous la forme de modules ou articles ~lémentaires de formes variées.
Les paramètres qui régissent la libération du principe actif sont notamment les sulvants :
- la nature du ou des compos~s dispersés et en particulier leur solubilité dans l'eau, .

2~77~5 - leur granulométrie, - quand il existe plusieurs composés, leur fract~on volu-mique, - la taille et la forme du syst~me, dont par exemple, le rapport surface/volume, - les propriétés mécaniques du copolymère thermoplastique, ,:
L'homme du metier, par des expériences de routine, peut sans difficulté aboutir rapidement au r~sultat visé en extrapolant à part~r des premiers temps d'~lution, le temps d'élution théorlque et le flux de produit qui correspondront au temps réel de diffusion du principe actif.
Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention, dans un (ou un mélange de) solvant(s) organique(s) approprié(s) choisi(s) parmi ceux cités plus avant, on solubilise le copolymère silicone thermoplastique, éventuellement en chauffant, puis lorsque la d~ssolution est complète on ajoute sous agitation le ou les compos~s que l'on répartit de façon homogbne dans la solution. Puis on forme des microparticules soit par évaporation du solvant so~t par d~sper~
sion dans l'eau. On peut aussi évaporer le solvant organique et la 20 composit~on obtenue est alors mise en forme par chauffage et l'on obtient, par exemple par moulage ou par extrus~on, des articles contenant la composition selon la présente invention.
Eventuellement ces articles de formes var~ées (cubes, pastilles, sphères, cylindres etc... ) peuvent être obtenus par chauf- ;
25 fage, par exemple par moulage ou par extrusion, après que la composi-t~on ait été préparée directement par malaxage du copolym~re silicone thermoplastique finement divisé avec le ou les compos~s, jusqu'~
l'obtention d'un mélange homogène. 11 n'est alors pas néoessaire d'effectuer une solubilisation du copolymère silicone thermoplastique.
Les compositions selon l'invention sont en particulier utilisables dans les domaines d'application suivants :
- Libération de mol~cules th~rapeutiquement actives dans le tractus digestif ou par application transdermique, . . . , - .. ,~: , :

- 9 - ~0777~

- Libération de mol~cules actives en sante v~t~rinaire par des systèmes de "bolus", - Libération de principes actifs phytosanitaires par incor-poration dans le sol, ou par confection de colliers disposés autour des troncs des arbres.
Sans vouloir limiter l'invention à une théorie scientifique, on pense que la libération du ou des composés peut etre expliquée par le m~canisme suivant : la partie silicone étant très perméable ~ la vapeur d'eau, cette vapeur d'eau pénètre dans le mat~riau et solubi-lise le ou les composé(s) hygroscopique(s) qui forme(nt) en se libé-rant des microfissures par lesquelles l'ensemble des composés est ensuite libér~. On observe simultanément des gonflements de la matrice, rendus possible par l'élasticité du matériau. Lorsque la pression osmotique générée à l'interface entre le matériau élastomère et la solution des composés hygroscopiques dev~ent supér~eure ~ la r~sistance à la déchirure du matériau, il y a rupture du réseau et cr~ation de micropores qui permettent la libératlon de l'ensemble des composés, la libération de chacun des composés pouvant se faire à une vitesse différente 20Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les % et parties sont en poids sauf mentions contraires expresses.

Les exemples ci-après illustrent l'~nvention.

.
.
., . . . ~, . ... .
-- . ~,-- lo 2~ 777~ ~
. .
.
EXEMPLE I :
.... _ : ' 1.1 - Préparation du copolymère silicone thermoplastique On utilise un copolymère polyséquencé thermoplastique dont la préparation est d~crite à l'exemple 4 du brevet US 4 233 427, l'alpha,oméga-dihydrog~nopolydiméthyl s;loxane utilisé ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 4760 g/mole, déterminée par dosage des fonctions SiH.
Ce copolymère est formé par une alternance de segments polydiméthylsiloxane et de segments poly[(diméthylsilylène)phénylène-(diméthylsilylène)-1,2-~thanediyl)] répondant à la formule g~nérale moyenne :

H3 H3 H3 ~3 - CH2 - CH2 - ~ i - CH2 - CH2 - ~i o ~j _ _ ~13 ~13 5 H3 ~ H3 64 ?
La proportion de segments polydiméthylsiloxane dans ce copolymère est de 80 % en poids.
La YiSCosité inhérente de ce copolymère est de 0,39 dl/g (mesurée à 25'C sur une solution dans 1~3 chloroforme ayant une concen-trat~on de 1 g/dl).

1.2 - Pr~paration d'une composit on selon la pr~sente invention avec le copolymère~ c~_s~ avant On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolymère à une température voisine de 180-C. Lorsque la Yiscos~té du produit est suffisamment faible on ajoute 4 9 de phosphite d;potassique de granulo-métrie moyenne inférieure à 50 micron. Le melange est agité pendant quelques minutes de manière ~ bien disperser la mati~re active.

. .,:

. : , ,: : , . : , ~,- . . . ,-- . . .......... . ................ . . .

.

- 11 - 2~ 7 ~7~ 5 On coule ensuite le mélange dans un moule préchauff~ à 180C
ayant les dimensions sulvantes :
L ~ 5 cm l = 2,5 cm e c 0,2 cm Le tout est ensuite replacé à l'étude à 180'C pendant 15 minutes, puis refroidit ~ la température ambiante.

1.3 - Protocole exP~rimental de la mesure de la cinétiq~_d'élution.
Deu~ tests de libération in vitro sont réalisés :
o . une libération dans de l'eau . une libération en atmosphère humide 1 3.1. Protocole dans l'eau Une matrice ayant les dimensions suivantes (L 2,5 cm ;
l = 2,5 cm e - 0,2 cm) est placé dans un récipient de 100 ml d'eau distillée, thermostatée 3 20~C.
Le réc~pient est équipé d'un système d'agitat~on magnétique, animé d'un mouvement de rotation lent (100 tr/m~n) assurant l'homogé-néité de la solution. Il est recouvert d'un couvercle afin de m~ni-miser l'évaporation de l'eau.
Des prélèvements de 2 ml sont réalisés régulièrement : tous les ~ours pendant les premiers temps de l'élution, puis 3 fois par semalne et enfin toutes les sema~nes.
La concentrat~on en phosphite dipotassique est déterminée ; par dosage par absorption atomique du potasslum.
Dans le tableau 1 sont rassemblés les résultats de la cinétique d'elution Les temps indiqués sont les temps de pr~l~vement~
q cnrrespond à la quantité de mati~re actiYe libérée à chaque temps de prélèvement rapport~e ~ la quantite Qo initiale de matière active.

.
- ~.

.

.

- 12 - 2~777~ ~

_ Temps Q/Q
(jours~ (%) _ 1 23.67 2 24.67 7 34.59 9 38.70 12 49.38 lS 59.88 22 66.64 29 72.71 .

1.3.2. Protocole en atmosphère humide Afin de vérifier que le principe actif incorpor~ dans le copolymère peut être d;spensé dans le milieu humide ambiant, on suspend une matrice identique à celle de l'exemple 1.3.1. à l'aide d'une nacelle en ~nox dans un milieu confiné où une atmosphère de 100 % d'hygrométrie relat~ve en ma~ntenue. La l~bérat~on est suivie par dosage du potass~um (par absorpt~on atom~que) dans la phase aqueuse (100 ml) contenue dans ledit récip~ent. -~
Dans le tableau 2 sont rassemblés les résultats de la cinétique d'élution.

Temps ..... ...
(jours) ~Y) 1 13.22 2 13.35 7 17.13 9 17.74 12 22.56 25.44 22 30.S7 29 38.08 36 42.92 ~3 45.~0 53.41 '~;''~., '.~. ' - - . -.~ - . ~ . :

. . . .. , ~ .
.. . .
. - ., ,~, ~ .
. ; . ~: . ~ ,..... . :- . , . ~

- 13 - 20777~ `
.

EXEMPLE 2 :

2.1 - On utilise le copolymbre pr~paré ci-avant en 1.1.

u 2.2 - Préparation d'une composition selon la présente invent~on avec le copolymere préparé ci-avant On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolymère ~ une température voisine de 180~C. Lorsque la ~iscosite du produit est suffisamment faible on ajoute 6 g de sulfate de potassium de granulo-métrie moyenne inférieure à 50 micron. Le m~lange est agité pendant quelques minutes de manière ~ bien disperser la matière active.
On coule ensuite le mélange dans un moule préchauffé ~ 180UC
ayant les dimensions suivantes :
L ~ 5 cm 1 ~ 2,5 cm e ~ 0,2 cm Le tout est ensu~te replac~ à l'étuve à 180'C pendant 15 minutes, puis refroidit à la température ambiante.

2.3 - Cinétique d'élution 2.3.1. Dans l'eau :
On procède comme en 1.3.1. Lle dosage de la matière active est réalisée par dosage du potassium par absorption atomique~
Les résultats de la cinétique d'élution dans l'eau sont rassemblés dans le tableau 3 ci-après.

.

: .
. . .
~ ~ , - 14 - 2~77~

Temps Q/Q
(jours) (%) . 3.
2 4.71 7 10.23 9 11.85 12 14.44 16.91 22 20.93 29 24.95 36 27.96 ~3 29.64 35.00 2.3.2. En atmosphère humide On procède comme en 1.3.2.
Les resultats de la c~?nétique d'élution en atmosphère humide :
sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous.

Temps Q/QO
(~ours) (%) 1 0.05 2 0.08 7 3.35 9 4.41 12 5.71 5 g / l The compounds of the invention in their generality whatever so; t their solubility can be chosen from the active ingredients medicinal products, phytosanitary products (such as fertilizers, insecticides, cides, pesticides, fungicides, herbicides), disinfectants, catalyzers, veterinary active ingredients, cosmetics, ticks, etc ...
It is more particularly possible to count among the compounds to release whatever their solub ~ lity methionine1 ketoprofen and its salts, nicergoline, alum ~ nium ethyl phosphite, potassium phosphite, copper sulfate, potassium sulfate, nitrate potassium, ammonium, pefloxacin and its salts, chloride potassium, iron fumarate, ferrous chloride, hydrochloride lysine, sodium chloride, sodium odor, sodium chloride potassium, copper sulphate, potassium or ammonium nitrates nium ... or organic salts such as sodium acetate, chlorhy-drate dP lysine.
The compound (s) are dispersed in a meaningful way;
homogeneous within the polymer matrix. This does not exclude from the field of the invention a shaped object consisting of several zones present so many contents of different compounds but dispersed so homogeneous in each zone. This also does not exclude when the number of compounds ~ s ~ higher ~ two the fact that they are disper-isolated or associated with each other.

.

7 - 2 ~ 7 ~ 5 The compound (s) can be dispersed ~ pure state, under supported form, for example on a support based on silica, aluminum mine, or in granulated form.
When the compound is in pulverulent form or in granular form, it is then desirable for the powder to be present a granulom ~ sorts between 1 and 200 micron pr ~ ference between 2 and 100 m; cron.
According to a better way of implementing the invention there it is preferable that the compound is in the form of a powder n room temperature (25'C) which is dispersed fa ~ on homogeneously any suitable means within the polymer.
Those skilled in the art will adapt the amount of compounds to be dispersed.
be in the matrix sil; cone so as not to deteriorate the continuity tee of said matrix. It is therefore preferable to use less than 30 at 40% by volume of compounds relative to the total volume of the matrix.
The controlled release matrix systems of one or more compounds exhibit diffusion of the compound or compounds normally governed by FICK's law, i.e. by diffuse kinetics ~ on 1/2 order for only 60% by weight of the compounds. Above 60%
there is exhaustion of the matrix and the flow of ~ fusion greatly reduced ~ Surprisingly and unexpectedly, we found that the matrix system with a thermoplastic silicone copolymer according to the invention releases the compound (s) according to kinetics substantially of order 0 with respect to time and continuously and until 80% by weight or more of the compound (s) released.
In order to control the release of the compound (s), it it is advantageous to present the matrix in thermo-silicone copolymer plastic in the form of modules or elementary articles varied.
The parameters that govern the release of the active ingredient are in particular the following:
- the nature of the dispersed compound (s) and in particular their solubility in water, .

2 ~ 77 ~ 5 - their particle size, - when there are several compounds, their fract ~ on volu-mique, - the size and shape of the system, including, for example, surface / volume ratio, - the mechanical properties of the thermoplastic copolymer, ,::
The person skilled in the art, through routine experiments, can without difficulty quickly achieving the desired result by extrapolating separately ~ r of the first run times, the theoretical run time and the flow of product which will correspond to the real time of diffusion of the principle active.
According to a better way of implementing the invention, in a (or a mixture of) suitable organic solvent (s) chosen from those mentioned above, the copolymer is dissolved thermoplastic silicone, possibly by heating, then when the solution is complete, the compound (s) are added with stirring which is distributed homogeneously in the solution. Then we train microparticles either by evaporation of the solvent so ~ t by d ~ sper ~
sion in water. It is also possible to evaporate the organic solvent and the 20 composit ~ one obtained is then shaped by heating and one obtains, for example by molding or by extrusion, articles containing the composition according to the present invention.
Possibly these articles of various shapes (cubes, pellets, spheres, cylinders etc ...) can be obtained by heating;
25 fage, for example by molding or extrusion, after the composition t ~ we were prepared directly by kneading the silicone re ~ copolymer finely divided thermoplastic with the compound (s), up to ~
obtaining a homogeneous mixture. 11 is then not necessary to carry out a solubilization of the thermoplastic silicone copolymer.
The compositions according to the invention are in particular usable in the following fields of application:
- Release of th ~ rapeutically active molecules in the digestive tract or by transdermal application, . . . , - .., ~:,:

- 9 - ~ 0777 ~

- Release of active molecules in veterinary health by bolus systems, - Release of phytosanitary active ingredients by incorporation poration in the ground, or by making necklaces arranged around tree trunks.
Without wanting to limit the invention to a scientific theory, it is believed that the release of the compound (s) can be explained by the following m ~ mechanism: the silicone part being very permeable ~ the water vapor, this water vapor penetrates into the mat ~ riau and solubi-reads the hygroscopic compound (s) which form (s) when released rant of microcracks by which the set of compounds is then release ~. Swellings of the matrix, made possible by the elasticity of the material. When the osmotic pressure generated at the interface between the elastomeric material and the solution of the hygroscopic compounds dev ~ ent super ~ eure ~ la resistance to tearing of the material, there is a break in the network and creation of micropores which allow the liberation of all compounds, the release of each of the compounds being able to take place at a different speed 20In all of the following or the foregoing, the% and parts are by weight unless expressly stated otherwise.

The examples below illustrate the invention.

.
.
.,. . . ~,. ...
--. ~, -- lo 2 ~ 777 ~ ~
. .
.
EXAMPLE I:
.... _: ' 1.1 - Preparation of the thermoplastic silicone copolymer A thermoplastic polyblock copolymer is used, the preparation is described in Example 4 of US Pat. No. 4,233,427, alpha, omega-dihydrog ~ nopolydimethyl s; loxane used having a mass number average molecular weight of 4760 g / mole, determined by dosage SiH functions.
This copolymer is formed by alternating segments polydimethylsiloxane and poly [(dimethylsilylene) phenylene- segments (dimethylsilylene) -1,2- ~ thanediyl)] corresponding to the general formula ~
average :

H3 H3 H3 ~ 3 - CH2 - CH2 - ~ i - CH2 - CH2 - ~ io ~ j _ _ ~ 13 ~ 13 5 H3 ~ H3 64?
The proportion of polydimethylsiloxane segments in this copolymer is 80% by weight.
The inherent viscosity of this copolymer is 0.39 dl / g (measured at 25 ° C on a solution in 1 ~ 3 chloroform having a concen-trat ~ on of 1 g / dl).

1.2 - Preparation of a composite according to the present invention with the copolymer ~ c ~ _s ~ before 20% of the copolymer is melted in a reactor at a temperature close to 180-C. When the Yiscos ~ ty of the product is sufficiently weak, 4 9 of potassium phosphite of granulo-average size less than 50 micron. The mixture is stirred for a few minutes so as to disperse the active material well.

. .,:

. :,,::,. :, ~, -. . . , --. . ........... ................. . .

.

- 11 - 2 ~ 7 ~ 7 ~ 5 The mixture is then poured into a preheated mold ~ at 180C
having the following dimensions:
L ~ 5 cm l = 2.5 cm ec 0.2 cm The whole is then returned to the study at 180 ° C. for 15 minutes, then cools to room temperature.

1.3 - Experimental protocol for the measurement of the elution kinetics.
Two in vitro release tests are carried out:
o. a release in water . release in a humid atmosphere 1 3.1. Protocol in water A matrix with the following dimensions (L 2.5 cm;
l = 2.5 cm e - 0.2 cm) is placed in a container of 100 ml of water distilled, thermostatically controlled 3 20 ~ C.
The receiver is equipped with a magnetic stirrer system, driven by a slow rotational movement (100 rpm) ensuring uniformity birth of the solution. It is covered with a cover in order to m ~ ni-bet the evaporation of water.
2 ml samples are taken regularly: all ~ bears during the first stages of elution, then 3 times per week and finally all weeks.
The dipotassium phosphite concentration is determined ; by atomic absorption assay of potasslum.
In Table 1 the results of the kinetics of elution The times indicated are the times of pr ~ l ~ vement ~
q cnrrespond to the amount of mati ~ re actiYe released at each time of sampling report ~ e ~ the initial amount Qo of active ingredient.

.
- ~.

.

.

- 12 - 2 ~ 777 ~ ~

_ Q / Q time (days ~ (%) _ 1 23.67 2 24.67 7 34.59 9 38.70 12 49.38 lS 59.88 22 66.64 29 72.71 .

1.3.2. Protocol in humid atmosphere In order to verify that the active ingredient incorporated in the copolymer can be dispersed in the ambient humid environment, suspends a matrix identical to that of Example 1.3.1. help a nacelle in ~ nox in a confined environment where an atmosphere of 100% relative humidity in ~ ntenue. The l ~ berat ~ on is followed by dosing of potash ~ um (by absorpt ~ on atom ~ that) in the phase aqueous (100 ml) contained in said container ~ ent. - ~
In Table 2 the results of the elution kinetics.

Time ..... ...
(days) ~ Y) 1 13.22 2 13.35 7 17.13 9 17.74 12 22.56 25.44 22 30.S7 29 38.08 36 42.92 ~ 3 45. ~ 0 53.41 '~;''~., '. ~. '' - -. -. ~ -. ~. :

. . . .., ~.
... .
. -.,, ~, ~.
. ; . ~:. ~, ...... : -. ,. ~

- 13 - 20777 ~ `
.

EXAMPLE 2:

2.1 - We use the copolymbre pr ~ prepared above in 1.1.

u 2.2 - Preparation of a composition according to the present invention ~ on with the copolymer prepared above 20 9 of the copolymer is melted in a reactor ~ a temperature close to 180 ~ C. When the ~ iscosite of the product is sufficiently low, add 6 g of potassium sulphate of granulo-average size less than 50 micron. The mixture is stirred for a few minutes so as ~ to disperse the active ingredient well.
The mixture is then poured into a preheated mold ~ 180UC
having the following dimensions:
L ~ 5 cm 1 ~ 2.5cm e ~ 0.2 cm The whole is ensu ~ te replac ~ in the oven at 180'C for 15 minutes, then cools to room temperature.

2.3 - Elution kinetics 2.3.1. In water :
We proceed as in 1.3.1. The dosage of the active ingredient is carried out by dosing potassium by atomic absorption ~
The results of the elution kinetics in water are collated in Table 3 below.

.

:.
. . .
~ ~, - 14 - 2 ~ 77 ~

Q / Q time (days) (%) . 3.
2 4.71 7 10.23 9 11.85 12 14.44 16.91 22 20.93 29 24.95 36 27.96 ~ 3 29.64 35.00 2.3.2. In a humid atmosphere We proceed as in 1.3.2.
The results of the elution kinetics in a humid atmosphere:
are collated in Table 4 below.

Q / OQ time (~ bear) (%) 1 0.05 2 0.08 7 3.35 9 4.41 12 5.71

6.10 22 8.~5 29 11 .21 36 11 .39 43 12.83 15.02 . ~ .

- -. :, ,~ , . ~: . . . :

::

- 15 - 2 0 ~77~ 5 EXEMPLE 3 :

3.1 - On ut;lise le copolym~re préparé ci-avant en 1.1.

3.2 - Préparation d'une composition selon la pr~sente invent~on avec le copolym~re préparé ci-avant On fait fondre, dans un réacteur, 20 9 du copolym~re à une température voisine de 180'C. Lorsque la viscosité du produit est suffisament faible on ajoute 6 g de chlorydrate de lysine de granulo-métrie moyenne inférieure ~ SO micron. Le mélange est agité pendant quelques minutes de manière à bien disperser la matière actlve.
On coule ensuite le mélange dans un moule préchauffé ~ 180-C
ayant les dimensions suivantes :
L ~ 5 cm 1 ~ 2,5 cm e - 0,2 cm lS Le tout est ensuite replacé à l'étuve ~ 180-C pendant 15 minutes, puis refroidit à la température ambiante.

3.3 - Cinétigue d'élution Dans l'eau :
On proc~de comme en 1.3. Le dosage de la matière active est réallsée par dosage d'ion chlorure par argentimétie.
Les résultats de la cinetique d'élution dans l'eau sont rassembles dans le tableau 5 ci-après.

.
Temps Q/Q
2~(jours) (%) 1 25~91 2 38.72 6.10 22 8. ~ 5 29 11 .21 36 11 .39 43 12.83 15.02 . ~.

- -. :,, ~, . ~:. . . :

::

- 15 - 2 0 ~ 77 ~ 5 EXAMPLE 3:

3.1 - We use the re ~ copolymer prepared above in 1.1.

3.2 - Preparation of a composition according to the present invention the copolymer re prepared above 20 9 of the copolymer is melted in a reactor at a temperature close to 180'C. When the viscosity of the product is sufficiently low, 6 g of granulo- lysine hydrochloride are added lower middle metric ~ SO micron. The mixture is stirred for a few minutes so as to disperse the active material well.
The mixture is then poured into a preheated mold ~ 180-C
having the following dimensions:
L ~ 5 cm 1 ~ 2.5cm e - 0.2 cm lS The whole is then replaced in the oven ~ 180-C for 15 minutes, then cools to room temperature.

3.3 - Elution kinetigue In water :
We proceed as in 1.3. The dosage of the active ingredient is reallée by dosage of chloride ion by argentimetry.
The results of the kinetics of elution in water are collated in Table 5 below.

.
Q / Q time 2 ~ (days) (%) 1 25 ~ 91 2 38.72

7 ~0.01 9 74.27 1~ 74.72 lS ~31.96 . , .

: . . .

- 16 - 2 0 ~ 7 7 ~ ~ .

En atmosphère hum;de :
On procède comme en 1.3.2.
Les résultats de la cin~tique d'élution en atmosph~re humide sont rassemblés dans le tableau 6 ci-dessous.
.. :

Temps (iours) (~o) I i0.9~
2 21.59 : 10 7 60.56 9 62.36 12 67.57 1~ 66.10 22 78.~8 29 82.52 _EMPLE 4 :

4.1 - On utilise le copolymère préparé à lo'exemple 1.1.

4~2 - Pr~paration d'une composition selon la présente invention avec le copolymbre préparé ci-avant ~o On dlssout dans le chloroforme 8,4 9 du copolymère, une fois l'homogénéité du m~lange obtenu, on ajoute 2,4 g de kétoprofène et 1,2 ~.
g de chlorure de sodium, ce qui représente 20 % de mat~re active et 10 % de composé hygroscop~que. Le mélange est agité pendant quelques `.::-~
minutes de mani~re à bien disperser les matières solides.
On coule ensuite le m~lange dans un moule de diamètre de 3 :~:
cm. Le solvant s'évapore et l'on obtient une matrice sous forme de d;sque d'un diamètre de 3 cm et d'une épaissèur de 0,3 cm.

- , , :

.

,.

17 2~777~

4.3 - Protocole expérimental de la mesure de la cinét;que d'~lution.
Deux tests de lib~ration in vitro sont réalis~s :
. une libération du k~toprofène ~ partir de la matrice précédente dans un tampon de KH2P04 (6tB g) dans 1 litre d'eau ajust~e à pH7.
~ une libération du K~toprofbne ~ part~r d'une matrice réalisée de la même façon que la pr~c~dPnte mais sans chlorure de sodium.
Protocole dans l'eau 0 La matrlce est placée dans un réclpient de 250 ml du tampon précédent, thermostaté à 37-C~
Le r~cipier,t est équipé d'un système d'agitation magnetique~
animé d'un mouvement de rotation lent (100 trtmin~ assurant l'homogé-néit~ de la solution. Il est recouvert d'un couvercle af~n de m;n;-miser l'évaporation de l'eau.
Des prélèvements de 2 ml sont réalls~s regulièrement : tous les jours pendant les prem~ers temps de l'élution, puis 3 fo;s par semaine et enf;n toutes les sema~nes.
La concentration en kétoprof~ne est déterminée par dosage par U.V. ~ 261 nm.
Dans le tableau 7 sont rassemblés les résultats de la cln~t~que d'élution du kétoprofene en présence de chlorure de sodium, dans le tableau 8 sont ~nd~qués les résultats de la c~nét~que d'élu-tion du kétoprofène seul. Les temps indiqués sont les temps de pr~lè-vement~ Q correspond ~ la quantité de matière active lib~rée à chaquetemps de prélbvement rapportée à la quantit~ Qo initiale de matière actiYe, '~

.

- 18 - 20 ~77~

Temps Q/Q Temps Q/Q
(heures) ( )~(heures) (/O) 1 2.80 1 1.83 2 3.99 - 2 2.53 6.51 5 3.97 24 10.08 24 6.05 29 11.10 29 6.6 31 11 .60 31 6.~5 72 18.90 72 11.3 96 22.40 96 13.7 ~'-168 30.60 168 18.1 197 32.50 lg7 19.2 341 48 341 26.2 361 50.2 361 27.3 509 55.6 509 32.7 605 65.2 605 36.2 677 72.3 677 37.9 ;
703 76.5 703 40.2 ~42 85.6 842 44.6 869 86.4 869 45.3 `

` `

.~
.

.. ~ . .
- ~ .

., : :
- .

19- ~777~5 EXEMPLE 5 :

5.1 - On util~se le copolymère prbparé ci-avant en 1.1.

5.2 - Préparation d'une csmposition selon la présente invention avec le copolymère prépar~ ci-avant On prépare de la même façon qu'à l'exemple 4.2 une matrice contenant : 7 ~ 0.01 9 74.27 1 ~ 74.72 lS ~ 31.96 . , .

:. . .

- 16 - 2 0 ~ 7 7 ~ ~.

In a hum atmosphere; from:
We proceed as in 1.3.2.
The results of the elution kinetics in a humid atmosphere are collated in Table 6 below.
..:

Time (iours) (~ o) I i0.9 ~
2 21.59 : 10 7 60.56 9 62.36 12 67.57 1 ~ 66.10 22 78. ~ 8 29 82.52 _AMPLE 4:

4.1 - The copolymer prepared in Example 1.1 is used.

4 ~ 2 - Pr ~ preparation of a composition according to the present invention with the copolymbre prepared above ~ o We dlssout in chloroform 8.4 9 of the copolymer, once the homogeneity of the m ~ mixture obtained, 2.4 g of ketoprofen and 1.2 ~ are added.
g of sodium chloride, which represents 20% of active material and 10% hygroscopic compound ~ than. The mixture is stirred for a few `. :: - ~
minutes so as to disperse the solid materials well.
Then pour the m ~ diaper in a mold with a diameter of 3: ~:
cm. The solvent evaporates and a matrix is obtained in the form of d; sque with a diameter of 3 cm and a thickness of 0.3 cm.

-,,:

.

,.

17 2 ~ 777 ~

4.3 - Experimental protocol for measuring kinetics; that of ~ lution.
Two in vitro release tests are performed:
. release of k ~ toprofen ~ from the matrix previous in a buffer of KH2P04 (6tB g) in 1 liter of adjusted water at pH7.
~ a release of K ~ toprofbne ~ part ~ r of a matrix performed in the same way as pr ~ c ~ dPnte but without chloride sodium.
Protocol in water 0 The material is placed in a 250 ml container of the buffer previous, thermostatically controlled at 37-C ~
The r ~ cipier, t is equipped with a magnetic stirring system ~
animated by a slow rotational movement (100 rpm ~ ensuring homogeneous-born of the solution. It is covered with a cover af ~ n of m; n; -bet the evaporation of water.
Samples of 2 ml are reall ~ s regularly: all the days during the first times of the elution, then 3 times;
week and inf; n every week.
The concentration of ketoprof ~ ne is determined by dosage by UV ~ 261 nm.
In Table 7 the results of the cln ~ t ~ that elution of ketoprofen in the presence of sodium chloride, in table 8 are ~ nd ~ qués the results of the c ~ net ~ that elu-tion of ketoprofen alone. The times indicated are the pr ~ le-vement ~ Q corresponds ~ the amount of active material released ~ r at each sampling time compared to the quantity ~ initial Qo of material actiYe, '~

.

- 18 - 20 ~ 77 ~

Q / Q time Q / Q time (hours) () ~ (hours) (/ O) 1 2.80 1 1.83 2 3.99 - 2 2.53 6.51 5 3.97 24 10.08 24 6.05 29 11.10 29 6.6 31 11 .60 31 6. ~ 5 72 18.90 72 11.3 96 22.40 96 13.7 ~ '-168 30.60 168 18.1 197 32.50 lg7 19.2 341 48 341 26.2 361 50.2 361 27.3 509 55.6 509 32.7 605 65.2 605 36.2 677 72.3 677 37.9;
703 76.5 703 40.2 ~ 42 85.6 842 44.6 869 86.4 869 45.3 `

``

. ~
.

.. ~. .
- ~.

.,::
-.

19- ~ 777 ~ 5 EXAMPLE 5:

5.1 - We use ~ the prbparé copolymer above in 1.1.

5.2 - Preparation of a configuration according to the present invention with the copolymer prepared above We prepare in the same way as in example 4.2 a matrix containing:

- 8,4 9 de Copolymère - 2,4 g de Nicergoline - 1,2 g de chlorure de sodlum d'une granulométrie ~nférieure à 50 microns.
5.3 - Cin~tique d'élution On procède comme en 4.3 dans un tampon à pH 6,5 constitué de 8,05 g de Na2HP04, 12H20 et de 2,03 9 de NaH2P04, 2H20 dans un litre d'eau Le dosage de la matière active est réalisé par dosage U.V.
288 nm.
Les résultats de la cinétique d'elutlon dans l'eau sont rassemblés dans le tableau 9 ci-apr~s.

.

- 20 - 2 ~ 77 7~ ~

Temps Q/Qo en (%~
~heures) avec Na Cl sans NaCl . ._........ ..
' 1 0.82 0.47 2 1.16 1 .10 ` -1 .93 1 .39 24 3.87 3.09 29 4.10 3.36 31 4. 19 3.43 77 6 47 6'37 .
101 .5 ~.5 8 168 12.4 9.9 197 17.7 16.4 341 27.4 20.7 -361 28.4 21.4 509 35.5 25.
605 37 27.7 677 42.4 29.6 703 43.6 30 841 .5 48.8 32.6 869 4a.9 32.6 ~ ~"'' ;~

. .
- . ~ -- 8.4 9 of Copolymer - 2.4 g of Nicergoline - 1.2 g of sodlum chloride with a grain size of ~ lower at 50 microns.
5.3 - Elution kinetics The procedure is as in 4.3 in a buffer at pH 6.5 consisting of 8.05 g of Na2HPO4, 12H20 and 2.03 9 of NaH2PO4, 2H20 in one liter of water The dosage of the active ingredient is carried out by UV dosage 288 nm.
The results of the elutlon kinetics in water are collated in table 9 below ~ s.

.

- 20 - 2 ~ 77 7 ~ ~

Q / Qo time in (% ~
~ hours) with Na Cl without NaCl . ._........ ..
'1 0.82 0.47 2 1.16 1.10 `-1.93 1.39 24 3.87 3.09 29 4.10 3.36 31 4. 19 3.43 77 6 47 6'37.
101 .5 ~ .5 8 168 12.4 9.9 197 17.7 16.4 341 27.4 20.7 -361 28.4 21.4 509 35.5 25.
605 37 27.7 677 42.4 29.6 703 43.6 30 841 .5 48.8 32.6 869 4a.9 32.6 ~ ~ "'' ; ~

. .
-. ~ -

Claims

1. - Composition for the delivery of a compound based on a thermoplastic silicone copolymer characterized in that it understand :
A: at least one thermoplastic silicone copolymer consisting of a plurality of recurring patterns corresponding to one and/or the other of the two formulas F1 and F'1:

F1: [- A [SiR2(GSiR2)aASiR2G'SiR2A)] pSiR2(GSiR2)aASiR2(OSiR2)n ]-F'1:-[- A [SiR2G'SiR2ASiR2(GSiR2)aA] p SiR2G'SiR2ASiR2(OSiR2)n-]-in which the different symbols have the meaning next :
- the symbols A, which are identical, represent alkylene radicals, linear or branched, having 2 to 6 carbon atoms, cyclohexylene radicals;
- the R symbols, identical or different, represent:
. alkyl and haloalkyl radicals having from 1 to 5 carbon atoms, . cycloalkyl and halocycloalkyl radicals having from 3 to 8 carbon atoms, . aryl and haloaryl radicals having 6 to 8 carbon atoms, . cyanoalkyl radicals having from 3 to 4 carbon atoms carbon;
- the identical G symbols represent:
. alkylene radicals, linear or branched, having 1 with 8 carbon atoms, , divalent organic radicals having the formula F2: -(CH2)xQTQ(CH2)x- in which:
+ the Q symbols, identical, represent one of the groups -O-, -OCO- (-OCO-being linked to T by the radical -CO-), + the symbol T represents a divalent hydrocarbon radical, monocyclic, having 6 to 8 carbon atoms, or a divalent organic radical having 10 to 22 carbon atoms carbon made up of 2 hydrocarbon rings welded together each other or linked by a valence bond or by one groups of formula -O-; -CH2-; -C(CH3)2-;
-Si(R')-2, R' being an alkyl radical having from 1 to 3 atoms of carbon ;
+ the x symbols, identical, represent 1, 2 or 3, or . divalent hydrocarbon radicals corresponding to the formula F3: (CH2)bT(CH2)b in which the symbol T has the meaning given in formula F2, and the symbols b, identical, represent 0 or 1;
- the symbols G', which are identical, have the meaning given for G except that they do not meet formula F2;
- the symbols a, which are identical, represent 0 or 1;
- the symbol p represents any number ranging from 1 to 120;
- the symbol n represents any number ranging from 1 to 1500.

B: one or more compounds, with the exception of iodine alone, at least one of which has a solubility in water greater than 500 mg/l and is dispersed within by A.

2. Composition according to claim 1, characterized in that that the thermoplastic silicone copolymer consists of a plurality ity of recurring motifs corresponding to the formula wherein n and p have the same meaning as claim 1.

3. - Composition according to any one of the claims above, characterized in that the compound or compounds are chosen among the medicinal, phytosanitary, veterinarians or cosmetologists.

4. - Composition according to claim 3 characterized in that that the compound is chosen from sodium chloride, iodide of sodium, potassium chloride, copper sulfate, nitrates potassium, ammonium nitrate, sodium acetate, hydrochloride of lysine, the sodium salt of ketoprofen, methionine, acid ketoprofen, nicergoline.

5. - Controlled release matrix system prepared by formatting of a composition as defined in any of claims 1 to 4.

6. - Process for the controlled release of one or more compounds following release kinetics substantially of order o with respect to time by immersion in an aqueous medium or in a humid atmosphere using a matrix system as defined in claim 5.