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CON~NEUR ALLONGlE ~Y~NT D~UX COMPARTI~ilTS SEPAR~S
DISPOSES DANS LE P~OLONGE~N~ L ' UN Dl~ L ' Al~RlIZ
l.a présente invention concerne un conteneur allongé ayant deux compartiments séparés disposés dans le prolongement l' un de l' autre, dont le premier contient un liquide et le second soit un liquide, soit une poudre, soit un lyophilisat, ces substances étant destinées à être mélangées dans le second compartiment, ~e conteneur comprenant un étranglement cylindrique central dans lequel est disposé un bouchon d'obturation intermédiaire agencé pour séparer les deux compartiments pendant le stockage du conteneur, ainsi qu' un col cylindrique ouvert de section rétrécie par rapport à celles desdits c:ompartimQnts, dans lequel est engagé un organe d' obturation mobile comprenant au moins une partie active, agencé pour être déplacé entre une première position dite de stockage, dans laquelle il constitue un obturateur étanche, et une seconde position dite d'utilisation.
,~ , .
On connaît déjà des conteneurs, notamment à usage medical, à deux compartiments destinés à contenir respectivement un liquide, une substance poudreuse ou un lyophilisat et un solvant liquide, et qui sont séparés pendant le stockage par un bouchon intermédiaire amovible. Un tel conteneur est par exemple décrit dans le brevet français No. 1.044.686 qui présente un flacon tubulaire qui comporte, en son milieu, un étranglement en forme de bourrelet en "V" dans lequel est serré un bouchon d' obturation intermédiaire qui sépare les deux compartiments. Dans certaines versions, le flacon est ouvert à
ses deux extrémités qui sont obturées, après remplissage des compartiments, au moyen de bouchons d' obturation et, dans d' autres versions, le flacon n'est ouvert qu'à une de ses extrémités. Le flacon a une forme sensiblement cylindrique sur toute sa longueur, mis à
part le bourrelet annulaire central qui retient le bouchon d'obturation intermédiaire .
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Ce type de flacon présente de nombreux inconvénients de par sa construction. Le bourrelet annulaire présente un diamètre intérieur qui est un peu différent de celui des deux chambres cylindriques 2 ~ "9,"`~
disposées de part et d'autre de ce bourrelet, ceci afin de permettre un guidage et une mise e~ place du bouchon d'obturation intermédiaire. Mais cette construction engendre un défaut. Lorsque le bouchon est repoussé pour permettre le mélange des composants, s'il se met de travers, il peut se bloquer entre les parois de la chambre inférieure, empêcher l'écoulement du liquide et finalement le mélange des composants. Ceci peut se produire parce que le diamètre du flacon est inférieur à la mesure de la diagonale du bouchon d'obturation intermédiaire.
Le bouchon d' obturation intermédiaire n' est que faiblement retenu par le bourrelet . L' étanchéité entre les deux compartiments est douteuse .
En outre, une pression malencontreusement exercée sur le bouch~n d' extrémité engendre un déplacement du bouchon intermédiaire et un risque de transfert accidentel du liquide de l'un dans l'autre compartiment .
On peut d' ailleurs se demander comment le bouchon d' extrémité peut être mis en place sans que le bouchon intermédiaire se déplace si le compartiment disposé entre ces deux bouchons est rempli de liquide.
11 règnera nécessairement une surpression dans le flacon, ce qui engendre un double risque: celui de provoquer l'ouverture du flacon et celui de provoquer le déplacement du bouchon intermédiaire.
, Enfin l'inviolabilité du système ne peut pas être garantie par la réalisation illustrée par ce brevet . Les bouchons d' extrémités sont de type ordinaire e~ peuvent être ouverts puis remis en place sans que l'utilisateur final puisse s'en rendre compte.
La demande de brevet français publiée sous le No 2 483 365 décrit une fiole pour substances médicamenteuses se présentant au stockage sous la forme de deux composants isolés dans deux chambres séparées par un bouchon d' obturation intermédiaire . La mise en place du bouchon d' obturation est délicate parce qu' il ne peut pas être prépositionné dans le col de la fiole. D'autre part, ce bouchon a une hauteur sensiblement égale à celle du rétrécissement central dans ~ ~3 ~
lequel est disposé ce bouchon, de sorte que ce dernier ne doit subir aucun déplacemen~ axial après sa mise en place pour éviter une perte d' étanchéité entre les deux chambres . Par conséquent, 1' obturateur du col de la fiole doit être mis en place au moyen de machines de conditionnement spéciales, pour permettre 1' évacuation d' un volume d'air sensiblement équivalent au volume de la partie de l'obturateur pénétrant dans le col, afin d'éviter une surpression susceptible de déplacer axialement le bouchon d'obturation intermédiaire. Ces machines sont couteuses, ne peuvent pas atteindre des cadences élevées et nécessitent des moyens de contrôle de la pression.
Pour éviter l'emploi des ces équipements annexes, on laisse un volume important de gaz au-dessus du liquide du compartiment supérieur, ce qui rend difficile et aléatoire la phase de refoulement du bouchon d'obturation intermédiaire.
La présente invention se propose de pallier 1' ensemble de ces inconvénients et d' apporter une somme de solutions intéressantes tant au niveau du remplissage qu' à celui de 1' utilisation . Le contenu ~de l'invention répond en totalité aux exigences actuelles de l'industrie pharmaceutique et des milieux médicaux qui sont:
- l'aptitude à faire un mélange complet des produits en milieu fermé, sans contamination de l'une des chambres par le produit contenu dans l'autre, - la sécurité d'utilisation, - la facilité d'emploi, - la fabrication aisée et à des prix compétitifs.
Dans ce but, le conteneur selon 1' invention est caractérisé en ce que le col comporte une première zone voisine de 1' extrémité ouverte et une seconde zone ménagée entre ladite première zone et l'intérieur du conteneur, en ce que ladite seconde 7.one a une section transversale inférieure à celle de la première zone, en ce que la première zone a une section transversale supérieure à celle de ladite partie active de l'organe d'obturation mobile et en ce que la seconde zone a une section au plus égale à celle de cette partie active.
4 ~ ~y ~
Selon une première forme de réalisation préférée du conteneur, ladite partie active de l'organe d'obturation mobile a une section supérieure à celle de ladite seconde zone afin que cette partie soit comprimée lorsqu' elle est engagée dans ladite ~one .
De préférence, l'organe d'obturation mobile comprend au moins un bourrelet prolongeant ladite partie active, ce bourrelet ayant une section supérieure à celle de ladite première zone du col.
~: Dans cette forme de réalisation, la hauteur de ladite partie active de l'organe d'obturation mobile peut être au moins égale à la hauteur de ladite première ~one~
D'une façon avantageuse, la section transversale de l'étranglement cylindrique central est sensiblement identique à celle de ladite - seconde zone du col.
, , ~
Selon cette forme de réalisation particulièrement avantageuse, la section du bouchon d'obturation intermédiaire est inférieure à celle de ladite première zone du col, et au moins égale à celle de ladite seconde zone de ce col.
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Selon une autre forme de réalisation, la section du bouchon d'obturation intermédiaire peut être supérieure à celle de ladite seconde zone du col.
D' une façon avantageuse, la hauteur du bouchon d' obturation intermédiaire est supérieure à la hauteur de l'étranglement central.
:~' De préférence, l'organe d'obturation mobile comporte une structure rigide pourvue d' un embout de raccordement et un capuchon souple pourvu d' une jupe annulaire comprenant au moins une ouverture ~ latérale.
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Selon une deuxième forme de réalisation d'un conteneur comportant un axe de symétrie circulaire, le diamètre du second compartiment est supérieur à la diagonale du bouchon d' obturation intermédiaire .
Selon une troisième forme de réalisation préférée, le conteneur ne comporte initialement qu'une seule ouverture à l'extrémité de son col.
.
Selon une quatrième forme de réalisation, le conteneur comporte initialement une seconde oùverture à son extrémité opposée audit col, cette ouverture étant agencée pour recevoir un bouchon de fermeture après remplissage du second compartiment.
Dans la première forme de réalisation préférée l'organe d'obturation mobile est associé à un embout de raccordement rigide comportant un conduit central et des moyens de mise en communication sont prevus pour assurer le passage de la solution obtenue après mélange des composants dudit premier compartiment dans ledit conduit central.
De préférence, lesdits moyens de mise en communication comportent un passage latéral ménagé dans ladite jupe souple de l'organe d' obturation mobile .
Dans cette forme de réalisation, 1' organe d' obturation mobile peut être solidaire d' une capsule et cette capsule peut comporter un évent et un filtre hydrophobe pour assurer 1' évacuation des gaz en surpression à l'intérieur du premier compartiment.
D'une façon avantageuse, le bouchon intermédiaire mobile est initialement disposé dans 1' étranglement cylindrique central de telle manière que sa hauteur X à 1' intérieur du premier compartiment corresponde au _ plus aLI ~olume de liquide conte~u dans ce compartiment et déplacé lorsque 1' organe d' obturation mobile est amené en position de stockage dans ladite seconde zone du col.
Ce bouchon intermédiaire mobile peut également ëtre initialement disposé dans 1' étranglement cylindrique central de telle manière que .
- ~ ~
6 f'~
sa hauteur X à l'intérieur du premier compartimen~ corresponde a un volume inférieur à celui du liquide contenu dans ce compartiment et déplacé lorsque l' organe d' obturation mobile est amené en position de stockage dans ladite seconde zone du col.
Dans cette forme de conteneur, après le prépositionnement de 1' organe d' obturation mobile dans la première zone du col, le volume de liquide correspondant à la hauteur L2, qui représente la différence de niveau entre la surface N du liquide et l'extrémité
intérieur du col, est supérieur au volume de la partie du bouchon d' obturation intermédiaire qui est localisée dans ledit premier compartiment .
La présente invention sera mieux comprise en référence à la description de divers exemples de réalisation et du dessin annexé
dans lequel:
les fig. 1 à 7 illustrent les différentes phases de remplissage d'un conteneur selon l'invention, ouvert à ses deux extrémités et destiné à
recevoir un liquide dans 1' un des deux compartiments et une poudre dans l'autre compartiment, les fig. 8 à 15 illustrent les différentes phases de remplissage d'un conteneur selon l'invention fermé à l'une de ses extrémités et destiné
à recevoir un lyophilisat dans l' un des deux compartiments et un solvant dans l'autre compartiment, les fig. 16 et 17 sont des vues de détail qui montrent quelles sont les relations dimensionnelles existant entre certaines parties du conteneur et les organes d'obturation, les fig . 18 et 19 illustrent les phases d' activation du conteneur selon l' invention, les fig. 20 et 21 illustrent des formes d'utilisation particuliere du conteneur selon l'invention, et .
les fig. 22 et 23 représentent des formes de réalisation particulièrement avantageuses du conteneur selon l'invention.
En référence à la fig. 1, le conteneur 10 comporte un premier compartiment 11 et un second compartiment 12 qui sont séparés par un étranglement cylindrique central 13. Le compartiment 11 est p,rolongé par un col 14 qui comporte une première zone 15 voisine de 1' extrémité ouverte supérieure du conteneur et une seconde zone 16 comprise entre la première zone 15 et l'intérieur du conteneur. La zone 15 a une section qui est supérieure à celle de la zone 16. Les deux zones 15 et 16 sont sensiblement cylindriques. La section de la seconde zone 16 est sensiblement égale à celle de 1' étranglement cylindrique central 13.
Au cours de la première phase de réalisation du conteneur, ou plus exactement de remplissage de ce dernier, on prépositionne un bouchon d'obturation intermédiaire 17 dans ladite première zone 15 du col 14 . La section de ce bouchon d' obturation intermédiaire 17 est inférieure à celle de ladite première zone 15 mais égale, voire légèrement supérieure, à celle de la seconde zone 16. Ce prépositionnement, qui est rendu possible par 1' existence de ladite première zone à section élargie, est extrêmement important pour différentes raisons qui deviendront évidentes dans la suite de cette description . Un premier avantage qui en découle est qu' il rend particulièrement aisée la mise en place du bouchon d' obturation intermédiaire 17.
La fig. 2 illustre la phase qui consiste à positionner le bouchon d' obturation intermédiaire 17 dans l' étranglement cylindrique central 13. Ceci se fait au moyen d'un poussoir 18 lié à un mécanisme 19 (représenté schématiquement) au moyen d'une tige 20. Ce poussoir enfonce le bouchon d'obturation intermédiaire à travers le col 14 pour l'amener dans la position représentée par la figure. On notera que la hauteur d~l bouchon d'obturation intermédiaire est supérieure ~ celle ~ ' , .
de l' étranglement cylindrique central pour des raisons qui seront expliquées par la suite.
La phase suivante, qui consiste à remplir le compartiment 11 d'un liquide 21, généralement un solvant, est représentée par la fig. 3.
Le liquide est amené au moyen d' une canule 22 qui pénètre dans le col 14 du conteneur 10. L'étanchéité entre les deux compartiments est assuré par le bou~hon d'obturation intermédiaire 17 qui est comprimé
dans l'étranglement cylindrique central, d'une manière suffisante pour garantir une fermeture étanche du compartiment 12~
La fig . 4 illustre le début de la phase de mise en place d' un organe d'obturation mobile 23 dans la première zone 15 du col 14. En fait, cet organe est prépositionné dans ladite première zone 15 qui a, comme mentionné précédemment, une section supérieure à celle de la zone 16 de ce col . L' organe d' obturation mobile 23 a une section qui est inférieure à celle de la zone 15 de sorte que ce prépositionnement permet au gaz 24 qui surmonte le liquide 21 de s' échapper et évite ainsi d'induire une surpression à l'intérieur du compartiment 11. Ceci est particulièrement important car , pendant cette phase de prépositionnement de l' organe d' obturation mobile 23, le bouchon d'obturation intermédiaire 17, qui n'est soumis à aucune contrainte, ne se déplace pas axialement dans l' étranglement cylindrique central 13.
La fig. 5 illustre une étape supplémentaire de la réalisation du conteneur, qui consiste à mettre en place l' organe d' obturation étanche 23 ainsi qu' un embout de raccordement Z5 dont le rebord en forme de capsule 26 est engagé par dessus le col 14 et notamment sur le bourrelet 27 qui équipe l' extrémité de ce col . Un capuchon de protection 28 coiffe l' embout de raccordement 25 et recouvre cette extrémité du conteneur. On notera que l'organe d'obturation mobile 23 a été repoussé au moins dans la seconde zone 16 du col. Etant donné que la section de cet organe d'obturation mobile, au moins dans sa partie inf érieure, est supérieure à la section de ladite seconde zone 16, ledit organe d'obturation est comprimé et assure 9 ,~ n ;~
une fermeture étanche du oompartim~nt 11. Le déplacement de cet organe engendre une surpression à l'intérieur du compartiment 11, ce qui a pour effet de déplacer axialement le bouchon d'obturation intermédiaire 17~ Etant donné que la hauteur de ce bouchon d' obturation intermédiaire est supérieure a celle de 1' étr~nglement cylindrique central, ce déplacement ne modifie en rien les conditions de fermeture étanche entre les deux compartiments 11 et 12.
Pour des raisons de sécurité, pour éviter que l'organe d'obturation mobile 23 ne soit enfoncé trop profondément à l' intérieur du col, ce dernier comporte à sa partie supérieure un ou plusieurs bourrelets 29 qui assurent à la fois une fonction de retenue et de barrière aseptique et qui~ lors de l'utilisation slu dispositif ~ servent de joints étanches qui empêchent un passage accidentel du solvant 21.
Après retournement du conteneur dont le compartiment 11 est rempli et fermé de façon étanche, on procède au préremplissage du compartiment 12 au moyen d' une poudre 30 qui est amenée au moyen d' un dispositif approprié 31 et qui est destinée à être mélangée au solvant avant l' utilisation du melange ainsi obtenu . Cette phase est illustrée par la fig . 6 . Le dispositif 31 est engagé dans l' ouverture inférieure 32 du conteneur 10. Etant donné que le compartiment 11 est rempli et fermé de manière étanche à ses deux extrémités, aucune contamination par de la poudre 30 ne peut avoir lieu.
La phase suivante est illustrée par la fig. 7 qui représente le conteneur pret à 1' utilisation ou prêt à être stocké . Un bouchon de fermeture 33 a été mis en place pour obturer l'extrémité 32 du compartiment 12. Une capsule 34 a été sertie par-dessus ladite extrémité 32 pour assurer une fermeture définitive de cette extrémité
du conteneur . Deux étiquettes d' inviolabilité respectivement 35 et 36 ont été mises en place pour empêcher une ouverture non autorisee du conteneur.
La fig. 8 représente la première phase de remplissage d'un conteneur 10' qui diffère du conteneur 10 en ce qu'il est fermé à une de ses ~. .
~ 5; ~
extrémites. Comme précedemment, il comporte un premier compartiment 11' et un second compartiment 12' séparés par un étranglement cylindrique central 13'. Le compartiment supérieur 11' est prolongé par un col 14' qui comporte comme précédemment une premiere zone 15' et une seconde zone 16' ayant les mêmes caractéristiques que les æones correspondantes 15 et 16 dés figures précédentes. La première zone consiste à remplir le compartiment inférieur 12' au moyen d'une solution 40 qui est déversée par un tube 41 qui pénètre à l'intérieur du conteneurc La phase suivante consiste à prépositionner un bouchon d'obturation intermédiaire 17' dans la première zone 15' du col 14'. Ce bouchon d'obturation intermédiaire 17' présente une zone inférieure 42 pourvue d' encoches ou de dégagements 43 dont le rôle sera expliqué
par la suite, et une zone supérieure 44 qui est sensiblement identique au bouchon d' obturation intermédiaire 17 .
La fig. 10 illustre la phase de lyophilisation au cours de laquelle des gaz 45 peuvent s' échapper hors du conteneur 10' malgré le fait que le bouchon d'obturation intermédiaire 17' soit prépositionné dans le col lb,'. Ceci peut être effectué grâce au fait que la section de la partie inférieure 42 de ce bouchon d'obturation intermédiaire est inférieure à la section de ladite première zone 15' du col 14' et ~grâce à l'existence des dégagements 43.
A la fin de la lyophilisation, le bouchon d'obturation intermédiaire 17' est enfoncé dans le col 14' au moyen d'une plaque 46 (représentée schématiquement ) dans l' enceinte du lyophilisateur et sous gaz inerte .
Cette phase est illustrée par la fig. 11.
, La fi¢. 12 illustre la mise en place définitive du bouchon ; ~ intermédiaire 17' dans l'étranglement cylindrique central 13' au moyend'un poussoir 18 identique à celui qui a été illustré par la fig. 2. Le ,: bouchon d'obturation intermédiaire 17' est enfoncé dans l'étranglement ~, cylindrique central 13' d'une manière suffisante pour que sa partie supérieure 44 soit engagée dans cet étranglement, la partiP inférieure :
.
42 étant localisée au-delà de cet étranglement à l'intérieur de la chambre inférieure 1~' contenant le lyophilisat 47.
La fig. 13 illustre la phase de remplissage du compartiment 11' au moyen d' un liquide 21 qui est principalement un solvant, destiné à
être mélangé au Iyophilisat 47. Ce remplissage se fait. au travers d'une canule 22 identique à celle que représente la fig. 3.
Le conteneur lû est ensuite ferme au moyen d'un organe d'obturation mobile 23 qui est identique à eelui qui est représenté par la fig. 4.
Cet organe d' obturation est tout d' abord prépositis~nné dans la première zone 15' de section élargie du col 14', comme représente par la fig~ 14, puis enfoncé comme précédemment au cours d'une phase qui est représentée par la fig. 15. Cette phase est en tout point identique à celle qui a été décrite en référence à la fig. 5. La mise en place de 1' organe d' obturation mobile 23 provoque une surpression à l'intérieur de la chambre 11'. Cette surpression se répercute sur le bouchon d'obturation intermédiaire 17' qui s'engage plus en avant dans l' étranglement cylindrique central 13' 0 Comme précédemment, sa longueur est déterminée de telle manière que cet enfoncement maintient l'étanchéité entre les deux compartiments 11' et 12'.
En référence aux fig. 16 et 17, l'organe d'obturation mobile 23 a, dans sa partie inférieure, un diamètre B qui est inférieur ail diamètre A de la premi~re zone 15 du col 14. Soit Ll la hauteur de la seconde zone rétrécie 16 du col 14 et L~ la distance qui sépare le niveau N du liquide dans le compartiment supérieur 11 de la base de la zone rétrécie 16. Soit X la hauteur de la partie du bouchon d'obturation intermédiaire 17 qui dépasse en hauteur l'étranglement cylindrique central 13 lorsque l'organe d'obturation mobile 23 est prépositionné dans la premiere zone 15 sans être enfoncé dans la seconde zone 16. Soit L~ la hauteur totale du col 14 et soit Lo la hauteur totale de l'étranglement cylindrique central 13. Au moment du remplissage, le volume du liquide introduit dans le compartiment 11 est calculé de tell~ manière qu'avant la fermeture de ce compartiment, le bouchon d'obturation intermédiaire dépasse en hauteur . .
, .
-~,~"1 l'étranglement cylindrique central de la valeur X.L'organe d'obturation mobile ~3 doit être positionné de telle facon que L~ soit supérieur ou égal à X. Le volume de gaz qui surmonte le niveau N
du liquide peut être minimal et pourrait théoriquem~nt être nul puisqu'il ne joue aucun rôle dans le fonctionnement hydraulique du système lors de l' activation du conteneur . En d' autres termes, L~
pourrait augmenter pour atteindre la valeur L~ En pratique, on laisse subsister une certaine quantité de gaz qui permet d'absorber les tolérances du verre et de remplir le compartiment 11 sans provoquer un débordement du solvant. Le volume de liquide correspondant à la hauteur L2 est supérieur à celui correspondant à la valeur X.
La fig. 18 illustre la phase de fermeture du conteneur, c'est-à-dire la mise en place de l'organe d'obturation mobile 23 dans le col 14. Au moment de la f ermeture, 1' organe d' obturation mobile 23 se déplace d' une valeur W et engendre un déplacement équivalent du bouchon d'obturation intermédiaire 17, en admettant que les sections de ces deux composants sont identiques. Au cas où les sections sont différentes, le volume déplacé par l'organe d'obturation mobile 23 est équivalent à celui déplacé par le bouchon d' obturation intermédiaire 17. Théoriquement, W peut être égal à X. Si l'on néglige les pertes dues au frottement du bouchon d'obturation intermédiaire contre les parois de l' étranglement central, ce bouchon se déplace d' une course équivalente à W ou d' une course oorrespondant à un volume déplacé
W . Le niveau N est amené au niveau N' . Etant donné que le volume équivalent à L~ est plus grand ou égal au volume correspondant à X
ou W, le nouveau niveau N' de liquide dans le compartiment ll ne dépasse pas le col 14. En pratique, pour des raisons de sécurité et en raison de la présence d' un gaz qui surmonte le niveau N' et de l'existence de forces de frottement du bouchon d'obturation intermédiaire sur les parois de l' étranglement cylindrique central, il subsistera une valeur résiduelle X' qui correspond à un certain déplacement du bouchon d'obturation intermédiaire 17 dans le compartiment 11.
13 s~ r~
L'activation du conteneur est illustrée par la fig. 19. Y représente lahauteur de 1' étranglement cylindrique central augment~e de la valeur résiduelle X' du déplacement du bouchon intermédiaire 17 dans le compartiment supérieur 11. ~ représente la course d' activation de l' organe d' obturation mobile 23 . Pour que le bouchon d' obturation intermédiaire 17 chute dans le compartiment 12, il faut que la course Z soit supérieure à Y. Pour des raisons de sécurité, le niveau N' défini précédemment doit se situer dans la ~one correspondant à la course Z de l' organe d' obturation mobile, ce qui garantit le fonctionnement hydraulique du système7 c'est à-dire la mise en communication des deux compartiments.
Dans les exemples d' utilisation représentés par les figures 20 et 21, le conteneur 10 est obturé, au niveau du col, par un organe d' obturation mobile solidaire d' un embou~ de raccordemen~ 25 auquel est accouplée une seringue d'injection 50. Dans le cas de la fig. 20, I'organe rl'obturation mobile 23 est constitué par une jupe souple 51 montée sur un prolongement cylindric ue 52 de l'embout de raccordement 25. La jupe souple 51 comporte une ouverture latérale 53 qui permet à la solution médicamenteuse injectable, qui a été
obtenue après le mélange des deux composants in;tialement contenus dans les deux compartiments 11' et 12', de s'écouler à travers le conduit central du prolongement tubulaire de l' embout de raccordement, puis à travers le conduit central de cet embout, jusque dans la seringue 50. Les deux conduits centraux évoqués ci-dessus sont avantageusement séparés par un filtre 54 qui retient les éventuelles particules solides présentes dans le mélange, Dans le cas de la fig. 21, l'organe d'obturation mobile 23 ne comporte pas d'ouverture latérale. Pour permettre l'écoulement du mélange, cet organe d' obturation mobile est monté sur un support solidaire de l' embout de raccordement 25, qui présente des ouvertures latérales 55. Un filtre 56 hydrophobe peut également être interposé sur le chemin d' évacuation du mélange, et un évent 57 d' évacuation des gaz est ménagé dans la capsule portant l' embout de raccordement 25 .
Certaines substances ont la particularité de générer des quantités 14 ~, 'J ~
importantes d' anhydride carbonique au moment du mélange des deux composants ~ C' est par exernple le cas des céphalosporines de la quatrième génération dont 1 g de poudre mélangé à 4 à 5 ml d'eau peut produire jusqu'à S0 ml de C02. En l'absence dudit filtre hydrophobe et de 1' évent correspondant, le piston de la seringue 50 serait éjecté sous l'effet de la pression de gaz. Dans ce cas, l'organe d'obturation mobile 23 doit être repoussé entièrement à l'intérieur du premier compartiment. L'étanchéité dans le col est assuré par un joint torique 59.
La réalisation illustrée par les figures 22 et 23 comporte un organe d' obturation mobile 70 constitué par un bouchon en élastomère dont la souplesse est donnée par l' existence d' une cavité centrale 71. Comme dans les exemples illustrés précédemment, ce bouchon peut être prépositionné dans la première zone 15 de section élar~8ie du col 14, avant d' etre mis en place de façon étanche dans la seconde zone 16 de section rétrécie et serti au moyen d' un capuchon de sécurité 72 O
Le conteneur représenté présente de nombreux avantages par rapport à l'art antérieur. En particulier, la forme de réalisation qui est ouverte aux deux extrémités permet d'effectuer une stérilisation finale après remplissage par autoclavage du solvant à 120C. Ceci permet de supprimer les agents conservateurs bactericides dans le solvant .
~.~ 2 ~
EXTENDED CON ~ NEUR ~ Y ~ NT D ~ UX COMPARTMENT ~ SEPARATE ILTS
AVAILABLE IN THE POOL ~ N ~ ONE Dl ~ L 'Al ~ RlIZ
the present invention relates to an elongated container having two separate compartments arranged in line with one another, the first of which contains a liquid and the second of which is a liquid or a powder, or a lyophilisate, these substances being intended to be mixed in the second compartment, ~ e container comprising a central cylindrical throttle in which a plug is arranged intermediate shutter arranged to separate the two compartments during storage of the container, as well as a neck cylindrical open section shrunk with respect to those of said c: ompartimQnts, in which a movable obturation member is engaged comprising at least one active part, arranged to be moved between a first so-called storage position, in which it constitutes a waterproof shutter, and a second so-called use position.
, ~,.
Containers, in particular for medical use, are already known for two compartments intended to contain respectively a liquid, a powdery substance or lyophilisate and a liquid solvent, and which are separated during storage by an intermediate plug removable. Such a container is for example described in the patent French No. 1,044,686 which presents a tubular bottle which comprises, in the middle, a "V" shaped bead constriction in which is tightened an intermediate obturation plug which separates the two compartments. In some versions, the bottle is opened to its two ends which are closed, after filling the compartments, by means of plugs and, in others versions, the bottle is only open at one end. Vial has a substantially cylindrical shape over its entire length, set share the central annular bead which retains the sealing plug intermediate.
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This type of bottle has many disadvantages due to its construction. The annular bead has an internal diameter which is a little different from that of the two cylindrical chambers 2 ~ "9," `~
arranged on either side of this bead, this in order to allow guiding and placing the sealing plug intermediate. But this construction generates a defect. When the cap is pushed back to allow mixing of components, if goes awry, it can get stuck between the walls of the room lower, prevent the flow of the liquid and finally the mixture components. This can happen because the diameter of the bottle is less than the measurement of the cap diagonal intermediate shutter.
The intermediate obturation plug is only weakly retained by the bead. The seal between the two compartments is questionable.
In addition, pressure inadvertently exerted on the mouth ~ n end causes displacement of the intermediate plug and a risk of accidental transfer of liquid from one to the other compartment.
One can also wonder how the end cap can be installed without the intermediate plug moving if the compartment placed between these two caps is filled with liquid.
There will necessarily be an overpressure in the bottle, which creates a double risk: that of causing the opening of the bottle and that of causing the displacement of the intermediate plug.
, Finally, the inviolability of the system cannot be guaranteed by the realization illustrated by this patent. The end caps are of ordinary type e ~ can be opened and replaced without the end user can see it.
The French patent application published under No. 2,483,365 describes a vial for medicinal substances present in storage as two components isolated in two chambers separated by an intermediate plug. The establishment the sealing plug is tricky because it cannot be prepositioned in the neck of the vial. On the other hand, this plug has a height substantially equal to that of the central narrowing in ~ ~ 3 ~
which is placed this plug, so that it does not have to undergo no axial displacement after its installation to avoid loss between the two chambers. Therefore, the shutter of the neck of the vial must be put in place by means of special packaging, to allow the evacuation of a volume air substantially equivalent to the volume of the shutter part penetrating into the neck, in order to avoid an overpressure liable to axially move the intermediate plug. These machines are expensive, cannot reach rates high and require pressure control means.
To avoid the use of this additional equipment, we leave a large volume of gas above the compartment liquid higher, which makes the repression phase difficult and uncertain the intermediate plug.
The present invention proposes to overcome all of these disadvantages and to bring a sum of interesting solutions so much at the level of filling than at that of use. The content ~ of the invention fully meets current industry requirements pharmaceutical and medical circles which are:
- the ability to make a complete mixture of products in the environment closed, without contamination of one of the chambers by the product contained in the other, - safety of use, - ease of use, - easy manufacturing and at competitive prices.
For this purpose, the container according to the invention is characterized in that the neck has a first zone close to the open end and a second zone formed between said first zone and the interior of the container, in that said second 7.one has a cross section lower than that of the first zone, in that the first zone has a cross section greater than that of said active part of the movable closure member and in that the second zone has a section at most equal to that of this active part.
4 ~ ~ y ~
According to a first preferred embodiment of the container, said container active part of the movable closure member has an upper section to that of said second zone so that this part is compressed when engaged in said ~ one.
Preferably, the movable closure member comprises at least one bead extending said active part, this bead having a section greater than that of said first zone of the neck.
~: In this embodiment, the height of said active part of the movable closure member may be at least equal to the height of said first ~ one ~
Advantageously, the cross section of the constriction central cylindrical is substantially identical to that of said - second neck area.
,, ~
According to this particularly advantageous embodiment, the section of the intermediate sealing plug is less than that of said first neck area, and at least equal to that of said second area of this pass.
:
According to another embodiment, the section of the plug intermediate shutter may be greater than that of said second neck area.
Advantageously, the height of the plug intermediate is greater than the height of the central constriction.
: ~ ' Preferably, the movable shutter member has a structure rigid with connection piece and flexible cap provided with an annular skirt comprising at least one opening ~ lateral.
:, ' , ~ ~! J
According to a second embodiment of a container comprising a circular axis of symmetry, the diameter of the second compartment is greater than the diagonal of the intermediate plug.
According to a third preferred embodiment, the container does not initially has only one opening at the end of its neck.
.
According to a fourth embodiment, the container comprises initially a second opening at its end opposite to said neck, this opening being arranged to receive a closure plug after filling the second compartment.
In the first preferred embodiment the shutter member mobile is associated with a rigid connection piece comprising a central duct and means of communication are provided to ensure the passage of the solution obtained after mixing the components of said first compartment in said central duct.
Preferably, said communication means comprise a lateral passage formed in said flexible skirt of the member mobile shutter.
In this embodiment, the movable shutter member can be integral with a capsule and this capsule may include a vent and a hydrophobic filter to ensure the evacuation of gases by overpressure inside the first compartment.
Advantageously, the movable intermediate plug is initially disposed in one central cylindrical throttle of such so that its height X inside the first compartment corresponds to the _ plus aLI ~ liquid olume contained ~ u in this compartment and moved when the movable closure member is brought into the storage position in said second neck area.
This mobile intermediate plug can also be initially arranged in the central cylindrical throttle so that .
- ~ ~
6 f '~
its height X inside the first compartment ~ corresponds to a volume lower than that of the liquid contained in this compartment and moved when the movable shutter member is brought into position storage in said second neck area.
In this form of container, after prepositioning 1 movable obturation member in the first zone of the neck, the volume of liquid corresponding to the height L2, which represents the difference in level between the surface N of the liquid and the end inside of the neck, is greater than the volume of the part of the stopper intermediate filling which is located in said first compartment.
The present invention will be better understood with reference to the description of various embodiments and the accompanying drawing in which:
fig. 1 to 7 illustrate the different filling phases of a container according to the invention, open at both ends and intended for receive a liquid in one of the two compartments and a powder in the other compartment, fig. 8 to 15 illustrate the different filling phases of a container according to the invention closed at one of its ends and intended to receive a lyophilisate in one of the two compartments and a solvent in the other compartment, fig. 16 and 17 are detailed views which show what are the dimensional relationships between certain parts of the container and shutter members, fig. 18 and 19 illustrate the container activation phases according to the invention, fig. 20 and 21 illustrate particular forms of use of the container according to the invention, and .
fig. 22 and 23 show embodiments particularly advantageous container according to the invention.
With reference to fig. 1, the container 10 includes a first compartment 11 and a second compartment 12 which are separated by a central cylindrical throttle 13. The compartment 11 is p, extended by a neck 14 which has a first zone 15 close to The upper open end of the container and a second zone 16 between the first zone 15 and the interior of the container. The zone 15 has a section which is greater than that of zone 16. The two zones 15 and 16 are substantially cylindrical. The section of the second zone 16 is substantially equal to that of the constriction central cylindrical 13.
During the first phase of production of the container, or more exactly filling the latter, we preposition a intermediate plug 17 in said first zone 15 of the col 14. The section of this intermediate plug 17 is less than that of said first zone 15 but equal or even slightly higher than that of the second zone 16. This prepositioning, which is made possible by the existence of said first area with an enlarged section, is extremely important for different reasons which will become evident in the continuation of this description. A first advantage which follows from this is that it makes particularly easy fitting of the sealing plug intermediate 17.
Fig. 2 illustrates the phase which consists in positioning the plug shutter 17 in the central cylindrical throttle 13. This is done by means of a pusher 18 linked to a mechanism 19 (shown schematically) by means of a rod 20. This pusher press the intermediate sealing plug through the neck 14 to bring it into the position shown in the figure. Note that the height of the intermediate plug is greater than that ~ ',.
of the central cylindrical throttle for reasons which will be explained later.
The next phase, which consists of filling compartment 11 with a liquid 21, generally a solvent, is represented by FIG. 3.
The liquid is supplied by means of a cannula 22 which enters the neck 14 of container 10. The seal between the two compartments is provided by the bou ~ hon intermediate shutter 17 which is compressed in the central cylindrical throttle, enough to guarantee a watertight closure of compartment 12 ~
Fig. 4 illustrates the start of the organ placement phase mobile shutter 23 in the first zone 15 of the neck 14. In fact, this member is prepositioned in said first zone 15 which has, as mentioned earlier, a section larger than that of the zone 16 of this pass. The movable closure member 23 has a section which is less than that of zone 15 so this prepositioning allows the gas 24 which overcomes the liquid 21 to escape and avoids thus inducing an overpressure inside compartment 11. This is particularly important because during this phase of prepositioning of the movable obturation member 23, the plug intermediate shutter 17, which is not subject to any constraint, does not move axially in the central cylindrical throttle 13.
Fig. 5 illustrates an additional step in carrying out the container, which consists in placing the closure member watertight 23 as well as a connection end piece Z5, the rim of which capsule shape 26 is engaged over the neck 14 and in particular on the bead 27 which equips the end of this neck. A cap of protection 28 covers the connection end piece 25 and covers this end of the container. Note that the movable shutter member 23 has been pushed back at least into the second zone 16 of the neck. Being given that the section of this movable obturation member, at least in its lower part, is greater than the section of said second zone 16, said shutter member is compressed and ensures 9, ~ n; ~
a tight closure of the oompartim ~ nt 11. The displacement of this organ generates an overpressure inside compartment 11, this which has the effect of axially moving the plug intermediate 17 ~ Since the height of this plug of intermediate obturation is greater than that of the constriction cylindrical central, this displacement does not in any way modify the conditions sealing between the two compartments 11 and 12.
For security reasons, to prevent the shutter member mobile 23 is not pushed too deep inside the neck, this the latter has at its upper part one or more beads 29 which provide both a restraint and a barrier function aseptic and which ~ when using slu device ~ serve as seals watertight to prevent accidental passage of the solvent 21.
After inverting the container with compartment 11 filled and sealed, we pre-fill the compartment 12 by means of a powder 30 which is supplied by means of a suitable device 31 which is intended to be mixed with solvent before using the mixture thus obtained. This phase is illustrated in fig. 6. The device 31 is engaged in the opening bottom 32 of container 10. Since compartment 11 is filled and sealed at both ends, none powder contamination 30 cannot take place.
The next phase is illustrated in fig. 7 which represents the container ready for use or ready to be stored. A cap of closure 33 has been put in place to close the end 32 of the compartment 12. A capsule 34 has been crimped over said end 32 to ensure final closure of this end of the container. Two tamper evident labels 35 and 36 respectively have been put in place to prevent unauthorized opening of the container.
Fig. 8 represents the first phase of filling a container 10 'which differs from container 10 in that it is closed to one of its ~. .
~ 5; ~
extremities. As before, it has a first compartment 11 'and a second compartment 12' separated by a central cylindrical throttle 13 '. The upper compartment 11 ' is extended by a neck 14 'which, as before, has a first zone 15 'and a second zone 16' having the same characteristics that the corresponding fields 15 and 16 in the figures previous. The first area is to fill the compartment lower 12 'by means of a solution 40 which is poured out by a tube 41 which penetrates inside the container The next phase is to preposition a plug intermediate 17 'in the first zone 15' of the neck 14 '. This cap intermediate shutter 17 'has a lower zone 42 provided with notches or recesses 43 whose role will be explained thereafter, and an upper zone 44 which is substantially identical to the intermediate plug 17.
Fig. 10 illustrates the lyophilization phase during which gas 45 can escape from container 10 'despite the fact that the intermediate closure plug 17 ′ is prepositioned in the col lb, '. This can be done because the section of the lower part 42 of this intermediate closure plug is less than the section of said first zone 15 'of the neck 14' and ~ thanks the existence of decommitments 43.
At the end of lyophilization, the intermediate closure plug 17 ' is pushed into the neck 14 'by means of a plate 46 (shown schematically) in the freeze dryer enclosure and under inert gas.
This phase is illustrated in fig. 11.
, The fi ¢. 12 illustrates the final installation of the plug ; ~ Intermediate 17 'in the central cylindrical throttle 13' by means of a pusher 18 identical to that which has been illustrated in FIG. 2. The ,: intermediate plug 17 'is pressed into the throttle ~, central cylindrical 13 'in a sufficient manner so that its part upper 44 is engaged in this constriction, the lower partP
:
.
42 being located beyond this constriction inside the lower chamber 1 ~ 'containing the lyophilisate 47.
Fig. 13 illustrates the phase of filling the compartment 11 'at by means of a liquid 21 which is mainly a solvent, intended for be mixed with Iyophilisate 47. This filling is done. through a cannula 22 identical to that shown in FIG. 3.
The container read is then closed by means of a closure member.
mobile 23 which is identical to eelui which is shown in FIG. 4.
This obturation organ is first of all preposited in the first zone 15 'of widened section of the neck 14', as represented by fig ~ 14, then pressed as previously during a phase which is shown in fig. 15. This phase is completely identical to that which has been described with reference to FIG. 5. The stake in place of the movable shutter member 23 causes an overpressure inside chamber 11 '. This overpressure affects the 17 'intermediate plug which engages further forward in the central cylindrical throttle 13 '0 As before, its length is determined in such a way that this sinking maintains the seal between the two compartments 11 'and 12'.
With reference to fig. 16 and 17, the movable closure member 23 a, in its lower part, a diameter B which is less than garlic diameter A of the first zone 15 of the neck 14. Let Ll be the height of the second narrowed area 16 of the neck 14 and L ~ the distance between the level N of the liquid in the upper compartment 11 of the base of the narrowed area 16. Let X be the height of the part of the plug intermediate obturation 17 which exceeds in height the constriction central cylindrical 13 when the movable closure member 23 is prepositioned in the first zone 15 without being pressed into the second zone 16. Let L ~ the total height of the neck 14 and let Lo the total height of the central cylindrical throttle 13. At the time of filling, the volume of the liquid introduced into compartment 11 is calculated in such a way that before this compartment is closed, the intermediate shutter protrudes in height . .
, .
-~, ~ "1 the central cylindrical throttle of the X value.
mobile shutter ~ 3 must be positioned in such a way that L ~ is greater than or equal to X. The volume of gas overcoming the level N
liquid may be minimal and theoretically could be zero since it plays no role in the hydraulic operation of the system when the container is activated. In other words, L ~
could increase to reach the value L ~ In practice, we leave remain a certain amount of gas which allows to absorb the glass tolerances and fill compartment 11 without causing solvent overflow. The volume of liquid corresponding to the height L2 is greater than that corresponding to the value X.
Fig. 18 illustrates the closing phase of the container, that is to say the establishment of the movable closure member 23 in the neck 14. Au when closing, the movable closure member 23 moves with a value W and generates an equivalent displacement of the plug intermediate shutter 17, assuming that the sections of these two components are identical. In case the sections are different, the volume moved by the movable closure member 23 is equivalent to that displaced by the intermediate obturation cap 17. Theoretically, W can be equal to X. If we neglect the losses due to the friction of the intermediate sealing plug against walls of the central throttle, this plug moves one stroke equivalent to W or a stroke o corresponding to a displaced volume W. Level N is brought to level N '. Since the volume equivalent to L ~ is greater than or equal to the volume corresponding to X
or W, the new level N 'of liquid in compartment ll does not not pass col 14. In practice, for safety reasons and due to the presence of a gas which overcomes the level N 'and of the existence of friction forces of the plug intermediate on the walls of the central cylindrical throttle, it will remain a residual value X 'which corresponds to a certain displacement of the intermediate closure plug 17 in the compartment 11.
13 s ~ r ~
The activation of the container is illustrated in fig. 19. Y represents the height of the central cylindrical throttle increased by the value residual X 'of the displacement of the intermediate plug 17 in the upper compartment 11. ~ represents the activation stroke of the movable shutter member 23. So that the blanking plug intermediate 17 falls in compartment 12, the stroke must be Z is greater than Y. For security reasons, the level N ' defined above must be in the ~ one corresponding to the Z stroke of the movable shutter, which guarantees the hydraulic operation of the system 7 i.e.
communication of the two compartments.
In the examples of use shown in Figures 20 and 21, the container 10 is closed, at the neck, by a member movable shutter secured to a nozzle ~ of connection ~ 25 to which is coupled an injection syringe 50. In the case of FIG. 20, The movable shutter member 23 is constituted by a flexible skirt 51 mounted on a cylindrical extension 52 of the end piece connection 25. The flexible skirt 51 has a lateral opening 53 which allows the drug solution for injection, which has been obtained after mixing the two components initially contained;
in the two compartments 11 'and 12', to flow through the central duct of the tubular extension of the end piece connection, then through the central duct of this nozzle, up to syringe 50. The two central ducts mentioned above above are advantageously separated by a filter 54 which retains the any solid particles present in the mixture, In the case of fig. 21, the movable closure member 23 does not include no side opening. To allow the mixture to flow, this movable shutter member is mounted on a support integral with the connection end piece 25, which has lateral openings 55. A hydrophobic filter 56 can also be interposed on the mixture evacuation path, and a gas evacuation vent 57 is formed in the capsule carrying the connection end piece 25.
Some substances have the particularity of generating quantities 14 ~, 'J ~
significant amounts of carbon dioxide when mixing the two components ~ This is for example the case of cephalosporins of the fourth generation including 1 g of powder mixed with 4 to 5 ml of water can produce up to 50 ml of C02. In the absence of said filter hydrophobic and the corresponding vent, the plunger of the syringe 50 would be ejected under the effect of gas pressure. In this case, the organ mobile shutter 23 must be pushed back entirely inside the first compartment. The seal in the neck is ensured by a seal toric 59.
The embodiment illustrated in Figures 22 and 23 includes a member mobile shutter 70 consisting of an elastomer plug, the flexibility is given by the existence of a central cavity 71. As in the examples illustrated above, this plug can be prepositioned in the first zone 15 of cross section ~ 8ie of the neck 14, before being sealed in the second zone 16 of narrowed section and crimped by means of a safety cap 72 O
The container shown has many advantages over to the prior art. In particular, the embodiment which is open at both ends allows sterilization final after filling by autoclaving the solvent at 120C. This suppresses bactericidal preservatives in the solvent.
~. ~