CA2029940A1 - Use of new injectable biodegradable microspheres, process for preparation thereof and injectable suspension comprising them - Google Patents
Use of new injectable biodegradable microspheres, process for preparation thereof and injectable suspension comprising themInfo
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Abstract
L'invention concerne l'usage de nouvelles microsphères injectables biodégradables renfermant un copolymère d'acide lactique et glycolique et un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et des suspensions injectables les renfermant.The invention relates to the use of new injectable biodegradable microspheres containing a copolymer of lactic and glycolic acid and an anti-estrogenic or anti-progestomimetic steroid. The invention also relates to a process for the preparation of these new microspheres and to injectable suspensions containing them.
Description
~,~2~
Utilisation de nouvelles micros~hères in~ectables biodeqradables ~rocédé de ~ré~aration de ces nouvelles microsheres et sus~ensions in~ectables les renfermant.
La présente invention concerne l'utilisation de nouvelles microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un médicament présentant une activité anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, le procédé de préparation de ces nouvelles 10 microsphères et les suspensions injectables les renfermant.
On sait que la libération d'un principe actif sur une période de temps de l'ordre de 1 à 2 mois pose un certain nombre de problèmes qui ne sont pas toujours aises à résoudre.
Cette libération doit en effet être parfaitement regulière et 15 bien contrôlée dans le temps pour éviter tout surdosage du principe actif ; de plus, la forme galénique qui procure cet étalement de l'activité du principe actif dans le temps doit être parfaitement bien tolérée et biodégradable, pour ne pas laisser de résidus pouvant provoquer des réactions 20 indesirables.
La demanderesse a ainsi éte amenee à rechercher une forme galénique injectable ne présentant pas les inconvenients precités et a trouvé que des microsphères parfaitement sphéri-ques renfermant un copolymère d'acide lactique et glycolique 25 repondaient parfaitement bien au problème pose. Lorsque l'on cherche à administrer un steroide anti-oestrogène ou anti-progestomimétique dont les effets immédiats peuvent être différents des effets recherches dans un traitement de longue - .
durée, les microsphères présentent en outre l'interêt de ne 30 pouvoir detourner le principe actif de l'utilisation pour laquelle il a eté prescrit à l'origine.
Des photographies des microsphères utilisées dans la presente invention figurent en annexe.
L'invention a ainsi pour objet l'utilisation de nouvelles 35 microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un médicament presentant une activite anti-oestrogène ou anti-progestomimetique, caractérisee en ce que lesdites micro-sphères injectables biodégradables sont constituées par :
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique.
Parmi les copolymeres d'acide lactique et glycolique on retient notamment ceux caractérisés en ce que le copolymère 5 d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique et plus particulierement ceux renfermant 25 a 75 % d'acide D,L-lactique et de 75 à 25 %
d'acide glycolique.
Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les 10 copolymères commercialises sous la marque RESOMER ~ RG ~56 par la Societe Boehringer Ingelheim.
Parmi les copolymeres d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique on retient de preference les copolymères renfermant environ 50 % d'acide D,L-lactique et environ 50 % d'acide 15 glycolique.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER ~RG 503, RG
504, RG 505, RG 506 ou RG 508 par la Société Boehringer Ingelheim. Ces copolymères offrent une gamme de masse molécu-20 laire en poids (mw) s'échelonnant de 40.000 à 93.000.
Ces derniers polymères qui sont totalement biodégradables et parfaitement bien toleres permettent d'obtenir une libera-tion du principe actif qui peut s'echelonner sur une periode de temps de 1 à 3 mois.
Selon l'invention, le steroide anti-oestrogène ou anti-progestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo-stéroïde substitue en position 11 béta et eventuellement en 2.
Parmi les microsphères de l'invention, on retient plus particulièrement celles dans lesquelles le steroïde anti-30 progestomimetique est un produit répondant à la formule (IA) :
R~
' 1~
~ (IA) 35 l ~ l ' J
,, dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de ~, ~ 2 ~
Use of new microphones that cannot be played biodeqradables ~ rocédé de ~ ré ~ aration of this news microsheres and sus ~ ensions in ~ ectables containing them.
The present invention relates to the use of new biodegradable injectable microspheres for obtaining a drug with anti-estrogen or anti-estrogen activity progestomimetics, the process for preparing this news 10 microspheres and injectable suspensions containing them.
We know that the release of an active ingredient on a time period of the order of 1 to 2 months poses a certain number of problems which are not always easy to solve.
This release must indeed be perfectly regular and 15 well controlled over time to avoid any overdose of active ingredient ; in addition, the dosage form which provides this spreading of the activity of the active ingredient over time must be perfectly well tolerated and biodegradable, so as not to leave residue that can cause reactions 20 unwanted.
The plaintiff was thus led to seek a form galenic injection without the disadvantages cited above and found that perfectly spherical microspheres containing a copolymer of lactic and glycolic acid 25 responded perfectly well to the problem posed. When we seeks to administer an anti-estrogen or anti-steroid progestomimetics the immediate effects of which may be different from the effects sought in a long-term treatment -.
duration, the microspheres are also of interest 30 be able to divert the active ingredient from use for which it was originally prescribed.
Photographs of the microspheres used in the present invention appear in appendix.
The subject of the invention is therefore the use of new 35 biodegradable injectable microspheres to obtain a drug with anti-estrogen or anti-estrogen activity progestomimetics, characterized in that said micro-biodegradable injectable spheres consist of:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-estrogen or anti-progestomimetic steroid.
Among the copolymers of lactic and glycolic acid, retains in particular those characterized in that the copolymer 5 lactic and glycolic acid is a copolymer of acid D, L-lactic and glycolic acid and more particularly those containing 25 to 75% D, L-lactic acid and 75 to 25%
glycolic acid.
Among the latter, we particularly note 10 copolymers marketed under the brand RESOMER ~ RG ~ 56 by the Boehringer Ingelheim Company.
Among the copolymers of D, L-lactic acid and acid glycolic, preferably the copolymers containing about 50% D, L-lactic acid and about 50% acid 15 glycolic.
Among these, we particularly note the copolymers marketed under the brand RESOMER ~ RG 503, RG
504, RG 505, RG 506 or RG 508 by the Boehringer Company Ingelheim. These copolymers offer a range of molecular weights.
20 area by weight (mw) ranging from 40,000 to 93,000.
These latter polymers which are completely biodegradable and perfectly well tolerated allow to obtain a liber-tion of the active ingredient which can be spread over a period 1 to 3 months.
According to the invention, the anti-estrogen or anti-steroid progestomimetics is a 19-nor steroid or 19-nor D-homo-substituted steroid in position 11 beta and possibly in 2.
Among the microspheres of the invention, we retain more particularly those in which the anti steroid 30 progestomimetique is a product corresponding to the formula (IA):
R ~
'1 ~
~ (IA) 35 l ~ l 'J
,, in which R1 represents an organic radical containing
2 ~
1 à 18 atomes de carbone et eventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 etant un atome de carbone, R2 représente un radical hydro-carbone renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le 5 reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal eventuellement substitue et éventuellement porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes :
a) - Soit A et B représentent le groupement :
R' R f L A ¦ ~ I
0~
dans lequel R' et R'' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes 15 de carbone ;
b) - Soit A et B représentent le groupement :
20Rx ~
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 ~ 6 atomes de carbone eventuellement 25 substitue ou un radical acyle ;
c) - Soit A et B representent le groupement :
.'. ' ~
300~ ~ ' ~
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition avec les acides des produits de 35 formule (IA) peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acetique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, 2 ~ 2 ~
oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides methane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou pa:ratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits de formule (IA) on retient notamment - ceux dans lesquels :
- R1 comporte un hétéroatome de preference l'azote ou le soufre, - R2 represente un radical methyle ou éthyle, - X represente le reste d'un cycle, . "_ ~
~ ~ ~ R4 dans lequel R2 conserve la même signification que précédem-ment, R3 et R4 identiques ou differents, representent soit un atome d'hydrogene, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 20 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -C-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 represente un radical 25 alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone eventuellement :- substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à lS atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7 represente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Hl NHalc8 soit un radical -C=O, soit un radical -C=O, dans lequel alc8 represente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical -C- N, soit R3 et R4 forment ensemble 35 un radical :
HC-O-Z
f-Z2 dans lequel Zl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfer~ant de 1 a 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone et de préférence ceux dans lesquels X représente le 5 reste d'un cycle : R2 R~3 ~ R 4 dans lequel R2 conserve la même signification que precedemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'a 4 atomes de carbone.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les 15 produits dont les noms suivent :
- la 17béta-hydroxy llbéta-t4(diméthylamino) phenyl] 17alpha-(l-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ;
- la 17béta-hydroxy llbéta-t4-t(méthyl) (1-methylethyl) amino]
phenyl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ;
20 - la (Z)-llbeta-~4-(diméthylamino) phenyl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propènyl) estra-4,9-dien-3-one.
Parmi les microsphères de l'invention on retient égale-ment celles dans lesguelles le stéroïde anti-oestrogène est un produit répondant ~ la formule (IB) :
' /0 RA-N-C
RA
X ~ R17 ~IB~
~ ~R 17 ¦ A ¦ B ¦
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes :
a) soit A et B representent le groupement :
:
2,~2~ 3 R'~ ~
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone ;
b) soit A et B représentent le groupement :
.. ' ~J
~0 15 R17 et Rl17 sont tels que :
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cetone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven-20 tuellement substitué,X, Y et Z sont tels que :
- X représente un radical methylène, un groupement arylène, un radical CH2-0 ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, 25 - Y represente une simple liaison ou une chaine aliphatique lineaire ou ramifiée, saturee ou insaturee, renfermant de 1 à
18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, 30 - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-0 lié au radical Y par l'atome de carbone, etant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-0, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome 35 d'hydrogène, un radical alkyle lineaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitue par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, sature ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitue par les atomes d'oxygene, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un 5 radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, etant entendu ~ue 1'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.
Parmi ces derniers, on retient de préférence ceux dans lesquels :
10 - Z represente une simple liaison, - R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R17 représente un radical hydroxyle, - R'17 represente un atome d'hydrogène, un radical ethynyle ou 15 un radical propynyle, - X représente un radical methylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne linéaire saturee renfermant de 3 à 10 atomes de carbone et de 20 préférence le N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide.
Les produits de formule (IA) peuvent ainsi par exemple être constitués par les produits décrits dans les demandes de brevets français déposés par la demanderesse le 9 Janvier 1981 25 sous le numéro 81-00272, le 29 Juin 1984 sous le numéro 84-10304 ou le 30 Décembre 1987 sous le numero 87-18376.
- Les produits de formule (IA) peuvent également être constitués par les produits decrits dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 11 Juin 1982 sous le 30 numéro 82-10205.
Les produits de formule (IB) peuvent par exemple être constitués par les produits decrits dans la demande de brevet français déposee par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numero 89-02384.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des microspheres telles que definies ci-dessus, ` procédé caracterise en ce que l'on prépare simultanement :
- une phase organique renfermant un steroïde anti-oestrogène 2 ~ ? ~
ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse, - une phase aqueuse renfermant un emulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte 5 agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche.
Dans des conditions preferentielles de mise en oeuvre de l'invention le procédé ci-dessus decrit est caracterise en ce 10 que :
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de tvpe "PLGA Polylactique Glycolic Acid" tel que les copolymères RESOMER ~, - le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la 15 phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichloro-méthane, - l'émulsionnant peut être constitue par un polyoxyéthylène sorbitan monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique, 20 - l'evaporation du solvant sous pression réduite est avantageusement réalisee en effectuant un léger chauffage.
Lors de la mise en oeuvre du procede ci-dessus décrit, on utilise de preférence les copolymères commercialisés sous la marque RESOMER @~ RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 afin 25 d'obtenir des microsphères qui libèrent le principe actif dans - un delai d'un mois environ.
Parmi les solvants non miscibles precites, on utilise de préférence le dichloromethane.
L'emulsionnant peut avantageusement être un alcool poly-30 vinylique tel que le produit commercialise sous la marque Mowiol ~ par la Société Hoechst. Ce dernier peut être utilisé
à une concentration voisine de 0,3 p/v. La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 5 et 15 C.
Pour effectuer l'evaporation du solvant, on opère avanta-geusement sous pression réduite en augmentant progressivement la température du milieu reactionnel. A l'issue de l'étape d'évaporation, on filtre les microsphères sur verre fritté, 2 ~
lave et met à secher a l'étuve pendant 24 heures environ. On peut stériliser les microsphères par radiostérilisation.
L'invention a egalement pour objet une variante du procédé de preparation des microsphères telles que décrites 5 ci-dessus caractérisee en ce que l'on prepare une phase organique renfermant :
- un steroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimetique, - un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un solvant organique, 10 puis nebulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchees, les lave et sèche.
Dans des conditions preférentielles de mise en oeuvre de cette variante, le solvant organique est un solvant organique tel que l'acétone, l'ethanol, le tétrahydrofuranne, le dichlo-15 rométhane ou le chloroforme.
L'invention a également pour objet les microsphèrestelles qu'obtenues lors de la mise en oeuvre du procedé ci-dessus décrit et de sa variante.
Les microsphères objet de la presente invention peuvent 20 être utilisées dans le traitement à longue durée d'affections nécessitant une libération très progressive et continue du principe actif.
Les microsphères renfermant un steroïde antiprogesto-mimetique peuvent ainsi par exemple être ut~lisées dans le 25 traitement des dérèglements hormonaux, dans le traitement de l'endométriose ou dans le traitement de tumeurs hormono dependantes.
De la même manière, les microsphères renfermant un stéroïde anti-oestrogène peuvent être utilisees pour lutter 30 contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorti-coïdes et notamment contre le vieillissement en géneral et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclerose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie.
Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs hormono-dépendantes.
Les microsphères objet de l'invention peuvent être administrees par voie sous cutanée ou intramusculaire.
~J~$e~
L'invention a enfin pour objet les suspensions injec-tables renfermant les microsphères objet de l'invention. Ces suspensions peuvent être aqueuses et peuvent avantageusement renfermer de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que 5 décrites ci-dessus ; elles peuvent être preparees selon les méthodes usuelles.
Comme indigué dans la demande de brevet français déposée par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89-02384, les produits de formule (IB) peuvent être préparés par 10 un procéde caractérisé en ce que l'on soumet un compose de - formule (II) :
\
X ~ Rl7 ~ "`R' (II) 0~
dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la signification dejà
indiquée, etant entendu que R17 ne peut représenter un radical hydroxyle, - soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le 25 produit de formule (III) :
C
:
X ~ ~ R17 : I R 17 (III) ~ ~
0~
que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis a l'action d'un composé de formule 35 (IV) :
,,RA
H-N'' (IV) RA' rl L~
ll dans laquelle RA et RA' ont la signification dejà indiquée pour obtenir le produit de formule (Ia) correspondant au composé de formule (I) dans laque:Lle Z est une simple liaison et les cycles A et ~ représentent le groupement :
R'2 ¦ A l B
0~/
lO dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogene, RA.
- soit à une réaction d'introduction du radical / N-C0-RA
pour obtenir le produit de formule (I'a) correspondant au 15 compose de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl-ènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (Ia), produits (Ia) et (I'a) que, si désiré, - soit l'on soumet a un agent de reduction lorsque Rl7 et R'17 20 forment ensemble une fonction cetone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque Rl7 représente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet ~ un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, : 25 - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R2 et R'2, représente un atome d'hydrog~ne, ~ - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification menagee pour obtenir les produits 30 de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (Ia) et les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B
représentent le groupement :
~0 ~2~
produits de formules (Ib) et (I'b) que si desiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de reduction ou l'on soumet à
un complexe métallique de formule (V) :
M-R'17 (V) dans laquelle M represente un atome metallique et R'17 a la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, 10 soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un a~ent d'acylation selective en position 17, soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, 1'on soumet à un agent d'alkylation.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des 15 exemples de mise en oeuvre de l'invention.
ExemPle 1 : micros~hères de 17béta-hvdroxY llbéta-[4-~diméthvlamino) ~hénvll 17al~ha-(1-~ro~vnvl~ estra-4,9-dien-3-one (ci-arès ~roduit ~) Dans un réacteur thermostate à 10C contenant 250 ml 20 d'une solution aqueuse à 0,3 % p/p de polyvinyl alcool hydrolyse (Mowiol 8/88) maintenue à 10C, on introduit une solution organique de viscosite connue constituée par 1 g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R S03) dans 17 g de dichloromethane et 0,5 g de 25 produit A.
On emulsionne 15 minutes sous forte agitation (250 t/m).
on maintient l'agitation (250 t/m) et elève la température à
17-C pendant 1 heure.
En maintenant l'agitation, on élève la température à 22C
30 sous pression réduite à 550 mm de Hg pendant 15 minutes. On abaisse la pression à 500 mm de Hg pendant 45 minutes en maintenant les autres paramètres. On abaisse la pression à
400 mm de Hg pendant 2 heures 30 minutes en maintenant l'agi-tation dans l'enceinte thermostatee à 22-C.
A l'issue de ces cycles, on ramène pression et tempé-rature à l'ambiance.
On filtre les microsphères ainsi obtenues sous pression reduite (filtre porosité 3) lave, sèche en étuve sous pression ~J~2 reduite.
Exemple 2 : microsPhères de 17bet~-hYdroxY llbéta-r4-(diméthvlamino) DhénYl~ 17alPha-~l-DroPVnYl) e~tra-~.9-die~-3-one ~ci-a~rès produit A) En operant comme à l'exemple 1, mais au depart d'une solution organique constituée par l g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 505) dans 23 g de dichloromethane et 0,5 g de produit A, on a obtenu des microsphères renfermant le produit A.
10 ExemDle 3 : microsPhère~ de 17béta-hYdroXY llbeta-r4-~(méthYl) ~l-méthYl éthYl) amino] PhénYl~ 17alPha-~1-DroPynYl) e~tra-4.s-dien-3-one ~ci-aDre~ produit B) En opérant comme à l'exemple 1, mais au depart d'une solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide 15 D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 504) dans 17,5 g de dichlorométhane et 0,5 g de produit B, on a obtenu des microsphères rénfermant le produit B.
Exemple 4 : mi¢rosPhères de ~Z~llbéta-r4-~diméthvlamino) Dhénvll 17béta-hYdroxY 17alPha-(l-Dro~énvl) e~tra-4,9-dien-3-20 one ~ci-aPrès Produit C) En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une solution organique constituée par l g de copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 506) dans 28 g de dichloromethane et 0,75 g de produit C, on a obtenu des 25 microsphères renfermant le produit C.
BxemPle 5 : micro~Phère~ de 17béta-hYdroxY llbéta-r4-~dimethvlamino) PhénYl] 17alDha-~l-DropvnYl) estra-4,9-dien-3-one ~ci-aDrès Droduit A) On introduit dans un reacteur 5 g de copolymère d'acide 30 D,L-lactigue et d'acide glycolique (RESOMER R 503), 55 g de chlorure de méthylène, 1,5 g de produit A. On agite vigoureu-sement la solution organique ainsi obtenue et nébulise. On filtre les microsphères ainsi obtenues, lave et sèche à
l'étuve.
35 ExemPle 6 :
on a préparé un soluté injectable aqueux renfermant :
- microsphères obtenues à l'exemple l .................. 200 mg - excipient aqueux stérile q.s.p. ................ ~..... ..2 ml 2~2 Exem~le 7 :
On a preparé un solute injectable huileux renfermant :
- microspheres obtenues à l'exemple 3 .................. lS0 mg - excipient huileux stérile q.s.p. ..................... 2 ml Etude Pharmacocinétique Matériel et méthode :
on a utilisé 25 rats femelles repartis en 5 groupes de 5 animaux. Un groupe a servi de temoin.
Les rats des 4 autres groupes ont reçu une administration unique de 33 mg de produit A inclu dans des microsphères.
Au jour l, chacun de ces 4 groupes a reçu un traitement différent.
- Groupe A : microsphères obtenues à l'exemple 1 admi-15 nistrees par voie sous cutanée.
- Groupe B : microsphères obtenues à l'exemple 1 admi-nistrées par voie intramusculaire.
- Groupe C : microsphères obtenues à l'exemple 2 admi-nistrees par voie sous-cutanee.
- Groupe D : microsphères obtenues à l'exemple 2 admi-nistrées par voie intramusculaire.
Des prelèvements sanguins ont ete effectues dans le sinus rétro orbiculaire aux jours suivants :
. jour 1, avant administration, . jours 4 - 8 - 12 - 19 - 26.
Le produit A a eté dosé dans le plasma par spectrophoto-métrie U.V après extraction et separation par HPLC.
Ré~ultats :
Le produit A n'a pas eté detecté au jour 1 avant 30 traitement ni dans les prelèvements du groupe témoin.
Les moyennes et écarts types de la moyenne des concen-trations plasmatiques de produit A des groupes traités du jour 4 au jour 26 figurent dans le tableau ci-après :
~2~
I
¦ JOURS DE PRELEVEMENT
¦TRAITEMENT ¦ J-l ¦ J-4 ¦ J-8 ¦ J-12 ¦ J-l9 ¦ J-26 ¦
5 1 l l l l l l l ¦Groupe A ¦ 0.003 10.055¦ 0.078¦ 0.101 ¦ 0.046 ¦ 0.043 ¦
l + l + l + l + l + l + l ¦CONC(mg.1-1)¦ 0.003 ¦0.015¦ 0.018¦ 0.021 ¦ 0.007 ¦ 0.012 ¦
10 ¦Groupe B ¦ 0.000 ¦0.124¦ 0.132¦ 0.127 ¦ 0.034 ¦ 0.023 ¦
l + l + l + l + l + l + l ICONC(mg.l-l)l 0.000 l0.008l 0.018l 0.019 1 0.008 1 0.002 1 ¦Groupe C ¦ 0.000 ¦0.053¦ 0.025¦ 0.020 ¦ 0.154 ¦ 0.063 ¦
15 1 1 + I + l + l + l + l +
¦CONC(mg.l-l)¦ 0.000 ¦0.005¦ 0.003¦ 0.004 ¦ 0.013 ¦ 0.016 ¦
¦Groupe D ¦ 0.000 ¦0.044¦ 0.033¦ 0.014 ¦ 0.073 ¦ 0.080 ¦
l + l + l + l + l + l + l 20 ¦CONC(mg.1-1)¦ 0.000 10.0041 o.oog¦ 0.004 ¦ 0.011 ¦ 0.008 ¦
Con¢lusion :
Les differents traitements permettent d'obtenir une 25 libération lente et permanente du produit A qui se traduit par une activite pharmacologique et des concentrations plasmatiques mesurables pendant au moins 26 jours.
, , .
. - ~ , . ........ ~ , . . .
- . -~
, . 2 ~
1 to 18 carbon atoms and possibly one or more heteroatoms, the atom immediately adjacent to the 11th carbon being a carbon atom, R2 represents a hydro-carbon containing 1 to 8 carbon atoms, X represents the 5 rest of a pentagonal or hexagonal cycle possibly substitutes and possibly carries an unsaturation, the cycles A and B having one of the following structures:
a) - Let A and B represent the group:
R ' R f LA ¦ ~ I
0 ~
in which R 'and R'', which are identical or different, represent a hydrogen atom, or an alkyl radical having 1 to 4 atoms 15 carbon;
b) - Let A and B represent the group:
20Rx ~
Rx representing a hydrogen atom or an -ORe group, in which Re represents a hydrogen atom, a radical alkyl having 1 ~ 6 carbon atoms possibly Substituted or an acyl radical;
c) - Let A and B represent the group:
. '. '~
At 3 300 ~ ~ '~
as well as the addition salts of the products of formula (IA) with pharmaceutically acceptable acids.
The addition salts with acids of the products of Formula (IA) can be for example the salts formed with the hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acids, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, 2 ~ 2 ~
oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic such as methane or ethane sulfonic, arylsulfonic acids, such as benzene or pa acids: ratoluene sulfonic and arylcarboxylic.
Among the products of formula (IA), in particular, - those in which:
- R1 has a heteroatom preferably nitrogen or sulfur, - R2 represents a methyl or ethyl radical, - X represents the rest of a cycle, . "_ ~
~ ~ ~ R4 in which R2 retains the same meaning as above ment, R3 and R4 identical or different, represent either a hydrogen atom, i.e. an OH radical, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 and alc5 representing an alkyl radical containing from 1 to 8 20 carbon or aralkyl atoms containing from 7 to 15 atoms of carbon, either an alkenyl or alkynyl radical containing 2 with 8 carbon atoms, either a -C-CH2OH radical or a radical -COCH2OCOalc6, in which alc6 represents a radical 25 alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms possibly : - substituted or an aralkyl radical containing from 7 to lS atoms of carbon, either a CO-CO2H radical, or CO-CO2-alc7 in which alc7 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, Hl NHalc8 either a -C = O radical or a -C = O radical, in which alc8 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon or an aralkyl radical containing from 7 to 15 atoms of carbon, either a radical -C- N, or R3 and R4 together form 35 a radical:
HC-OZ
f-Z2 in which Zl represents a hydrogen atom, a radical alkyl or an acyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon and Z2 an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon and preferably those in which X represents the 5 rest of a cycle: R2 R ~ 3 ~ R 4 in which R2 retains the same meaning as above R'3 represents an OH radical, and R'4 represents an alkynyl radical or alkenyl containing up to 4 carbon atoms.
Among these, we particularly note the 15 products with the following names:
- 17beta-hydroxy llbeta-t4 (dimethylamino) phenyl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- 17beta-hydroxy llbeta-t4-t (methyl) (1-methylethyl) amino]
phenyl] 17alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
20 - la (Z) -llbeta- ~ 4- (dimethylamino) phenyl] 17béta-hydroxy 17alpha- (1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one.
Among the microspheres of the invention, we also retain ment those in the anti-estrogen steroid is a product corresponding to formula (IB):
'/ 0 RA-NC
RA
X ~ R17 ~ IB ~
~ ~ R 17 ¦ A ¦ B ¦
in which cycles A and B have one of the structures following:
a) either A and B represent the group:
:
2, ~ 2 ~ 3 R '~ ~
in which R2 and R'2, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 atoms of carbon ;
b) either A and B represent the group:
.. '~ J
~ 0 15 R17 and Rl17 are such that:
- either R17 and R'17 together form a ketone function, - either R17 is a hydroxyl radical or an acyloxy radical and R'17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, alkenyl or alkynyl having at most 8 carbon atoms, 20 you substituted, X, Y and Z are such that:
- X represents a methylene radical, an arylene group, a CH2-0 radical or aryleneoxy linked to the steroid by an atom of carbon, 25 - Y represents a single bond or an aliphatic chain linear or branched, saturated or unsaturated, containing from 1 to 18 carbon atoms, possibly interrupted by one or several radicals chosen from arylene radicals or oxygen and possibly terminated by an arylene radical, 30 - Z represents a single bond or a CH2-0 radical linked to radical Y by the carbon atom, it being understood that when Y and Z are a single bond, X does not can be a methylene or CH2-0 radical, RA and RA ', identical or different, represent an atom 35 of hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, optionally substituted by a aryl, alkyl or dialkylamino, hydroxy or carboxyl radical esterified, or RA and RA 'form with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle, saturated or not, possibly containing one or more other heteroatoms chosen from the group constituted by oxygen atoms, nitrogen and sulfur and optionally substituted with a 5 alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood ~ that at least one of the substituents RA or RA 'is not a hydrogen atom.
Among these, we prefer those in which :
10 - Z represents a single bond, - identical R2 and R'2 represent a hydrogen atom or a methyl radical, - R17 represents a hydroxyl radical, - R'17 represents a hydrogen atom, an ethynyl radical or 15 a propynyl radical, - X represents a methylene radical and Y is a chain saturated linear containing 5 to 10 carbon atoms, where X represents a phenylene radical and Y is a chain saturated linear containing 3 to 10 carbon atoms and Preferably N-butyl 4- (3,17beta-dihydroxy estra-1,3,5 (10) -trien-llbeta-yl) N-methyl benzeneoctanamide.
The products of formula (IA) can thus for example consist of the products described in the requests for French patents filed by the plaintiff on January 9, 1981 25 under number 81-00272, June 29, 1984 under number 84-10304 or December 30, 1987 under the number 87-18376.
- The products of formula (IA) can also be constituted by the products described in the patent application French filed by the plaintiff on June 11, 1982 under the 30 number 82-10205.
The products of formula (IB) can for example be constituted by the products described in the patent application French filed by the plaintiff on February 24, 1989 under the number 89-02384.
The invention also relates to a method of preparation of the microspheres as defined above, `process characterized in that we prepare simultaneously:
- an organic phase containing an anti-estrogen steroid 2 ~? ~
or anti-progestomimetic, a copolymer of lactic acid and glycolic, a solvent immiscible with the aqueous phase, - an aqueous phase containing an emulsifier, adds the organic phase to the aqueous phase under strong 5 stirring to obtain an emulsion from which the solvent is evaporated under reduced pressure, filters the microspheres thus obtained, washes and dries them.
In preferential conditions of implementation of the invention the process described above is characterized in that 10 that:
- the copolymer of lactic and glycolic acid is a tvpe copolymer "PLGA Polylactique Glycolic Acid" such as RESOMER ~ copolymers, - the immiscible solvent is a solvent immiscible with the 15 dispersing phase such as chloroform or dichloro-methane, - the emulsifier can be constituted by a polyoxyethylene sorbitan monooleate, sodium alginate, or by an alcohol polyvinyl, 20 - the evaporation of the solvent under reduced pressure is advantageously carried out by carrying out a slight heating.
During the implementation of the process described above, we preferably uses the copolymers marketed under the brand RESOMER @ ~ RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 or RG 508 so 25 to obtain microspheres which release the active ingredient in - approximately one month.
Among the above-mentioned immiscible solvents, preferably dichloromethane.
The emulsifier can advantageously be a poly-30 vinyl as the product marketed under the brand Mowiol ~ by the Hoechst Company. The latter can be used at a concentration close to 0.3 w / v. The reaction is advantageously carried out at a temperature between 5 and 15 C.
To carry out the evaporation of the solvent, under reduced pressure gradually increasing the temperature of the reaction medium. At the end of the stage of evaporation, the microspheres are filtered on sintered glass, 2 ~
wash and dry in the oven for about 24 hours. We can sterilize microspheres by radio sterilization.
The invention also relates to a variant of the process for preparing the microspheres as described 5 above characterized in that a phase is prepared organic containing:
- an anti-estrogen or anti-progestomimetic steroid, - a copolymer of lactic and glycolic acid, - an organic solvent, 10 then directly nebulizes said organic phase to obtain the microspheres sought, washes and dries.
In preferential conditions of implementation of this variant, the organic solvent is an organic solvent such as acetone, ethanol, tetrahydrofuran, dichloro-15 romethane or chloroform.
The invention also relates to the microspheres that obtained during the implementation of the above process.
described above and its variant.
The microspheres which are the subject of the present invention can 20 to be used in long-term treatment of ailments requiring a very gradual and continuous release of the active ingredient.
The microspheres containing an antiprogesto-mimetics can thus for example be used in the 25 treatment of hormonal disturbances, in the treatment of endometriosis or in the treatment of hormone tumors dependent.
Similarly, the microspheres containing a anti-estrogen steroid can be used to fight 30 against disorders due to hypersecretion of glucocorti coids and in particular against aging in general and more particularly against hypertension, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity and depression immunity and insomnia.
These products may also be of interest in the treatment of certain hormone-dependent tumors.
The microspheres which are the subject of the invention can be administered subcutaneously or intramuscularly.
~ J ~ $ e ~
Finally, the invention relates to injectable suspensions tables containing the microspheres which are the subject of the invention. These suspensions can be aqueous and can advantageously contain 20 to 100 mg / ml of microspheres such as 5 described above; they can be prepared according to usual methods.
As shown in the French patent application filed by the plaintiff on February 24, 1989 under the number 89-02384, the products of formula (IB) can be prepared by 10 a process characterized in that a compound of - formula (II):
\
X ~ Rl7 ~ "` R '(II) 0 ~
in which X, Y, R17 and R'17 have the meaning already indicated, it being understood that R17 cannot represent a radical hydroxyl, - either to the action of an oxidizing agent to obtain the 25 product of formula (III):
VS
:
X ~ ~ R17 : IR 17 (III) ~ ~
0 ~
that we submit to the action of an agent to activate the carboxylic function, then to the action of a compound of formula 35 (IV):
,, RA
H-N '' (IV) RA ' rl L ~
he in which RA and RA 'have the meaning already indicated to obtain the product of formula (Ia) corresponding to compound of formula (I) in lacquer: Lle Z is a single bond and cycles A and ~ represent the grouping:
R'2 ¦ A l B
0 ~ /
lO in which R2 and R'2 are a hydrogen atom, RA.
- either to an introduction reaction of the radical / N-C0-RA
to obtain the product of formula (I'a) corresponding to 15 compound of formula (I) in which Z is a methyl-enoxy and cycles A and B have the same meaning as in the products of formula (Ia), products (Ia) and (I'a) that, if desired, - either we submit to a reduction agent when Rl7 and R'17 20 together form a ketone function, - either subject to an acylating agent when Rl7 represents a hydroxy function, - either subject to a saponification agent when R17 represents an acyloxy function, : 25 - either subject to alkylation in position 2, when at least one of the radicals R2 and R'2 represents an atom of hydrogen, ~ - either subject to a flavoring agent of cycle A, then to a household saponification agent to obtain the products 30 of formula (Ib) corresponding to the products of formula (Ia) and the products of formula (I'b) corresponding to the products of formula (I'a) and in which cycles A and B
represent the group:
~ 0 ~ 2 ~
products of formulas (Ib) and (I'b) only if desired, - either, when R17 and R'17 together form a function ketone, submit to a reducing agent or submit to a metal complex of formula (V):
M-R'17 (V) in which M represents a metallic atom and R'17 has the same meaning as in claim 1, it being understood that it is not a hydrogen atom, 10 or, when R17 is a hydroxyl radical, it is subjected to a a ~ ent of selective acylation in position 17, either, when RA or RA 'is a hydrogen atom, we submit to an alkylating agent.
It will now be given without limitation 15 examples of implementation of the invention.
Example 1: microphones ~ hours from 17béta-hvdroxY llbéta- [4-~ dimethvlamino) ~ hénvll 17al ~ ha- (1- ~ ro ~ vnvl ~ estra-4,9-dien-3-one (below ~ roduit ~) In a thermostatic reactor at 10C containing 250 ml 20 of an aqueous solution at 0.3% w / w of polyvinyl alcohol hydrolysis (Mowiol 8/88) maintained at 10C, a organic solution of known viscosity consisting of 1 g of copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid (RESOMER R S03) in 17 g of dichloromethane and 0.5 g of 25 product A.
It is emulsified for 15 minutes with vigorous stirring (250 rpm).
stirring is maintained (250 rpm) and the temperature is raised to 17-C for 1 hour.
Maintaining stirring, the temperature is raised to 22C
30 under reduced pressure at 550 mm Hg for 15 minutes. We lowers the pressure to 500 mm Hg for 45 minutes while now the other parameters. We lower the pressure to 400 mm Hg for 2 hours 30 minutes while maintaining agitation tation in the enclosure thermostated at 22-C.
At the end of these cycles, the pressure and temperature are reduced rature to the atmosphere.
The microspheres thus obtained are filtered under pressure reduced (porosity filter 3) washes, dries in a pressure oven ~ D ~ 2 scaled down.
Example 2: microspheres of 17bet ~ -hYdroxY llbéta-r4-(dimethvlamino) DhénYl ~ 17alPha- ~ l-DroPVnYl) e ~ tra- ~ .9-die ~ -3-one ~ here ~ a very product A) By operating as in example 1, but starting from a organic solution consisting of lg of acid copolymer D, L-lactic and glycolic acid (RESOMER R 505) in 23 g dichloromethane and 0.5 g of product A, we obtained microspheres containing product A.
10 Example 3: microsphere ~ of 17béta-hYdroXY llbeta-r4- ~ (méthYl) ~ l-methYl ethYl) amino] PhénYl ~ 17alPha- ~ 1-DroPynYl) e ~ tra-4.s-dien-3-one ~ ci-aDre ~ product B) By operating as in example 1, but starting from a organic solution consisting of 1 g of acid copolymer 15 D, L-lactic and glycolic acid (RESOMER R 504) in 17.5 g dichloromethane and 0.5 g of product B, microspheres containing product B.
Example 4: mi ¢ rosPhères de ~ Z ~ llbéta-r4- ~ diméthvlamino) Dhénvll 17béta-hYdroxY 17alPha- (l-Dro ~ envl) e ~ tra-4,9-dien-3-20 one ~ here-after Product C) By operating as in Example 1, but starting from a organic solution consisting of lg of acid copolymer D, L-lactic and glycolic acid (RESOMER R 506) in 28 g dichloromethane and 0.75 g of product C, 25 microspheres containing product C.
BxemPle 5: micro ~ Sphere ~ of 17béta-hYdroxY llbéta-r4-~ dimethvlamino) PhénYl] 17alDha- ~ l-DropvnYl) estra-4,9-dien-3-one ~ above aDoduct A) 5 g of acid copolymer are introduced into a reactor 30 D, L-lactigue and glycolic acid (RESOMER R 503), 55 g of methylene chloride, 1.5 g of product A. Shake vigorously the organic solution thus obtained and nebulized. We filters the microspheres thus obtained, washing and drying at the oven.
35 Example 6:
an aqueous injectable solution containing:
- microspheres obtained in Example l .................. 200 mg - sterile aqueous excipient qs ................ ~ ...... 2 ml 2 ~ 2 Example 7:
An oily injectable solution containing:
- microspheres obtained in Example 3 .................. lS0 mg - sterile oily excipient qs ..................... 2 ml Pharmacokinetic study Material and method :
25 female rats were used, divided into 5 groups of 5 animals. A group served as a witness.
The rats of the other 4 groups received an administration single 33 mg of product A included in microspheres.
On day l, each of these 4 groups received treatment different.
- Group A: microspheres obtained in Example 1 administered 15 nistrees by subcutaneous route.
- Group B: microspheres obtained in Example 1 administered intramuscularly.
- Group C: microspheres obtained in Example 2 admi-nistrees by subcutaneous route.
- Group D: microspheres obtained in Example 2 administered intramuscularly.
Blood samples were taken from the sinus retro orbicular on the following days:
. day 1, before administration, . days 4 - 8 - 12 - 19 - 26.
Product A was dosed in the plasma by spectrophoto-UV metrics after extraction and separation by HPLC.
Results:
Product A was not detected on day 1 before 30 treatment nor in the samples from the control group.
The means and standard deviations of the mean of the concen-Plasma product trations to day treated groups 4 to day 26 are shown in the table below:
~ 2 ~
I
¦ DAYS OF COLLECTION
¦ TREATMENT ¦ Jl ¦ J-4 ¦ J-8 ¦ J-12 ¦ J-l9 ¦ J-26 ¦
5 1 lllllll ¦Group A ¦ 0.003 10.055¦ 0.078¦ 0.101 ¦ 0.046 ¦ 0.043 ¦
l + l + l + l + l + l + l ¦CONC (mg.1-1) ¦ 0.003 ¦0.015¦ 0.018¦ 0.021 ¦ 0.007 ¦ 0.012 ¦
10 ¦Group B ¦ 0.000 ¦0.124¦ 0.132¦ 0.127 ¦ 0.034 ¦ 0.023 ¦
l + l + l + l + l + l + l ICONC (mg.ll) l 0.000 l0.008l 0.018l 0.019 1 0.008 1 0.002 1 ¦Group C ¦ 0.000 ¦0.053¦ 0.025¦ 0.020 ¦ 0.154 ¦ 0.063 ¦
15 1 1 + I + l + l + l + l +
¦CONC (mg.ll) ¦ 0.000 ¦0.005¦ 0.003¦ 0.004 ¦ 0.013 ¦ 0.016 ¦
¦Group D ¦ 0.000 ¦0.044¦ 0.033¦ 0.014 ¦ 0.073 ¦ 0.080 ¦
l + l + l + l + l + l + l 20 ¦CONC (mg.1-1) ¦ 0.000 10.0041 o.oog¦ 0.004 ¦ 0.011 ¦ 0.008 ¦
Conclusion:
The different treatments make it possible to obtain a 25 slow and permanent release of product A which results in pharmacological activity and concentrations plasma measurable for at least 26 days.
,,.
. - ~,. ........ ~,. . .
-. - ~
,.
Claims (34)
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-progestomimétique. 1. Use of new injectable microspheres biodegradable, for the preparation of a medicinal product with anti-estrogen or anti-estrogen activity progestomimetic, characterized in that said microspheres biodegradable injectables consist of:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - a steroid - anti-estrogen knitting i -progestomimetics.
en ce que le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimé-tique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde substitué en position llbéta et non-substitué ou substitué
en 2. 6. Use according to claim 1, 2, 3 or 4, characterized in that the anti-estrogen or anti-progestomimoid steroid tick is a 19-nor steroid or 19-nor D-homo steroid substituted in the llbeta position and unsubstituted or substituted in 2.
(IA) dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes:
a) - soit A et B représentent le groupement:
dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) - soit A et B représente le groupement:
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un radical acyle;
c) - soit A et B représentent le groupement:
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8. Use according to claim 7, characterized in that the anti-progestomimetic steroid is a product that responds to formula (IA):
(IA) in which R1 represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms or an organic radical containing 1 to 18 carbon atoms and one or more heteroatoms, the atom immediately adjacent to the carbon in 11 being a carbon atom, R2 represents a radical hydrocarbon containing 1 to 8 carbon atoms, X
represents the remainder of a non-pentagonal or hexagonal cycle substituted or substituted and saturated or carrying a unsaturation, cycles A and B having one of the structures following:
a) - either A and B represent the group:
in which R 'and R "identical or different represent a hydrogen atom, or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms;
b) - either A and B represent the group:
Rx representing a hydrogen atom or an -ORe group, in which Re represents a hydrogen atom, a radical alkyl having from 1 to 6 unsubstituted carbon atoms or substituted or an acyl radical;
c) - either A and B represent the group:
as well as the addition salts of the products of formula (IA) with pharmaceutically acceptable acids.
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical:
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 9. Use according to claim 8, characterized in that in the product of formula (IA), - R1 has a nitrogen or sulfur heteroatom, R2 represents a methyl or ethyl radical, - X represents the rest of a cycle, in which R2 retains the same meaning as previously, R3 and R4 identical or different, represent either a hydrogen atom or an OH radical, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 and alc5 representing a radical alkyl containing 1 to 8 carbon atoms or aralkyl containing 7 to 15 carbon atoms, a radical alkenyl or alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, either a radical -? - CH2OH, or a radical -COCH2OCOalc6, in which alk6 represents an alkyl radical containing 1 to 8 unsubstituted or substituted carbon atoms or a aralkyl radical containing 7 to 15 carbon atoms, either a CO-CO2H radical, or CO-CO2-alc7 in which alc7 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon, either a radical -? = O, or a radical , in which alc8 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms, either a -C? N radical, or R3 and R4 together form a radical:
in which Z1 represents a hydrogen atom, a radical alkyl or an acyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon and Z2 an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon.
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 10. Use according to claim 8, characterized in that in the product of formula (IA), X represents the remainder of a cycle:
in which R2 retains the same meaning as previously R'3 represents an OH radical, and R'4 represents a radical alkynyl or alkenyl containing up to 4 carbon atoms.
dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 11. Use according to claim 9, characterized in that in the product of formula (IA), X represents the remainder of a cycle:
in which R2 retains the same meaning as previously R'3 represents an OH radical, and R'4 represents a radical alkynyl or alkenyl containing up to 4 carbon atoms.
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl) amino] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z)-11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one. 12. Use according to claim 8, 9, 10 or 11, characterized in that the product of formula (IA) is chosen from the group consisting of:
- 17beta-hydroxy 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl]
17alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- 17beta-hydroxy 11beta- [4 - [(methyl) (1-methylethyl) amino] phenyl] 17 alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- (Z) -11beta- [4- (dimethylamino) phenyl] 17beta-hydroxy 17alpha- (1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one.
(IB) dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes:
a) soit A et B représente le groupement:
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-substitué ou substitué, X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène. 13. Use according to claim 7, characterized in that the anti-estrogen steroid is a product responding to the formula (IB):
(IB) in which cycles A and B have one of the structures following:
a) either A and B represent the group:
in which R2 and R'2 identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms;
b) either A and B represent the group:
R17 and R'17 are such that:
- either R17 and R'17 together form a ketone function, - either R17 is a hydroxyl radical or an acyloxy radical and R'17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, alkenyl or alkynyl having at most 8 carbon atoms, not substituted or substituted, X, Y and Z are such that:
X represents a methylene radical, an arylene group, a CH2-O or aryleneoxy radical linked to the steroid by an atom of carbon, - Y represents a single bond or an aliphatic chain linear or branched, saturated or unsaturated, containing 1 with 18 carbon atoms, uninterrupted or interrupted by one or more radicals chosen from arylene radicals or oxygen, and ended or not with an arylene radical, - Z represents a single bond or a CH2-O radical linked to radical Y by the carbon atom, it being understood that when Y and Z are a single bond, X
cannot be a methylene or CH2-O radical, RA and RA ', identical or different, represent an atom hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted by an aryl, alkyl or dialkylamino radical, hydroxy or esterified carboxyl, or RA and RA 'form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocycle at 5 or 6 links, saturated or not, containing or not one or more other heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms and unsubstituted or substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, it being understood that at least one of the RA substituents or RA 'is not a hydrogen atom.
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-progestomimétique répondant à la formule (IA):
(IA) dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une insatura-tion, les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes:
a) - soit A et B représentent le groupement:
dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone:
b) - soit A et B représente le groupement:
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe, dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un radical acyle;
c) - soit A et B représentent le groupement:
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA) avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 16. Microspheres, characterized in that they are made up of:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-progestomimetic steroid corresponding to the formula (IA):
(IA) in which R1 represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms or an organic radical containing 1 to 18 carbon atoms and one or more heteroatoms, the atom immediately adjacent to the carbon in 11 being a carbon atom, R2 represents a radical hydrocarbon containing 1 to 8 carbon atoms, X
represents the remainder of a non-pentagonal or hexagonal cycle substituted or substituted and saturated or carrying an unsatura-tion, cycles A and B having one of the structures following:
a) - either A and B represent the group:
in which R 'and R "identical or different represent a hydrogen atom, or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms:
b) - either A and B represent the group:
Rx representing a hydrogen atom or an -ORe group, in which Re represents a hydrogen atom, a radical alkyl having from 1 to 6 unsubstituted carbon atoms or substituted or an acyl radical;
c) - either A and B represent the group:
as well as the addition salts of the products of formula (IA) with pharmaceutically acceptable acids.
- R1 comporte un hétéroatome d'azote ou de soufre, - R2 représente un radical méthyle ou éthyle, - X représente le reste d'un cycle, dans lequel R2 conserve la même signification que précédemment, R3 et R4 identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, soit un radical -?-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical -?=O, soit un radical , dans lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical:
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 17. Microspheres according to claim 16, characterized in what in the product of formula (IA):
- R1 has a nitrogen or sulfur heteroatom, R2 represents a methyl or ethyl radical, - X represents the rest of a cycle, in which R2 retains the same meaning as previously, R3 and R4 identical or different, represent either a hydrogen atom or an OH radical, Oalc4, O-CO-alc5, alc4 and alc5 representing a radical alkyl containing 1 to 8 carbon atoms or aralkyl containing 7 to 15 carbon atoms, a radical alkenyl or alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, either a radical -? - CH2OH, or a radical -COCH2OCOalc6, in which alk6 represents an alkyl radical containing 1 to 8 unsubstituted or substituted carbon atoms or a aralkyl radical containing 7 to 15 carbon atoms, either a CO-CO2H radical, or CO-CO2-alc7 in which alc7 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon, either a radical -? = O, or a radical , in which alc8 represents an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl radical containing from 7 to 15 carbon atoms, either a -C? N radical, or R3 and R4 together form a radical:
in which Z1 represents a hydrogen atom, a radical alkyl or an acyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon and Z2 an alkyl radical containing from 1 to 8 atoms of carbon.
dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 18. Microspheres according to claim 16, characterized in that in the product of formula (IA), X represents the rest of a cycle:
in which R2 retains the same meaning as at claim 16, R'3 represents an OH radical, and R'4 a alkynyl or alkenyl radical containing up to 4 atoms of carbon.
dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 19. Microspheres according to claim 17, characterized in that in the product of formula (IA), X represents the rest of a cycle:
in which R2 retains the same meaning as at claim 16, R'3 represents an OH radical, and R'4 a alkynyl or alkenyl radical containing up to 4 atoms of carbon.
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl ]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9- dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl) amino ] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z) -11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one. 20. Microspheres according to claim 16, 17, 18 or 19, characterized in that the product of formula (IA) is chosen from the group consisting of:
- 17beta-hydroxy 11beta- [4- (dimethylamino) phenyl]
17alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- 17beta-hydroxy 11beta- [4 - [(methyl) (1-methylethyl) amino] phenyl] 17 alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- (Z) -11beta- [4- (dimethylamino) phenyl] 17beta-hydroxy 17alpha- (1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one.
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-oestrogène répondant à la formule (IB):
(IB) dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes:
a) soit A et B représente le groupement:
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-substitué ou substitué, X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène. 21. Microspheres, characterized in that they are made up of:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-estrogen steroid corresponding to the formula (IB):
(IB) in which cycles A and B have one of the structures following:
a) either A and B represent the group:
in which R2 and R'2 identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms;
b) either A and B represent the group:
R17 and R'17 are such that:
- either R17 and R'17 together form a ketone function, - either R17 is a hydroxyl radical or an acyloxy radical and R'17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical, alkenyl or alkynyl having at most 8 carbon atoms, not substituted or substituted, X, Y and Z are such that:
X represents a methylene radical, an arylene group, a CH2-O or aryleneoxy radical linked to the steroid by an atom of carbon, - Y represents a single bond or an aliphatic chain linear or branched, saturated or unsaturated, containing 1 with 18 carbon atoms, uninterrupted or interrupted by one or more radicals chosen from arylene radicals or oxygen, and ended or not with an arylene radical, - Z represents a single bond or a CH2-O radical linked to radical Y by the carbon atom, it being understood that when Y and Z are a single bond, X
cannot be a methylene or CH2-O radical, RA and RA ', identical or different, represent an atom hydrogen, a linear or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, unsubstituted or substituted by an aryl, alkyl or dialkylamino radical, hydroxy or esterified carboxyl, or RA and RA 'form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocycle at 5 or 6 links, saturated or not, containing or not one or more other heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms and unsubstituted or substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, it being understood that at least one of the RA substituents or RA 'is not a hydrogen atom.
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique caractérisé en ce que l'on prépare simultanément:
- une phase organique renfermant un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse, - une phase aqueuse renfermant un émulsionnant, ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues, les lave et sèche. 24. Process for the preparation of the constituted microspheres by:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-estrogen or anti-progestomimetic steroid characterized in that simultaneously:
- an organic phase containing an anti-steroid estrogen or anti-progestomimetic, an acid copolymer lactic and glycolic, a solvent immiscible with aqueous phase, - an aqueous phase containing an emulsifier, adds the organic phase to the aqueous phase under strong stirring to obtain an emulsion which is evaporated solvent under reduced pressure, filters microspheres as well obtained, washes and dries them.
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un copolymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid", - le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la phase dispersante, - l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène sorbitant monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un alcool polyvinylique, - l'évaporation du solvant sous pression réduite est effectuée en effectuant un léger chauffage. 25. The method of claim 24, characterized in that than:
- the copolymer of lactic and glycolic acid is a "PLGA Polylactique Glycolic Acid" type copolymer, - the immiscible solvent is an immiscible solvent with the dispersing phase, - the emulsifier can be constituted by a polyoxyethylene sorbitant monooleate, sodium alginate, or by a polyvinyl alcohol, - the evaporation of the solvent under reduced pressure is performed by slightly heating.
- un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique renfermant:
- un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-progestomimétique, - un copolymère d'acide lactique et glycolique, - un solvant organique, puis nébulise directement ladite phase organique pour obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche. 27. Process for the preparation of the constituted microspheres by:
- a copolymer of lactic and glycolic acid, - an anti-estrogen or anti-progestomimetic steroid characterized in that an organic phase is prepared containing:
- a steroid - anti-estrogen knitting i -progestomimetics, - a copolymer of lactic and glycolic acid, - an organic solvent, then directly nebulizes said organic phase to obtain the desired microspheres, wash them and dry.
- le solvant organique est un solvant organique choisi dans le groupe constitué par l'acétone, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le chloroforme. 28. Method according to claim 27, characterized in that than:
the organic solvent is an organic solvent chosen from the group consisting of acetone, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane and chloroform.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request | ||
| FZDE | Discontinued |