CA1248455A - Compositions pharmaceutiquement acceptables renfermant des derives de l'acide cyclopropane carboxylique - Google Patents
Compositions pharmaceutiquement acceptables renfermant des derives de l'acide cyclopropane carboxyliqueInfo
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Abstract
L'invention concerne l'application à la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud, des compositions et des associations renfermant les composés de formule (I): <IMG> (I) où A est un oxygène, un méthylène ou un carbonyle, R est un alcoyle (1 à 8 carbones) linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, et la double liaison est Z, sous toutes leurs formes stéreoisomères possibles ou sous forme de mélanges de stéréoisomères.
Description
5~
La presente invention c~ncerne l'applicakion a la lutte contre les parasites,des animaux des derives de llacide cyclopropane car~oxylique et les compositions les renfermant;
ces derives font l'objet de la demanae canadienne n 375,715.
L'invention concerne des derives de l'acide cyclo-propane carboxylique, portant en position 3 une chalne laterale insaturee de geométrie Z et de structure A:
H
C ~ ~ (A) ROOC
On connaissait certes des derives de l'acide cyclopropane carboxylique portant en position 3 une chalne laterale de structure B:
/ C -.-C / (B) ROOC Rl mais dont la geometrie etait essentiellement E. Citons par exemple les derives de l'acide pyrethrique (~ - CH3, Rl = H, R2 = C~3). Quelques derives pour lesquels Rl = R2 = H ont egalement ete decrits: Voir a ce sujet le brevet français
La presente invention c~ncerne l'applicakion a la lutte contre les parasites,des animaux des derives de llacide cyclopropane car~oxylique et les compositions les renfermant;
ces derives font l'objet de la demanae canadienne n 375,715.
L'invention concerne des derives de l'acide cyclo-propane carboxylique, portant en position 3 une chalne laterale insaturee de geométrie Z et de structure A:
H
C ~ ~ (A) ROOC
On connaissait certes des derives de l'acide cyclopropane carboxylique portant en position 3 une chalne laterale de structure B:
/ C -.-C / (B) ROOC Rl mais dont la geometrie etait essentiellement E. Citons par exemple les derives de l'acide pyrethrique (~ - CH3, Rl = H, R2 = C~3). Quelques derives pour lesquels Rl = R2 = H ont egalement ete decrits: Voir a ce sujet le brevet français
2.185.612 ainsi que J. Chem. Soc. Perkin I, paye 2470, 1974 et Pest. Sci. 7, page 499, 1976. Toutefois, la geometrie de la chaîne laterale de ces composes est E de facon predomi-nante. En effet, le procede de synthèse utilise pour preparer ces derives ne fournissait presqu'exclusivement que la geome-trie E. (voir Agr. Biol. Chem. 34, page 1119, 1970). Pour ces composes, dont la géometrie de la chalne latérale etait essentiellement E, aucune propriete interessante n'a pu etre mise en evidence.
Or, on vient de decouvrir ~ue certains produits, dont la chaîne laterale insaturee est de structure A mais dont la geometrie est Z~ présentent des proprietes inattendues.
L'invention concerne les composes de formule (I):
~N
CH H
~ ~ A ~ j ~ C ~ ~O2(I~
dans laquelle A represente un atome d'oxygène, un groupement methylène ou un groupement carbonyle, et R represente un radical alcoyle lineaire, xamifie ou cyclique, sature ou insature, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, dans laquelle la double liaison entre les atomes de carhone de la chalne laterale en position 3 du cyclopropane, a la geometrie Z, sous toutes leurs formes stereoisom~res possibles, ainsi que les melanges de ces stereoisomères.
La formule ~I) comporte 3 centres asymetriques, à
savoir les carbones 1 et 3 du cyclopropane et le carbone portant la fonction nitrile. La formule I comporte donc 8 steréoisomères.
Dans la formule I, R represente un radical alcoyle dérivant d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire.
Lorsque R represente un radical alcoyle cyclique, il s'agit de preference d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle, d'un radical alcoyle lineaire ou ramifie portant un de ces radicaux ou d'un radical cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle substitué
par un ou plusieurs radicaux alcoyles, et dont la liaison avec le groupement -COO- est situee sur l'un quelconque de ses sommets, par exemple le radical l-methylcyclobutyle, 1-metnyl cyclopentyle, l-methylcyclohexyle ou 2,2,3~3-tetra-methylcyclopropyle.
Lorsque R représente un radical alcvyle insature, il s'agit d'un radical ethylénique, comme par exemple le radical vinyle, allyle ou l,l-diméthylallyle, ou d'un radical acetylenique comme par exemple le radical ethynyle ou pro-pynyle.
Lorsque R represente un radical alcoyle sature, lineaire ou ramifie, il s'a~it de preference d'un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, ~ert-pentylc, neo-pentyle ou n-hexyle.
L'invention a plus partlculierement pour objet les composes de formule (I) pour lesquels A represente un atome d'oxygène.
~'invention a plus specialement pour objet les composes de formule (I) pour lesquels la copule acide cyclo-propanique est de structure lR cis ou lR trans et tout par-ticulierement les composes de formule (I) pour lesquels la copule acide cyclopropanique est de structure lR cis.
L'invention a tout specialement pour objet les composes de formule tI) pour lesquels la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclopropane est le reste de l'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyllque.
Parmi les composes preferés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composes de formule (I) pour lesquels R represente un radical methyle, ainsi que ceux pour lesquels R représente un radical éthyle, propyle, isopropyle ou tert-butyle.
Parmi ces derniers composés, on peut citer tout particulierement.
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3/(Z) 2-(methoxy ~arbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle r ainsi que, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(zl 2-(ethoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy benzyle, - le ~lR cis) 2,-diméthyl 3-/(Z) 2-(isopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano
Or, on vient de decouvrir ~ue certains produits, dont la chaîne laterale insaturee est de structure A mais dont la geometrie est Z~ présentent des proprietes inattendues.
L'invention concerne les composes de formule (I):
~N
CH H
~ ~ A ~ j ~ C ~ ~O2(I~
dans laquelle A represente un atome d'oxygène, un groupement methylène ou un groupement carbonyle, et R represente un radical alcoyle lineaire, xamifie ou cyclique, sature ou insature, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, dans laquelle la double liaison entre les atomes de carhone de la chalne laterale en position 3 du cyclopropane, a la geometrie Z, sous toutes leurs formes stereoisom~res possibles, ainsi que les melanges de ces stereoisomères.
La formule ~I) comporte 3 centres asymetriques, à
savoir les carbones 1 et 3 du cyclopropane et le carbone portant la fonction nitrile. La formule I comporte donc 8 steréoisomères.
Dans la formule I, R represente un radical alcoyle dérivant d'un alcool primaire, secondaire ou tertiaire.
Lorsque R represente un radical alcoyle cyclique, il s'agit de preference d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle, d'un radical alcoyle lineaire ou ramifie portant un de ces radicaux ou d'un radical cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle substitué
par un ou plusieurs radicaux alcoyles, et dont la liaison avec le groupement -COO- est situee sur l'un quelconque de ses sommets, par exemple le radical l-methylcyclobutyle, 1-metnyl cyclopentyle, l-methylcyclohexyle ou 2,2,3~3-tetra-methylcyclopropyle.
Lorsque R représente un radical alcvyle insature, il s'agit d'un radical ethylénique, comme par exemple le radical vinyle, allyle ou l,l-diméthylallyle, ou d'un radical acetylenique comme par exemple le radical ethynyle ou pro-pynyle.
Lorsque R represente un radical alcoyle sature, lineaire ou ramifie, il s'a~it de preference d'un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, ~ert-pentylc, neo-pentyle ou n-hexyle.
L'invention a plus partlculierement pour objet les composes de formule (I) pour lesquels A represente un atome d'oxygène.
~'invention a plus specialement pour objet les composes de formule (I) pour lesquels la copule acide cyclo-propanique est de structure lR cis ou lR trans et tout par-ticulierement les composes de formule (I) pour lesquels la copule acide cyclopropanique est de structure lR cis.
L'invention a tout specialement pour objet les composes de formule tI) pour lesquels la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclopropane est le reste de l'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyllque.
Parmi les composes preferés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composes de formule (I) pour lesquels R represente un radical methyle, ainsi que ceux pour lesquels R représente un radical éthyle, propyle, isopropyle ou tert-butyle.
Parmi ces derniers composés, on peut citer tout particulierement.
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3/(Z) 2-(methoxy ~arbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle r ainsi que, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(zl 2-(ethoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy benzyle, - le ~lR cis) 2,-diméthyl 3-/(Z) 2-(isopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano
3-phenoxy benzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclopropyl-methoxycarbonyl) ethényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3 j(Z) 2-(cyclopropyloxy-carbonyl) ethényl/ cyclopropane carboxylate de (S~ ~-cyano 3-phénoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z~ 2-(terbutoxy-carbonyl) éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle.
Les composes de formule (I) présentent d'interes-santes proprietes qui permettent leur utilisation dans la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud. C'est ainsi que l'on peut utiliser les produits de l'invention pour lutter contre les acariens parasites des animaux.
La presente in~ention propose les compositions pharmaceutiquement acceptable~caractérisees en ce qu~elles renferment un excipient pharmaceutiquement acceptable et comme principe actif, au moins un compose choisi dans le groupement constitue par les composes de formule (I):
dans laquelle A represente un atome d'oxygène, un groupement methylène ou un groupement carbonyle, R represente un radical alcoyle lineaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 a 8 atomes de carbone et la double liaison 5~;
en-tre les atomes de carbone de la chalne laterale en position 3 du cyclopropane a la geometrie Z, sous -toutes leur formes stereoisomere possibles.
L'invention propose en par-ticulier, l'application des composes de formule (I) tels que definis precedemment a la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud.
Les produits de formule (I) sont de plus photosta-bles et ne sont pas toxiques pour les mammifères.
L'ensemble de ces proprietes fait des produits de formule (I) des produits qui correspondent parfaitement aux exigences de l'industrie agrochimique moderne.
Le produit de l'exemple 6 est particulierement remarquable.
Les composes de formule (I) peuvent être utilises pour lutter contre les acariens parasites des animaux, pour lutter par exemple contre les tiques et notamment les tiques de l'espèce Boophilus, ceux de l'espèce ~Iyalomnia, ceux de l'espèce Amblyomnia et ceux de l'espece Rhipicephalus, ou pour lutter contre toutes sortes de ~ales et notamment la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptique.
Donc l'invention propose des compositions destinees à la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud, caracterisees en ce qu'elles renferment au moins l'un des produits definis ci-dessus.
L'invention a tout specialement pour objet les compositions renfermant comme principe actif, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2-(methoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de tS) ~cyano 3-phenoxy-benzyle.
L'invention a par ailleurs plus particulièrement pour objet les compositions renfermant comme principe actif, - - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(ethoxycarbonyl) _5 ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(isopropyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S~ ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclopropyl-methoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/~Z) 2-(cyclopropyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~z) 2-(terbutoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phenox~-benzyle.
Les compositions selon llinvention sont preparees par les procedes usuels de l'industrie agrochimique, de l'industrie veterinaire ou de l'industrie des produits destines à la nutrition animale.
Outre le principe acti~, ces compositions contiennent, en general, un vehicule et/ou un agent tensio-actif, non ion-ique, assurant, en outre, une dispersion uni~orme des sub-stances constitutives du melange. Le vehicule utilise peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minerale, animale ou vegetale, une poudre tel que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible.
Pour exalter l'activite des compositions de l'in-vention on peut les additionner a des synergistes classiques utilises en pareil cas tel que le 1-(2,5,8-trioxadodecyl) 2-propyl 4,5-methylènedioxy benzene (ou butoxyde de piperonylei ou la N-(2-ethyl heptyl) bicyclo/2,2-1/-5-heptène-2,3-di carboximide, ou la piperonyl-bis-2-(2'-n-butoxy ethoxy) \
ethylacetal (ou tropital).
Lorsqu'il s'agit de lutter contre les acariens parasites des animaux, on incorpore t~ès souven-t les pro-duits de l'invention dans des compositions alimentaires en association avec un mélange nutritif adapté a l'alimentation animale. Le melange nutritiel peut varier selon l'espèce animale, il peut renfermer des céreales, des sucres et des grains, des tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple des farines de poissons, des acides amines de synthèse, des sels mineraux, des vitamines et des antioxydants.
Les compositions alimentaires selon l'invention contiennent de préférence de 0,1 à 2% en poids de matière active.
L'invention a donc pour objet les compositions alimentaires dé~inies ci-dessus.
Les composés de formule (I) présentent une excel-lente tolerance generale, et l'invention a donc egalement pour objet les produits de ~ormule (I), a titre de medica-ments, pour lutter notamment contre les affections creespar les tiques et les gales.
Les medicaments de l'invention peuvent être utili-ses tant en medecine humaine qu'en medecine vetérinaire.
Les medicaments de l'invention sont notamment utilises en médecine humaine pour lutter contre les poux à titre préventif ou curatif et pour lut-ter contre la gale.
Ils peuvent egalement être utilisés comme anthelminti~ues.
Les médicaments de l'invention peuvent être admi-nistres par voie externe, par vaporisation, par ba.in ou badi-geonnage.
Les medicaments de l'invention à usage veterinairepe~vent être également administrés par badigeonnage de l'é-pine dorsale selon la méthode~dite methode " pour-on" . Ils peuvent etre egalement administres par voie digestive ou - parentérale.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des medicaments definis précédemment.
L'invention a également pour objet les associations douées d'activité, acaricide, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme matière active, d'une part un au moins des composés de formule générale (I), et d'autre part, un au moins des esters pyréthrinoides choisis dans le ~roupe constitué
par les esters d'alléthrolones, d'alcool 3,~,5,6-tétrahydro-phtalimido méthylique, d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique, d'alcool 3-phénoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3 phénoxy benzyliques des acides chrysanthémiques, par les esters d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique des acides 2,2~diméthyl 3-(2-oxo 3-tétrahydrothiophénylidène méthyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcool 3-phënoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3-phenoxy benzyliques des acides 2,2-diméthyl 3-(~,2-dichlorovinyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcools ~-cyano 3-phénoxy benzyliques d'acides 2,2-diméthyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcool 3~phénoxy benzylique des acides 2-parachlorophenyl 2-isopropyl acétiques, par les esters d'al-léthrolones, d'alcool 3,4,5,6-tétrahydrophtalimidomethylique, d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique, d'alcool 3-phenoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3-phénoxy benzyliques des acides 2,2-dimethyl 3-(1,2,2,2-tetrahalo) cyclopropane-l-carboxyliques, dans lesquels " halo" représente un atome de ~luor, de chlore ou de brome, etan-t entendu que les composés I peuvent exister sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles d~ meme que les copules acides et alcools des 5~
esters pyrethrinoïdes ci-dessus.
Les associations selon liinvention présentent notam-ment l'intérêt soit de permettre de combattre, par la polyvalence de leur action, une gamme de parasites, plus etendue, soit de manifester, dans certains cas, un effet de synergie.
Les composes de formule (I) peuvent etre prepares par un procéde caracterise en ce que l'on ~ait réaqir un acide de formule:
H H
, " C = Co2R (II) C\ H ~ H
dans laquelle la double liaison a la geometrie Z et R conser-ve la meme si~nification que precédemment ow un dérive reactif de cet acide avec un alcool de formule ~N
` CH-OH (III) e=~A - ~ ~
dans laquelle A conserve la meme signification que précé-demment.
L'invention a plus specialement pour objet un procede caracterise en ce quel'acide de depart utilisé
répond ~ la formule (II) pour laquelle R représente un radical méthyle, et l'alcool utilisé répond à la formule (III) pour laquelle A représente un atome d'oxygène. Le derive fonc-tionnel d'acide utilisé peut etre par exemple un chlorured'acide.
La reaction dlestérification peut etre réalisee f~S~
selon d'autres procédes. On peut par exemple faire reagir l'acide de ~ormule (II~ avec l'alcool de formule (III) en présence de dicyclohexylcarbo~iimide ou de diisopropyl car-bodiimide. Comme le montre la partie experimentale ce procedé
est l'un des modes de préparation prefere du procedé de l'invention.
Le~composé de formule (II) utilise peut être prepare en faisant réa~ir un composé de formule (IV):
C~13 CH3 1 0 ~r~ ~, O2alc (IV) dans laquelle Hal represente un atome d'halogène et alc re-présente un radical alcoyle renfermant de l à 8 atomes de carbone (e.g. alc a la signification de R précitée), dans un premier temps avec un agent alcalin capable d'arracher les atomes d'halogène et dans un deuxième temps, - - soit avec un agent capable d'introduire ~e groupe-ment carboxylique pour obtenir le composé de formule (V):
HO C-C C
2 ~ ~ -2alC (V~
que l'on soumet à l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (VI):
RO C-C _C X (VI) 2 \ ~ \ CO2alc dans lequel R conserve la même signification que precedemment, - soit avec un chloroformiate d'alcoyle de formule RO-C-Cl (V') dans la~uelle R conserve la signification precedente, pour ss obtenir directement le composé de formule (VI):
R02C~ C ~ C02alc (VI) puis en soumettant le compose de formule (VI) obtenu, à
19action d'un agent d'hydrogénation ménagée, pour obtenir le composé de formule:
H . ~ \ /
RO2C~ =C ~ (VII) \ ~ ~C02alc dans laquelle la double liaison a la geométrie Z, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable de cliver selectivement la fonction ester en 1 du cyclopropane, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant:
H3C ~ H3 2 ~`~
Dans un mode de realisation prefere du procedé de l'invention, - Hal représente un atome de brome ou de chlore, - alc represente un radical ter-butyle, benzyle ou trityle, - l'agent alcalin capable d'arracher les halogènes vinyliques est le butyl lithium, - l'agent capable d'introduire le groupement carboxylique est le dioxyde de carbone, l'agent d'hydrogenation menagée est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme le palladium en présence de traces de quinoléine, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide paratoluène ~A
sulfonique.
Le procédé qui vient d'être décrit conduit donc aux produits de l'invention, clest-à-dire à des produits pour lesquels la double liaison a la geometrie Z~ avec d'excellents rendements comme le montre clairement la partie experimentale exposee ci-apr~s.
Le procedé ci~dessus comporte une variante evidente pour le chimiste, dans laquelle la reduction du compose Iv) precède l'esterification; donc un tel procede peut être, caracterise en ce que l'on soumet le compose de formule ~V):
H02C-C----C ~ (V~
C02alc dans laquelle alc conserve sa signiEication precedente, d'abord à l'action d'un agent d'hydrogénation menagee, pour obtenir un compose de formule:
IH ~ ~ (VIII~
HO2C-C = C ~ CO2alc dans laquelle la double liaison a la geometrie Z, que l'on soumet à l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (VII) correspondant:
C I ~ (VII) R02 C =C ~Co2a lc Le procece ci-dessus comporte une seconde variante évidente, dans laquelle l'ordre de certains stades est modi-fié; un tel procede peut être caractérise en ce que l'onsoumet un compose de formule (VI):
A
-`` lZ~ 5 \/
RO2-C_C CO2alc (VI) dans laquelle R et alc sont dé~inis comme précedemment, a l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable de cliver selec-tivement la fonction ester en 1 du cyclopropane, pour obtenir le compose de formule (IX):
H3C~CH3 RO C-C-C ~ CO~H (IX) dans laquelle R est defini comme precedemment, que - soit l'on soumet, le cas echeant~ sous ~orme d'un dérivé fonctionnel, a l'action d'un alcool de Eormule (III):
C~N
ÇH-OH (III) dans laquelle A conserve la même signiEication que precedem-ment, pour obtenir un compose de ~ormule (X):
dans laquelle R e-t A conservent la même signification que precédemment, que l'on soumet a l'action d'un agent d'hy-drogénation ménagée, pour obtenir le compose de formule (I), - soit l'on soumet d'abord a l'action d'un agent d'hydrogenation menagee, pour obtenir le compose de formule (II):
H3C` CH3 ~ t ~ (II) Ro2c - c=c ~ \ ~C02H
dans laquelle R est défini comme précédemment et la double liaison a la géometrie Z, puis, le cas écheant sous forme d'un derive fonctionnel, à l'action d'un alcool (III), pour obtenir le composé de formu~e I.
Les conditions préferentielles d'execution du procede ci-dessus sont indentiques à celles qui ont ete definies precedemment pour les opérations analogues.
Les composés de formule (I) peuvent etre préparés par un procede de preparation, caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (XI):
H H H C CH
/ ~ C2~H ~ ~ ~XI) A ~
dans laquelle la double liaison a la geometrie Z, a l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (I) correspondant:
H3C f H3 (I) =C ~ CN
A~
Dans un mode de realisa-tion prefere du procede ci-dessus, l'es-teriflcation est Pffectuee avec un derive fonctionnel d'alcool, a savoir un derive de la N,N'-diiso-propyluree de formule:
H
N- C- OR
5~ii Le produit de formule (XI) peu-t être préparé en soumettant un acide de formule (V):
HO,C-C -C ~ (V) 2 ~ o2alc dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone à l'action du 2,2,2-trichloro-ethanol pour obtenir le compose de formule (XII):
~ (XII) /C-_c~ ~C2alC
que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le compose de formule (XIII):
~ (XIII) f ~ C ~ CO2H
que l'on soumet a l'action d'un alcool de ormule (III):
CN
CH-OH (III) dans laquelle A conserve la meme signification que precedem-ment, pour obtenir le compose de formule (XIV):
/
/ \ / ~ C2 fH / ~ (XIV) .55 que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage de la fonc-tion ester porté par le carbone acetyleni~ue pour obtenir le composé de formtlle (XV):
r C ~ C02-C~H lXV) ~02H N ~
~
que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénation ménagée, pour obtenir le composé de formule (XI).
Comme indiqué précedemment , alc représente un r~dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone (par exemple alc a la signification de R préc.itée).
Dans un mode de réalisation préféré du procede ci-dessus, - alc dans la formule (V) represente un radical terbutyle, benzyle ou trityle, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide paratoluene-sulfoniquei - l'estérification du composé (XIII~ se fait en faisant réagir le composé (XIII) avec l'alcool (III) en présence de dicyclohexyl carbodiimide ou de diisopropyl carbodiimide;
- le clivage de l'ester (XIV) se fait en utilisant une poudre métallique par exemple, la poudre de zinc, en milieu acide;
- l'agen-t d'hydrogenation menagee est llhydrogene en presence d'un catalyseur comme le palladium, en presence de traces de quinoleine.
Le procedé ci-dessus comporte une variante évidente -16~
selon laquelle les stades d'hydrogéna-tion et d'estérification sont inverses. Donc les composes de formule (I) peuvent être preparespar un procede, caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (XV):
HO2C-C- C ~ CO2-lH ~Y ~ (XV) A ~
dans laquelle A est defini comme precedemment, a l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (X):
R02C-C~ ~ CN (X) A ~3 dans laquelle R et A sont definis comme precedemment, que l'on soumet a l'action d'un agent d'hydrogénation menagee, pour obtenir le compose de formule I.
Les conditions préférentielles d'exécu-tion du procede ci-dessus sont identiques a celles qui ont é-té
définies précédemment pour les opérations analogues.
Préparation 1: Acide (lR, cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2(méthoxy-carbo yl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique.
Stade A. (lR, cis) 2,2-dlmethyl 3-/2(me-thoxy carbonyl) ethynyl~ c~clo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On introduit 55 g de (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 550 cm3 de tetrahydrofurane. On refroidit à -70C et ajoute en 40 minutes, 132 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexane [a 20~) et agite 30 minutes ~ -65C. On ajoute ensuite 12,5 cm3 de chloroformiate de methyle. Après 2 heures 5~
de réaction à -70C, on laisse la temperature remonter a -20C
et verse le melange obtenu dans une solution aqueuse de phosphate monosodique et extrait a l'ether. On lave, seche et amene a sec sous pression reduite. On ob-tient ainsi 38,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice éluant cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2). On obtient ainsi 17,2 g du produit recherché. Le RF (chromatographie) 0,3 support silice-cyclohexane ~acétate d'éthyle 8-2).
Stade B: (lRL cis) 2L2-diméthy~ 3-/(Z) 2-(méthoxy carb-onyl éthenyl~_cyclo~ropane carboxylate de terbutyle:
On ~ait une hydrogénation de 12 g du produit preparé
au stade A dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle, en présence de 2,4 g d'hydroxyde de palladium a 10 % sur sulfate de baryum et 2,4 cm3 de quinoléine. On Elltre et seche. On obtient ainsi 11 g du produit recherché. Le RF (chromatographie) 0,61 support silice-cyclohexane (acétate d'éthyle 8-2).
Stade C: Acide (1~ cis) 2L2-dimé-thyl 3-/(Z) 2-(méthoxy carbonyl) ethenyl cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On porte au reflux pendant 3 heures une solution renfermant 13,5 g du produit prepare au stade B,-100 cm3 de toluène et 400 mg dlacide paratoluènesulfonique hydrate. On amène à sec sous pression reduite et obtient 11,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice eluant: cyclohexane~
acétate d'éthyle-acide acétique (60-39-1~. On amène a sec sous pression reduite et obtient 9,6 g du produik recherche fondant à 110C.
~)D = +75,5 ~ 2 (c = 1 ~, CHC13) - RMN CDC13 ppm - 1,3 : protons des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,86 - 2 : proton en l du cyclopropane - 3,1-3,28-3,43 : proton en 3 du cyclopropane - 5,8 - 5,99 : proton ethylenique en ~ du groupement CO2 5~
- 6,42 - 6,5~
proton ethyléni~ue en R du groupement CO2CH3 6,61 - 6,77_ - 8,63 proton du groupement CO2H
- 3,71 protons du methoxy Preparation 2: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl /(Z~ 3-ethoxy ca=rbonyl)ethenyl/cyclo~ropane carboxyll~ue.
Stade A: (lR cls) 2L2-dimethyl 3~carboxy_ethynyl~ cyclo-propane carboxylate de terbutyle:
__ __________ _______ ______ __ On introduit 26 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 175 cm3 de tetrahydroEurane anhydre. On ajoute ensui:te à
-65~C 60 cm3 d'une solution de butyl lithium a 20 ~ dans le cyclohexane. On agite l heure a -60C puis fait barboter un ~ourant de dloxyde de carbo~e pendant 1 heure et demie, verse le melange reactionnel dans l'eau glacee additionnée de soude N. On lave à l'ether. La phase aqueuse alcaline est acidifiee à pH 4 et extraite à l'ether. On sèche les phases organi~ues, amène ~ sec sous pression reduite. On obtient ainsi un produit que l'on recristallise dans l'ether de petrole (Eb 60-80~C~.
On obtient alors 8,3 g du produit recherche fondant à 144C.
RMN CDC13 ppm - 1,22 et 1,37 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,78 : proton en 1 et 3 du cyclopropane - 1,47 : protons du terbutyle - 8,25 : proton du groupement -~-OH
Stade B: llR cis) 2L2-diméthyl 3-(ethoxycarbonyl ethynyl) _______ __________ ________ __________ _____ _____ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
___ __ __________ ______________ __ On introduit 4 g du produit prepare au stade A, 3,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 6 mg de 4-dimethylamino pyridine dans 30 cm3 de chlorure de methylène. On ajoute ensuite 1,5 cm3 d'ethanol et agite 16 heures a 20C. On 5~
filtre, et concentre le filtrat sous pression rédui-te. On obtient ainsi 5,5 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1). On obtient ainsi 4,25 g du produi-t recherche.
RMN CDC13 ppm:
- 1,18-1,21 et 1,36-1,47 : protons en 2 du cyclopropane - 1,73 et 1,82 : protons en 1 e-t 3 du cyclopropane - 1,47 : protons du terbutyle - 1,27-1,38-1,5 r protons de l ethyle
Les composes de formule (I) présentent d'interes-santes proprietes qui permettent leur utilisation dans la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud. C'est ainsi que l'on peut utiliser les produits de l'invention pour lutter contre les acariens parasites des animaux.
La presente in~ention propose les compositions pharmaceutiquement acceptable~caractérisees en ce qu~elles renferment un excipient pharmaceutiquement acceptable et comme principe actif, au moins un compose choisi dans le groupement constitue par les composes de formule (I):
dans laquelle A represente un atome d'oxygène, un groupement methylène ou un groupement carbonyle, R represente un radical alcoyle lineaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 a 8 atomes de carbone et la double liaison 5~;
en-tre les atomes de carbone de la chalne laterale en position 3 du cyclopropane a la geometrie Z, sous -toutes leur formes stereoisomere possibles.
L'invention propose en par-ticulier, l'application des composes de formule (I) tels que definis precedemment a la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud.
Les produits de formule (I) sont de plus photosta-bles et ne sont pas toxiques pour les mammifères.
L'ensemble de ces proprietes fait des produits de formule (I) des produits qui correspondent parfaitement aux exigences de l'industrie agrochimique moderne.
Le produit de l'exemple 6 est particulierement remarquable.
Les composes de formule (I) peuvent être utilises pour lutter contre les acariens parasites des animaux, pour lutter par exemple contre les tiques et notamment les tiques de l'espèce Boophilus, ceux de l'espèce ~Iyalomnia, ceux de l'espèce Amblyomnia et ceux de l'espece Rhipicephalus, ou pour lutter contre toutes sortes de ~ales et notamment la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptique.
Donc l'invention propose des compositions destinees à la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud, caracterisees en ce qu'elles renferment au moins l'un des produits definis ci-dessus.
L'invention a tout specialement pour objet les compositions renfermant comme principe actif, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2-(methoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de tS) ~cyano 3-phenoxy-benzyle.
L'invention a par ailleurs plus particulièrement pour objet les compositions renfermant comme principe actif, - - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(ethoxycarbonyl) _5 ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(isopropyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S~ ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclopropyl-methoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/~Z) 2-(cyclopropyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle, - le (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~z) 2-(terbutoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phenox~-benzyle.
Les compositions selon llinvention sont preparees par les procedes usuels de l'industrie agrochimique, de l'industrie veterinaire ou de l'industrie des produits destines à la nutrition animale.
Outre le principe acti~, ces compositions contiennent, en general, un vehicule et/ou un agent tensio-actif, non ion-ique, assurant, en outre, une dispersion uni~orme des sub-stances constitutives du melange. Le vehicule utilise peut être un liquide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minerale, animale ou vegetale, une poudre tel que le talc, les argiles, les silicates, le kieselguhr ou un solide combustible.
Pour exalter l'activite des compositions de l'in-vention on peut les additionner a des synergistes classiques utilises en pareil cas tel que le 1-(2,5,8-trioxadodecyl) 2-propyl 4,5-methylènedioxy benzene (ou butoxyde de piperonylei ou la N-(2-ethyl heptyl) bicyclo/2,2-1/-5-heptène-2,3-di carboximide, ou la piperonyl-bis-2-(2'-n-butoxy ethoxy) \
ethylacetal (ou tropital).
Lorsqu'il s'agit de lutter contre les acariens parasites des animaux, on incorpore t~ès souven-t les pro-duits de l'invention dans des compositions alimentaires en association avec un mélange nutritif adapté a l'alimentation animale. Le melange nutritiel peut varier selon l'espèce animale, il peut renfermer des céreales, des sucres et des grains, des tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple des farines de poissons, des acides amines de synthèse, des sels mineraux, des vitamines et des antioxydants.
Les compositions alimentaires selon l'invention contiennent de préférence de 0,1 à 2% en poids de matière active.
L'invention a donc pour objet les compositions alimentaires dé~inies ci-dessus.
Les composés de formule (I) présentent une excel-lente tolerance generale, et l'invention a donc egalement pour objet les produits de ~ormule (I), a titre de medica-ments, pour lutter notamment contre les affections creespar les tiques et les gales.
Les medicaments de l'invention peuvent être utili-ses tant en medecine humaine qu'en medecine vetérinaire.
Les medicaments de l'invention sont notamment utilises en médecine humaine pour lutter contre les poux à titre préventif ou curatif et pour lut-ter contre la gale.
Ils peuvent egalement être utilisés comme anthelminti~ues.
Les médicaments de l'invention peuvent être admi-nistres par voie externe, par vaporisation, par ba.in ou badi-geonnage.
Les medicaments de l'invention à usage veterinairepe~vent être également administrés par badigeonnage de l'é-pine dorsale selon la méthode~dite methode " pour-on" . Ils peuvent etre egalement administres par voie digestive ou - parentérale.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des medicaments definis précédemment.
L'invention a également pour objet les associations douées d'activité, acaricide, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme matière active, d'une part un au moins des composés de formule générale (I), et d'autre part, un au moins des esters pyréthrinoides choisis dans le ~roupe constitué
par les esters d'alléthrolones, d'alcool 3,~,5,6-tétrahydro-phtalimido méthylique, d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique, d'alcool 3-phénoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3 phénoxy benzyliques des acides chrysanthémiques, par les esters d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique des acides 2,2~diméthyl 3-(2-oxo 3-tétrahydrothiophénylidène méthyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcool 3-phënoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3-phenoxy benzyliques des acides 2,2-diméthyl 3-(~,2-dichlorovinyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcools ~-cyano 3-phénoxy benzyliques d'acides 2,2-diméthyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane-l-carboxyliques, par les esters d'alcool 3~phénoxy benzylique des acides 2-parachlorophenyl 2-isopropyl acétiques, par les esters d'al-léthrolones, d'alcool 3,4,5,6-tétrahydrophtalimidomethylique, d'alcool 5-benzyl 3-furyl méthylique, d'alcool 3-phenoxy benzylique et d'alcools ~-cyano 3-phénoxy benzyliques des acides 2,2-dimethyl 3-(1,2,2,2-tetrahalo) cyclopropane-l-carboxyliques, dans lesquels " halo" représente un atome de ~luor, de chlore ou de brome, etan-t entendu que les composés I peuvent exister sous toutes leurs formes stéréoisomères possibles d~ meme que les copules acides et alcools des 5~
esters pyrethrinoïdes ci-dessus.
Les associations selon liinvention présentent notam-ment l'intérêt soit de permettre de combattre, par la polyvalence de leur action, une gamme de parasites, plus etendue, soit de manifester, dans certains cas, un effet de synergie.
Les composes de formule (I) peuvent etre prepares par un procéde caracterise en ce que l'on ~ait réaqir un acide de formule:
H H
, " C = Co2R (II) C\ H ~ H
dans laquelle la double liaison a la geometrie Z et R conser-ve la meme si~nification que precédemment ow un dérive reactif de cet acide avec un alcool de formule ~N
` CH-OH (III) e=~A - ~ ~
dans laquelle A conserve la meme signification que précé-demment.
L'invention a plus specialement pour objet un procede caracterise en ce quel'acide de depart utilisé
répond ~ la formule (II) pour laquelle R représente un radical méthyle, et l'alcool utilisé répond à la formule (III) pour laquelle A représente un atome d'oxygène. Le derive fonc-tionnel d'acide utilisé peut etre par exemple un chlorured'acide.
La reaction dlestérification peut etre réalisee f~S~
selon d'autres procédes. On peut par exemple faire reagir l'acide de ~ormule (II~ avec l'alcool de formule (III) en présence de dicyclohexylcarbo~iimide ou de diisopropyl car-bodiimide. Comme le montre la partie experimentale ce procedé
est l'un des modes de préparation prefere du procedé de l'invention.
Le~composé de formule (II) utilise peut être prepare en faisant réa~ir un composé de formule (IV):
C~13 CH3 1 0 ~r~ ~, O2alc (IV) dans laquelle Hal represente un atome d'halogène et alc re-présente un radical alcoyle renfermant de l à 8 atomes de carbone (e.g. alc a la signification de R précitée), dans un premier temps avec un agent alcalin capable d'arracher les atomes d'halogène et dans un deuxième temps, - - soit avec un agent capable d'introduire ~e groupe-ment carboxylique pour obtenir le composé de formule (V):
HO C-C C
2 ~ ~ -2alC (V~
que l'on soumet à l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (VI):
RO C-C _C X (VI) 2 \ ~ \ CO2alc dans lequel R conserve la même signification que precedemment, - soit avec un chloroformiate d'alcoyle de formule RO-C-Cl (V') dans la~uelle R conserve la signification precedente, pour ss obtenir directement le composé de formule (VI):
R02C~ C ~ C02alc (VI) puis en soumettant le compose de formule (VI) obtenu, à
19action d'un agent d'hydrogénation ménagée, pour obtenir le composé de formule:
H . ~ \ /
RO2C~ =C ~ (VII) \ ~ ~C02alc dans laquelle la double liaison a la geométrie Z, que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable de cliver selectivement la fonction ester en 1 du cyclopropane, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant:
H3C ~ H3 2 ~`~
Dans un mode de realisation prefere du procedé de l'invention, - Hal représente un atome de brome ou de chlore, - alc represente un radical ter-butyle, benzyle ou trityle, - l'agent alcalin capable d'arracher les halogènes vinyliques est le butyl lithium, - l'agent capable d'introduire le groupement carboxylique est le dioxyde de carbone, l'agent d'hydrogenation menagée est l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme le palladium en présence de traces de quinoléine, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide paratoluène ~A
sulfonique.
Le procédé qui vient d'être décrit conduit donc aux produits de l'invention, clest-à-dire à des produits pour lesquels la double liaison a la geometrie Z~ avec d'excellents rendements comme le montre clairement la partie experimentale exposee ci-apr~s.
Le procedé ci~dessus comporte une variante evidente pour le chimiste, dans laquelle la reduction du compose Iv) precède l'esterification; donc un tel procede peut être, caracterise en ce que l'on soumet le compose de formule ~V):
H02C-C----C ~ (V~
C02alc dans laquelle alc conserve sa signiEication precedente, d'abord à l'action d'un agent d'hydrogénation menagee, pour obtenir un compose de formule:
IH ~ ~ (VIII~
HO2C-C = C ~ CO2alc dans laquelle la double liaison a la geometrie Z, que l'on soumet à l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (VII) correspondant:
C I ~ (VII) R02 C =C ~Co2a lc Le procece ci-dessus comporte une seconde variante évidente, dans laquelle l'ordre de certains stades est modi-fié; un tel procede peut être caractérise en ce que l'onsoumet un compose de formule (VI):
A
-`` lZ~ 5 \/
RO2-C_C CO2alc (VI) dans laquelle R et alc sont dé~inis comme précedemment, a l'action d'un agent d'hydrolyse acide capable de cliver selec-tivement la fonction ester en 1 du cyclopropane, pour obtenir le compose de formule (IX):
H3C~CH3 RO C-C-C ~ CO~H (IX) dans laquelle R est defini comme precedemment, que - soit l'on soumet, le cas echeant~ sous ~orme d'un dérivé fonctionnel, a l'action d'un alcool de Eormule (III):
C~N
ÇH-OH (III) dans laquelle A conserve la même signiEication que precedem-ment, pour obtenir un compose de ~ormule (X):
dans laquelle R e-t A conservent la même signification que precédemment, que l'on soumet a l'action d'un agent d'hy-drogénation ménagée, pour obtenir le compose de formule (I), - soit l'on soumet d'abord a l'action d'un agent d'hydrogenation menagee, pour obtenir le compose de formule (II):
H3C` CH3 ~ t ~ (II) Ro2c - c=c ~ \ ~C02H
dans laquelle R est défini comme précédemment et la double liaison a la géometrie Z, puis, le cas écheant sous forme d'un derive fonctionnel, à l'action d'un alcool (III), pour obtenir le composé de formu~e I.
Les conditions préferentielles d'execution du procede ci-dessus sont indentiques à celles qui ont ete definies precedemment pour les opérations analogues.
Les composés de formule (I) peuvent etre préparés par un procede de preparation, caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (XI):
H H H C CH
/ ~ C2~H ~ ~ ~XI) A ~
dans laquelle la double liaison a la geometrie Z, a l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (I) correspondant:
H3C f H3 (I) =C ~ CN
A~
Dans un mode de realisa-tion prefere du procede ci-dessus, l'es-teriflcation est Pffectuee avec un derive fonctionnel d'alcool, a savoir un derive de la N,N'-diiso-propyluree de formule:
H
N- C- OR
5~ii Le produit de formule (XI) peu-t être préparé en soumettant un acide de formule (V):
HO,C-C -C ~ (V) 2 ~ o2alc dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone à l'action du 2,2,2-trichloro-ethanol pour obtenir le compose de formule (XII):
~ (XII) /C-_c~ ~C2alC
que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le compose de formule (XIII):
~ (XIII) f ~ C ~ CO2H
que l'on soumet a l'action d'un alcool de ormule (III):
CN
CH-OH (III) dans laquelle A conserve la meme signification que precedem-ment, pour obtenir le compose de formule (XIV):
/
/ \ / ~ C2 fH / ~ (XIV) .55 que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage de la fonc-tion ester porté par le carbone acetyleni~ue pour obtenir le composé de formtlle (XV):
r C ~ C02-C~H lXV) ~02H N ~
~
que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrogénation ménagée, pour obtenir le composé de formule (XI).
Comme indiqué précedemment , alc représente un r~dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone (par exemple alc a la signification de R préc.itée).
Dans un mode de réalisation préféré du procede ci-dessus, - alc dans la formule (V) represente un radical terbutyle, benzyle ou trityle, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide paratoluene-sulfoniquei - l'estérification du composé (XIII~ se fait en faisant réagir le composé (XIII) avec l'alcool (III) en présence de dicyclohexyl carbodiimide ou de diisopropyl carbodiimide;
- le clivage de l'ester (XIV) se fait en utilisant une poudre métallique par exemple, la poudre de zinc, en milieu acide;
- l'agen-t d'hydrogenation menagee est llhydrogene en presence d'un catalyseur comme le palladium, en presence de traces de quinoleine.
Le procedé ci-dessus comporte une variante évidente -16~
selon laquelle les stades d'hydrogéna-tion et d'estérification sont inverses. Donc les composes de formule (I) peuvent être preparespar un procede, caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule (XV):
HO2C-C- C ~ CO2-lH ~Y ~ (XV) A ~
dans laquelle A est defini comme precedemment, a l'action d'un agent d'esterification, pour obtenir le compose de formule (X):
R02C-C~ ~ CN (X) A ~3 dans laquelle R et A sont definis comme precedemment, que l'on soumet a l'action d'un agent d'hydrogénation menagee, pour obtenir le compose de formule I.
Les conditions préférentielles d'exécu-tion du procede ci-dessus sont identiques a celles qui ont é-té
définies précédemment pour les opérations analogues.
Préparation 1: Acide (lR, cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2(méthoxy-carbo yl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique.
Stade A. (lR, cis) 2,2-dlmethyl 3-/2(me-thoxy carbonyl) ethynyl~ c~clo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On introduit 55 g de (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 550 cm3 de tetrahydrofurane. On refroidit à -70C et ajoute en 40 minutes, 132 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexane [a 20~) et agite 30 minutes ~ -65C. On ajoute ensuite 12,5 cm3 de chloroformiate de methyle. Après 2 heures 5~
de réaction à -70C, on laisse la temperature remonter a -20C
et verse le melange obtenu dans une solution aqueuse de phosphate monosodique et extrait a l'ether. On lave, seche et amene a sec sous pression reduite. On ob-tient ainsi 38,3 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice éluant cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2). On obtient ainsi 17,2 g du produit recherché. Le RF (chromatographie) 0,3 support silice-cyclohexane ~acétate d'éthyle 8-2).
Stade B: (lRL cis) 2L2-diméthy~ 3-/(Z) 2-(méthoxy carb-onyl éthenyl~_cyclo~ropane carboxylate de terbutyle:
On ~ait une hydrogénation de 12 g du produit preparé
au stade A dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle, en présence de 2,4 g d'hydroxyde de palladium a 10 % sur sulfate de baryum et 2,4 cm3 de quinoléine. On Elltre et seche. On obtient ainsi 11 g du produit recherché. Le RF (chromatographie) 0,61 support silice-cyclohexane (acétate d'éthyle 8-2).
Stade C: Acide (1~ cis) 2L2-dimé-thyl 3-/(Z) 2-(méthoxy carbonyl) ethenyl cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On porte au reflux pendant 3 heures une solution renfermant 13,5 g du produit prepare au stade B,-100 cm3 de toluène et 400 mg dlacide paratoluènesulfonique hydrate. On amène à sec sous pression reduite et obtient 11,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice eluant: cyclohexane~
acétate d'éthyle-acide acétique (60-39-1~. On amène a sec sous pression reduite et obtient 9,6 g du produik recherche fondant à 110C.
~)D = +75,5 ~ 2 (c = 1 ~, CHC13) - RMN CDC13 ppm - 1,3 : protons des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,86 - 2 : proton en l du cyclopropane - 3,1-3,28-3,43 : proton en 3 du cyclopropane - 5,8 - 5,99 : proton ethylenique en ~ du groupement CO2 5~
- 6,42 - 6,5~
proton ethyléni~ue en R du groupement CO2CH3 6,61 - 6,77_ - 8,63 proton du groupement CO2H
- 3,71 protons du methoxy Preparation 2: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl /(Z~ 3-ethoxy ca=rbonyl)ethenyl/cyclo~ropane carboxyll~ue.
Stade A: (lR cls) 2L2-dimethyl 3~carboxy_ethynyl~ cyclo-propane carboxylate de terbutyle:
__ __________ _______ ______ __ On introduit 26 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 175 cm3 de tetrahydroEurane anhydre. On ajoute ensui:te à
-65~C 60 cm3 d'une solution de butyl lithium a 20 ~ dans le cyclohexane. On agite l heure a -60C puis fait barboter un ~ourant de dloxyde de carbo~e pendant 1 heure et demie, verse le melange reactionnel dans l'eau glacee additionnée de soude N. On lave à l'ether. La phase aqueuse alcaline est acidifiee à pH 4 et extraite à l'ether. On sèche les phases organi~ues, amène ~ sec sous pression reduite. On obtient ainsi un produit que l'on recristallise dans l'ether de petrole (Eb 60-80~C~.
On obtient alors 8,3 g du produit recherche fondant à 144C.
RMN CDC13 ppm - 1,22 et 1,37 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,78 : proton en 1 et 3 du cyclopropane - 1,47 : protons du terbutyle - 8,25 : proton du groupement -~-OH
Stade B: llR cis) 2L2-diméthyl 3-(ethoxycarbonyl ethynyl) _______ __________ ________ __________ _____ _____ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
___ __ __________ ______________ __ On introduit 4 g du produit prepare au stade A, 3,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 6 mg de 4-dimethylamino pyridine dans 30 cm3 de chlorure de methylène. On ajoute ensuite 1,5 cm3 d'ethanol et agite 16 heures a 20C. On 5~
filtre, et concentre le filtrat sous pression rédui-te. On obtient ainsi 5,5 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1). On obtient ainsi 4,25 g du produi-t recherche.
RMN CDC13 ppm:
- 1,18-1,21 et 1,36-1,47 : protons en 2 du cyclopropane - 1,73 et 1,82 : protons en 1 e-t 3 du cyclopropane - 1,47 : protons du terbutyle - 1,27-1,38-1,5 r protons de l ethyle
4,0-4,13-4,25-4,36 Stade C: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2~ethoxv carbonyl) ethenyl/cyclo~ro~ane de terbutyle:
_____ ___ ___ __ _____________ __ On fait une hydrogenation de 4,3 g du produit prepare au stade précédent dans 100 cm3 d'acétate d'ethyle en presence de 800 mg de catalyseur de Pd (OH)2 BaSO~ et 0,8 cm3 de qui-noleine. On filtre, amene le filtrat à un pH inferieur a 7, avec de l'acide chlorhydrique 2N et lave a lleau. On sèche et amène à sec sous pression reduite. On obtient 4,6 g d'un produit que llon chromatographie sur silice éluant cyclohexane-acetate d'e-thyle (95-5). On obtient ainsi 2,5 g du produit recherche.
RMN CDC13 ppm:
- 1,25 et 1,28 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,78 - 1,93 : proton en 1 du cyclopropane - 2,98 3,1-3,2 : proton en 3 du cyclopropane - 6,4-6,6-6,8 : proton du carbone ethylenique en ~ du cyclopropane
_____ ___ ___ __ _____________ __ On fait une hydrogenation de 4,3 g du produit prepare au stade précédent dans 100 cm3 d'acétate d'ethyle en presence de 800 mg de catalyseur de Pd (OH)2 BaSO~ et 0,8 cm3 de qui-noleine. On filtre, amene le filtrat à un pH inferieur a 7, avec de l'acide chlorhydrique 2N et lave a lleau. On sèche et amène à sec sous pression reduite. On obtient 4,6 g d'un produit que llon chromatographie sur silice éluant cyclohexane-acetate d'e-thyle (95-5). On obtient ainsi 2,5 g du produit recherche.
RMN CDC13 ppm:
- 1,25 et 1,28 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,78 - 1,93 : proton en 1 du cyclopropane - 2,98 3,1-3,2 : proton en 3 du cyclopropane - 6,4-6,6-6,8 : proton du carbone ethylenique en ~ du cyclopropane
- 5,7 - 5,3 : proton du carbone ethylenique portant le groupement ethoxy carbonyle - 4,0-4,13-4,25-4,36 O proton du methylène de l'ethoxy Stade D: Acide ~lR cis 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2~ethoxy carbonyl) ethenyl~ cyclo~ro~ane_carboxylique:
5~
On introduit 2,3 g de produit prepare aw stade C
et 20 m~ d'acide ~ratolu~nesulfoniquc l~ydrate dan~ 20 cm3 de tolu~n~. On porte au reflux pcndant q0 minutes am~ne ~
sec sous pres.sion rédui-te et ob-tlent ainsi 2,1 g d'un résldu que l'on chromato~raphie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'ethyl;~-acide acetique (60-39-1). On isole 1,7 g d'un produi-t que l'on recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi 1,5 g du produit recherche fondant a 96C.
RMN CDC13 ppm:
10- 1,3 et 1,32 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,86 - 2,02 : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,15 - 3,28 : proton du carbone en 3 du cyclopropane 3,3 - 3,45
5~
On introduit 2,3 g de produit prepare aw stade C
et 20 m~ d'acide ~ratolu~nesulfoniquc l~ydrate dan~ 20 cm3 de tolu~n~. On porte au reflux pcndant q0 minutes am~ne ~
sec sous pres.sion rédui-te et ob-tlent ainsi 2,1 g d'un résldu que l'on chromato~raphie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'ethyl;~-acide acetique (60-39-1). On isole 1,7 g d'un produi-t que l'on recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi 1,5 g du produit recherche fondant a 96C.
RMN CDC13 ppm:
10- 1,3 et 1,32 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,86 - 2,02 : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,15 - 3,28 : proton du carbone en 3 du cyclopropane 3,3 - 3,45
- 6,38 - 6,53 proton du carbone ethylenique branche sur 6,55 - 6,73 le cyclopropane - 5,78 - 5,96 : proton du carbone ethyleni~ue portant le groupement ethoxy carbonyle - 1,18-1,3-1,41 : protons du methyle du groupement ethoxy carbonyle 20- 4,0 - 4,13 protons du methylène du groupement ethoxy 4,25 - 4,36 carbonyle.
Preparation 3: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3/(Z) 2-(n-propoxx carbonyl? ethenyl/ cyclopropane carboxylique.
Stade A: (IR, cisJ 2L2-dimethyl 3Ln-ero~oxy carbonyl ethynylL
cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On introduit 22,8 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-t2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxyla-te de terbutyle, 250 cm3 de tétrahydrofurane puis, à -60C, 55 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexanç à 20 %. On maintient a -65C pendant 1 heure et introduit ~ -65Cen 15 minutes 8 cm3 de chloro~ormiate de n-propyle. On maintient l'agitation pendan-t 1 heure a -65C, laisse remonter a la température -S~
ambiante en 1 heure, et agi-te a nouveau pendant 1 heure a la temperature ambiante. On verse sur une solution aqueuse saturee de phosphate monosodique, ayite, extrait a l'éther et lave à l'eau. On seche et amène à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 19,5 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice é;uant cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1). On obtien-t ainsi 11,5 g du produi-t attendu.
Spectre RMN CDC13 ppm: -- 1,17 et 1,37 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,72 : protons en 1 et 3 du cyclopropane - 1,44 : protons du terbutyle - 4,0-4,12-4,23 : proton du methylene en 1 du propoxy carbonyl - 0,83-0,95-1,06: protons du méthyle du propoxy carbonyl Stade B: llR cls) 2L2-dimethyl 3~ (ZL 2(n-~ro~oxy carbon~l) éthényl~ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On hydrogène 7 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(n-propoxy carbonyl éthynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 140 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 1,4 g d'hydroxyde de palladium a 10 ~ sur sulfate de baryum et de 1,4 cm3 de quinoléine. On lave le filtrat à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, puis lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression reduite. On obtient ainsi 7,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'éthyle (95-5). On obtient ainsi 6,1 g du produit recherché.
Spectre RMN CDC13 ppm:
- 1,25 et 1,?9 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,5 à 2,03 : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,03 à 3,35 : proton du carbone en 3 du cyclopropane - 6,5 - 6,66 proton du carbone ethylenique relie au 6,69 - 6,85 cyclopropane - 5,82 - 6,0 : proton du carbone ethylenique portant le groupement propoxy carbonyl 3 ff~
- 4,02-4,12-4,23 : proton du méthylene en 1 du groupement propoxy earbonyl - 0,86-0,98-1,1 : proton du méthyle du groupement propoxy carbonyl.
Stade C: Acide~__llRL-c-l-L-2L2--dlmét-h-yl---~lz)-2ln-~r-o-~-ox-y carbonyl) éthényl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue:
______ ________ _ __ _._ __ __________ __ __ On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 5,8 g du produit préparé au stade B, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique hydraté, et 60 cm3 de toluene. On amène à see sous pression réduite et obtient 5 g d'un produit que l'on chro-matographie sur silice éluant cyclohexane-acétate d'éthyle~
aeide acetique f70-29-1). On obtient 4,2 g du produit recher-ché.
Spectre RMN CDC13 ppm:
- 1,27 et 1,29 : H des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,~6 - 2 - : H en 1 du cyclopropane - 6,4-6,56-6,59 : H du carbone éthylénique relié au cyclo-propane - 3,98-4,08 4,18 : H du methylène en 1 du groupement propoxy carbonyle - 0,83-0,95-1,06 : H des méthyles du groupement propoxy carbonyle Préparation 4: Acide (lR cis? 2r2-diméthyl 3/~Z) 2)iso-e__pyloxy carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxyli~ue.
Stad~ lR clsl 2L2-d-meth-y~ zL-2-c~rboxy-éth cyclo~ro~ane carboxylate de_-terbutyle:
On hydrogène 2 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3/2-carboxy éthyn~l/ cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 0,38 g d'hydroxyde de palladium 3 10 ~ sur sulfate de baryum et 0,4 cm3 de qulnoléi~e.
~`
On filtre, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique 0,5 N
puis ~ l'eau jus~u'~ neutralite, seche, concen-tre à sec sous pression réduite et o~tient 2 g du produit recherche fondant à 94C.
Stade s (lR cisL ~L2-dimethY1 3-~lZ1 2(-1soproe~loxy car-bonyl) ethenyl cyclo~ropane carbox~late de terbu-tyle-___ ___ ____ ___ ___ __ __________ _____ ________ __ On melange 2,7 g de ~lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(carboxy)ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle, dans 10 cm3 d'acetate d'ethyle, ajoute ensuite 2 g d'O-isopropyl N N'diisopropyl isouree et a~ite ~endant 1 heure à temperature ambiante. On porte au reflux pendant une heure trente, laisse revcnir ~ 20C, filtre l'insoluble et amène à sec le filtrat sous pression reduite. On obtient 3,5 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice eluant benzène-cyclohexane (7-3). On obtient ainsi 1 g du produit recherche que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(isopropy _______ _________________________ _________~_____ __ _ oxy carbon~l) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue:
__ _______ ________ ____ __ __ __________ __ __ On porte à 120C sous agitation pendant 2 heures 30, un melange renfermant 1,4 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/5Z) 2(isopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle, 100 mg d'acide paratoluène sulfonique et 14 cm3 de toluène. On amène à sec sous pression réduite. On obtient un residu que l'on recristallise dans l'ether iso-propylique. On glace, essore, sèche et obtient ainsi 900 mg du produit recherche fondant à 98C.
Exemple 1: (lR cis) 2,2 dimethyl 3-/(Z) 2-(methoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy-benzyle.
On introduit 7 g d!acide ~lR, cis) 2,2-dimethyl /(Z) 3(2-méthoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique,
Preparation 3: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3/(Z) 2-(n-propoxx carbonyl? ethenyl/ cyclopropane carboxylique.
Stade A: (IR, cisJ 2L2-dimethyl 3Ln-ero~oxy carbonyl ethynylL
cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On introduit 22,8 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-t2,2-dibromovinyl) cyclopropane carboxyla-te de terbutyle, 250 cm3 de tétrahydrofurane puis, à -60C, 55 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexanç à 20 %. On maintient a -65C pendant 1 heure et introduit ~ -65Cen 15 minutes 8 cm3 de chloro~ormiate de n-propyle. On maintient l'agitation pendan-t 1 heure a -65C, laisse remonter a la température -S~
ambiante en 1 heure, et agi-te a nouveau pendant 1 heure a la temperature ambiante. On verse sur une solution aqueuse saturee de phosphate monosodique, ayite, extrait a l'éther et lave à l'eau. On seche et amène à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 19,5 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice é;uant cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1). On obtien-t ainsi 11,5 g du produi-t attendu.
Spectre RMN CDC13 ppm: -- 1,17 et 1,37 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,72 : protons en 1 et 3 du cyclopropane - 1,44 : protons du terbutyle - 4,0-4,12-4,23 : proton du methylene en 1 du propoxy carbonyl - 0,83-0,95-1,06: protons du méthyle du propoxy carbonyl Stade B: llR cls) 2L2-dimethyl 3~ (ZL 2(n-~ro~oxy carbon~l) éthényl~ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle:
On hydrogène 7 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(n-propoxy carbonyl éthynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 140 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 1,4 g d'hydroxyde de palladium a 10 ~ sur sulfate de baryum et de 1,4 cm3 de quinoléine. On lave le filtrat à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, puis lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression reduite. On obtient ainsi 7,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice eluant cyclohexane-acetate d'éthyle (95-5). On obtient ainsi 6,1 g du produit recherché.
Spectre RMN CDC13 ppm:
- 1,25 et 1,?9 : protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,5 à 2,03 : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,03 à 3,35 : proton du carbone en 3 du cyclopropane - 6,5 - 6,66 proton du carbone ethylenique relie au 6,69 - 6,85 cyclopropane - 5,82 - 6,0 : proton du carbone ethylenique portant le groupement propoxy carbonyl 3 ff~
- 4,02-4,12-4,23 : proton du méthylene en 1 du groupement propoxy earbonyl - 0,86-0,98-1,1 : proton du méthyle du groupement propoxy carbonyl.
Stade C: Acide~__llRL-c-l-L-2L2--dlmét-h-yl---~lz)-2ln-~r-o-~-ox-y carbonyl) éthényl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue:
______ ________ _ __ _._ __ __________ __ __ On porte à reflux pendant 1 heure un mélange de 5,8 g du produit préparé au stade B, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique hydraté, et 60 cm3 de toluene. On amène à see sous pression réduite et obtient 5 g d'un produit que l'on chro-matographie sur silice éluant cyclohexane-acétate d'éthyle~
aeide acetique f70-29-1). On obtient 4,2 g du produit recher-ché.
Spectre RMN CDC13 ppm:
- 1,27 et 1,29 : H des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,~6 - 2 - : H en 1 du cyclopropane - 6,4-6,56-6,59 : H du carbone éthylénique relié au cyclo-propane - 3,98-4,08 4,18 : H du methylène en 1 du groupement propoxy carbonyle - 0,83-0,95-1,06 : H des méthyles du groupement propoxy carbonyle Préparation 4: Acide (lR cis? 2r2-diméthyl 3/~Z) 2)iso-e__pyloxy carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxyli~ue.
Stad~ lR clsl 2L2-d-meth-y~ zL-2-c~rboxy-éth cyclo~ro~ane carboxylate de_-terbutyle:
On hydrogène 2 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3/2-carboxy éthyn~l/ cyclopropane carboxylate de terbutyle dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 0,38 g d'hydroxyde de palladium 3 10 ~ sur sulfate de baryum et 0,4 cm3 de qulnoléi~e.
~`
On filtre, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique 0,5 N
puis ~ l'eau jus~u'~ neutralite, seche, concen-tre à sec sous pression réduite et o~tient 2 g du produit recherche fondant à 94C.
Stade s (lR cisL ~L2-dimethY1 3-~lZ1 2(-1soproe~loxy car-bonyl) ethenyl cyclo~ropane carbox~late de terbu-tyle-___ ___ ____ ___ ___ __ __________ _____ ________ __ On melange 2,7 g de ~lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(carboxy)ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle, dans 10 cm3 d'acetate d'ethyle, ajoute ensuite 2 g d'O-isopropyl N N'diisopropyl isouree et a~ite ~endant 1 heure à temperature ambiante. On porte au reflux pendant une heure trente, laisse revcnir ~ 20C, filtre l'insoluble et amène à sec le filtrat sous pression reduite. On obtient 3,5 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice eluant benzène-cyclohexane (7-3). On obtient ainsi 1 g du produit recherche que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C: Acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(isopropy _______ _________________________ _________~_____ __ _ oxy carbon~l) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue:
__ _______ ________ ____ __ __ __________ __ __ On porte à 120C sous agitation pendant 2 heures 30, un melange renfermant 1,4 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/5Z) 2(isopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle, 100 mg d'acide paratoluène sulfonique et 14 cm3 de toluène. On amène à sec sous pression réduite. On obtient un residu que l'on recristallise dans l'ether iso-propylique. On glace, essore, sèche et obtient ainsi 900 mg du produit recherche fondant à 98C.
Exemple 1: (lR cis) 2,2 dimethyl 3-/(Z) 2-(methoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy-benzyle.
On introduit 7 g d!acide ~lR, cis) 2,2-dimethyl /(Z) 3(2-méthoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique,
7,3 g de dicyclohexyl carbodiimide et 3 cm3 de pyridine 5~
dans 50 cm3 de chlorure de methylene. On ajoute ensuite 8 g d'alcool (S) ~-cyanG 3-phenoxy benzylique. On maintient le melange reactionnel sous agitation pend~nt 16 heu~es, à temperature ambiante. On ~iltre. On amene le fitlrat a sec sous pression reduite et obtient 20 g d'un produit que l'on recristallise dans l'ether isopropylique. On ob-tient ainsi 10,5 g de produit recherche P F = 9~C.
RMN; CDC13 ppm - 1,23 et 1,26 protons des methyles en 2 - ll93 - 2,07 proton du carbone en 1 - 3,2 - 3,34 - 3,37 - 3,50 proton du carbone en 3 - 6,35 proton du carbone portant le groupement C~N
5,8 ~ 6,05 proton du carbone ethylenique portant le groupement C02C~3 - 6,35 - 6,51~ proton du carbone ethylenique en sur le 6,55 - 6,72J cyclopropane - 3,72 protons du groupement methoxy carbonyle - 6,9 a 7,6 protons aromatiques.
Exemple 2: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2~methoxy carbonyl) ethenyl/cyclopropane carbox~late de (R) -cyano 3-phenoxy benzyle.
En operant comme a l'exemple l, a partir de 1,5 g de l'acide (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z)2(methoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique, et de l,9 g d'alcool (R) ~-cyano 3-phenoxy benzylique. On obtient 4,3 g du produit recherche brut que l'on chromatographie sur silice (eluant cyclohexane-acetate d'ethyle (9-l)). On obtient ainsi 2,5 g du produit recherche.
~ ()D: +23,5 + 2,5 (c = 0,5 % benzène) - RMN; CDC13 ppm:
- 1,32 protons des methyles en 2 - 1,92 - 2,06 proton du carbone en l - 3,17à 3,45 proton du carbone en 3 - 6,3 proton du carbone portant le groupement C _N
- S,8 - 5,98 proton du carbone éthylénique por:tnat le grou-pement CO2CH3 - 6,3 a 6,7 proton du carbone éthylénique en ~ du cyclo-propane - 3,7 protons du groupement methoxycarbonyle - 6,9 à 7,6 protons aromatiques.
Exemple 3: ~lR cis) 2,2-diméthyl 3 /(Z) 2~ethoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle En opérant comme a l'èxemple 1, ~ partir de 1,25 g d'acide tlR, cis) 2,2-diméthyl 3/(Z) 2-(ethoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique et de 1,45 g d'alcool (S) ~-cyano 3~phenoxy benzylique, on obtient 4,1 g du produit recherche sous forme brute que lron chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1~). On obtient ainsi 1,95 g du produit recherche.
~ (~)D: +575 ~ 3 (c = 0,3 ~ dans le benzène) - RMN CDC13 ppm: ~
- 1,25 - 1,27 protons des methyle en 2 du cyclopropane - 1,92 - 2,06 proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,2 - 3,36 . proton du carbone en 3 du cyclopropane - 3,8 - 3,52 - S,83 - 6,03 proton du carbone ethylenique portant le groupement ethoxycarbonyle - 6,38 - 6,73 proton du carbone ethylenique en ~ du cyclo-propane - 6,35 pr~ton du carbone portant le groupement CN
- 1,18 - 1,3 - 1,41 proton du méthyle de l'ethyle - 4,01 - 4,13 - 4,25 - 4,36 proton du methylène de l'etllyle.
Exemple 4: llR cis) 2,2-dimethyl 3/(Z) 2-ln-propoxy carbonyl/
~26-.
5~5 éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy benzyle.
En operant comme a 1'exemple 1, ~ partir ~e 1,5 g d'acide (lR, c.is) 2,2-diméthyl 3-/lZ) 2-(n-propoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique et de 1,7 g d'alcool (S) -cyano 3-phenoxy benzyli~ue, on obtient 4,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (eluant n-he~ane-ether isopropylique (7-3)). On obtient 2,2 g du produit recherche.
~ (~)D: +52 + 2,5 (c = 0,5 % benzene) - RMN CDC13 ppm - 1,25 - 1,28 protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,94 - 2,03 proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,29-3,39-3,49 proton du carbone en 3 du cyclopropane - 6,33 proton du carbone portant le groupement C_N
- 5,89 - 6,01 proton du carbone ethylenique portant le ~roupement propoxycarbonyle - 6,41 - 6,52rproton du carbone ethylenique branche sur le 6,53 - 6,64lcyclopropane - 4,02-~,09-4,15 proton de méthylene 1 du groupement propox~
carbonyl - 0,88-0,96-1,04 proton du methyle du groupement propoxy carbonyl Exemple 5: (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-lisopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane c_r oxyla-te_de (S) ~-cyano -3-phénox~benzyle.
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 900 mg d'acide lR cis 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-~isopropyloxycarbonyl) éthyl/ cyclopropane carboxylique et 900 mg d'alcool (S) (~) cyano 3-phenoxy benzylique, on obtient 1,8 g du produit re-cherche sous la forme brute que l'orl chromatographie sur silice (eluant cyclohexane-acétate dléthyle (9-1)). On obtient ainsi 1,2 g du produit recherché.
s~
- (~)D: +54 + 2 c = 0,4 % dans le benzène - RMN CDC13 ppm - 1,25 et 1,27 : protons des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,92 - 2,0S : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,25 - 3,3 ~ : proton du carbone en 3 du cyclopropane 3,42 - 3,5 ~
- 6,3 : proton du carbone portant le groupement C~N
- 5,8 - 6 : proton du carbone éthylénique portant le groupement isopropyloxy - 6,35 - 6,51 : proton du carhone ethylénique branche sur le 6,55 - 6,71 cyclopropane - 5,08 : proton de l'isopropyle - 1,23 - 1,34 : proton des méthyles de l'isopropyle Exemple 6: tlR cis) 2,2-diméthvl 3-/(Z) 2-(terbutox~carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) -cyano 3-phénoxyben-zyle.
Stade A (lR cis) 2 2-diméthyl 3-(2,2 2--trichloroéthoxycarbonyl _______' __________L________ _____ _L________________ ____~_ _ éthynylL cyclopro~ane carboxylate de terbutyle.
___ _ _ __ ___ __ _.________ ___________~__ __ On introduit 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 7,15 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxyéthynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle et 80 mg de diméthylaminopyridine dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes et ajoute 4,5 g de 2,2 r 2-trichloroéthanol. On maintient sous agitation pendant une heure et élimine par filtration le précipité formé.
On lave le filtrat à llacide chlorhydrique N puis a l'eau jusqu'à neutralité, le sèche et l'amène à sec. On obtient 14 g d'une huile ~ue l'on chromatographie sur silice en éluant par le melange benzène-acétate d'éthyle ! 97~3) On isole ainsi 9 g du produit recherché fondant à 70 - 71C.
Stade B: Acide (lR cis) 2,2-diméthyl 3(2,2,2-trichloro-_______ ~_______ _____~__________ _____________~_____ éthoxycarbonyl éthynyl) cyclo~ro~ane carboxyligue.
_____ ______ _____ _ ____ ___ __ ____~_~__ __ __ "~
On porte au reflux pendant une heure un melange renfermant 11,4 g du produit prepare selon le stade A, 120 cm3 de toluène et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique. On laisse revenir ~ la temperature ambiante, l~ve le mélan~e reactionnel à l'eau, le sèche, et l'amène a sec. On obtient ainsi 9,5 g du produit recherche ~ue l'on utilisc tcl quel dans le stade suivant.
Stade_C: (lR c s)_2L2-d_methyl (2L2i2-tr chloro ethoxy carbonyl eth~nyl) cyclo~ropane carbox~late de (S) -cyano ______ _____ _ ____ ___ __ __________ _______________ ___ 3-~henoxy ben_yle.
On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 9,5 g d~ produit prépare au stade B, 30 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 de pyridine. On agite le melange reactionnel pendant une demi-heure et ajoute 6,8 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxy benzylique. On maintient sous agitation pendant une heure et demie. On élimine par filtration, l'insoluble formé. On lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau jusqu'a neutralite. On le sèche, le filtre et l'amene a sec. On obtient ainsi 16,3 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange benzène-acetate d'ethyle (97-3). On isole ainsi 12 g du produit recherche fondant à 101C.
Stade D- (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carbox~ ethynyl) c~clo-_______ ________________ __ _____________ ____ _ ____ ___ pro~ane carbox~late de lSL ~-cyano 3-~henoxy benzyle.
__ __________ _ ______ _ ____ ______ _____ _____ __ On introduit 5,9 g de poudre de zinc dans une solution renfermant 6,5 g du produit prepare au stade C, 23,4 cm3 d'acide acetique et 2,6 cm3 d'eau. On maintient le melange sous agitation pendant une heure. On filtre et decante le filtrat. On lave la phase organique a l'eau et extrait la phase aqueuse au chlorure de methylèneO On reunit les solutions chloromethyleniques, les sèche, les filtre et les amène a sec. On obtient ainsi 4,7 g de produit brut que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade ~: (lR cis) 2 2-dimethyl 3/(~Z)2-carboxy e-thenyl/
_ ___ ___ __ _____ ___L_ _______ _ ~ _ _____~ ______ _ ~___,__ _ _ cyclo~ro~ane carboxylate de (SL ~-cyano 3-~henoxy benzyle.
On hydrogène 4,7 g du produit prépaxé au stade D, dans 45 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 500 mg d'hy-droxyde de palladium à 10% sur sulfate de baryum et 6,5 cm3 de quinoleine. On filtre, lave le filtrat a l'acide chlorhy-drique N, puis à l'eau jusqu'à neutralite, seche et amène à sec. On obtient 5,1 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange hexane, acetate d'ethyle, acide acétique (70-30-1). On obtient ainsi 3,8 g du produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade F: (lR cls) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-terbutoxycarbonyl ethenyl~ cyclopropane carboxylate de ~Sl ~-cyano 3-~henoxy-benzyle.
____ __ On agite pendant 16 heures à la temperature ambiante un melange renfermant 1,2 g du produit prepare au stade E, 6 cm3 d'acetate d'ethyle et 1,2 g de O-terbutyl N,N'-diisopropyluree. On filtre et amène le filtrat ~ sec. On obtient 1,55 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par le benzène. On isole ainsi 600 mg du produit recherche fondant à 89C.
/a/D = ~ 61,5 ~ 2 Ic = 0,5% benzene) R M N CDCl p p m -1,9 - 2,04 proton du carbQne en 1 du cyclopropane - 3,22 à 3,52 proton du carbone en 3 du cyclopropane - 1,23 protons des méthyles en 2 du cyclopropane 6,3 proton du carbone portan~ le C - N
- 6,24 à 6,6 proton du carbone en 1 du radical ekhényle - 5,7 - 5,9 proton du carbone en 2 du radical ethenyle - 1,5 protons du terbutyle Exemple 7: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2-~n-butoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3~phenoxyben-.
zyle.
Stade A: (lR cis) 2,2-dimeth~l 3-In-butoxycarbonyl eth~n~l) _______ ___________________ ____________ ____ _ _____ _ __ cyclopro~ane carbox~late de terbutyle.
On melange 4 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxy ethynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle, 40 cm3 de chlorure de methylène et 6 mg de 4-diméthylaminopy.ridine puis on ajoute 3,4 g de dicyclohexylcarbodiimide. Apres 30 minutes dIagitation sous atmosphère inerte, on ajou-te, en 5 minutes, 4 cm3 d'un mélange (1-1) de n-butanol et de chlorure de methylène et maintient l'a~itation pendant 3 heures à température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée formée, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et chromato-graphie le résidu sur silice, en éluant par un mélange cyclo-hexane acétate d'éthyle (9-1). On obtient 4,7 g du produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,22 et 1,4 protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,75: proton en 1 et 3 du cyclopropane 4,15 (t): proton en 1 du butoxyle 1,48: protons du terbutyle Stade s: (lR cisl 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n-butoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __ __________ ______________ __ On agite sous hydrogène pendant 15 minutes &00 mg d'hydroxyde de palladium sur sulfate de baryum dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle puis on ajoute 4,7 g du produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et 0,8 cm3 de quino-léine et laisse sous hydrogène pendant 30 minutes. On élimine le catalyseur par filtration, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau, sèche, concen-tre à sec sous pression reduite et chromatographie le residu sur silice en eluant avec un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (95-5).
On obtient 3,4 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,25 et 1,28: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,76 et 1,90: proton en 1 du cyclopropane 2,96 a 3,3: proton en 3 du cycloprop~ne 6,45-6,6 et 6,6 et 6,8: proton en 1 de la chalne allylique 5,75 et 5,95: proton en 2 de la chaîne allylique 4,12 (t): proton en 1 du terbutoxyle 1,45: protons du terbutyle Stade C: Acide (lR cisL 2L2-d_methy1_3_/(_L__- (n_butox~car bonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
___ ________ ____ ___ __ __________ __ __ On agite 3,3 g de produit obtenu ci-dessus avec 350 mg d'acide paratoluènesulfonique dans ~0 cm3 de toluène.
On chauffe au reElux jusqu'à cessation de degagement gazeux d'isobutylène soit environ 40 minutes. On concentre à sec sous pression reduite, chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle-acide acetique (75-25-1). On obtient 2 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,26 et 1,3: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,85-1,99: proton en 1 du cyclopropane 3,13 a 3,47: proton en 3 du cyclopropane 6,4-6,57 et 6,59-6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,99: proton en 2 de la chaîne allylique Stade D- ~lR cis) 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n~butoxycarbonyl) _______ __________ ________ ___ ______________ ______ __ ethenyl/ cyclo~ropane carboxylate de (SL ~-cyano 3-phenox~-benz~le.
____ __ On agite, sous atmosphère inerte, 2 g a~ acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n-butoxycarbonyl) ethenyl/
cyclopropane carboxylique, 20 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de pyridine puis on ajoute 1,7 g de dic~clohexyl-carbodiimide et maintient l'agitation pendant 30 minutes.
~%~ 5~
On ajoute 3 cm3 dc chlorure de m6thylcne contenant 2 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique c~ ac~ite pendant 16 heures à temperature ambianteO On ~iltre la dicyclohexylurée formee, concentre a sec le Eiltrat, chroma-tographie le residu sur silice en eluant avec un melange n-hexane-éther isopro-p~lique (8-2) et obtient 3,1 g de produit attendu.
/N/D =-~51 + 2 )c = 0~4% dans benzène) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,22-3,37-3,53: proton en 3 du cyclopropane 6,5 (t): proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,85: proton en 2 de la chaîne allylique 6,35: proton porte par le même carbone que le CN
Exemple 8: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/tZ) 2-(pentyloxycarbonyl) éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy--benzyl_.
Stade A. (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/pentyloxycarbonyl ethynyl/
_______ ___________________ _____ ___ ___ _____ _____ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle ___ __ __________ ______________ __ .
On opare comme decrit au stade A de l'exemple 7 en partant de 3g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle et 2 cm3 d'alcool n amylique. Après chromatographie du residu sur silice en eluant avec un melange hexane-ether isopropylique (8-2) on obtient 2,7 g de produit attendu.
Stade B Acide (lR cis) 2 ~-dimethyl 3-(pentoxycarbonyl-_______ ' ______ _________L_ ______ _____ _____ ______ _ ethynyl) cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On melange 5,24 g du produit obtenu ci-dessus, 50 cm3 de toluène et 250 mg d'acide paratoluènesulfonique.
On porte au reflux jusqu'à cessation du degagement gazeux puis concentre à sec sous pression reduite. On obtient 4,8 ~
de produit brut utilise tel quel pour la suite de la synthese.
Stade C: Acide (lR eis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(~entylox~-_______ _____________ __ ________ ____________ ___ __~
earbonyl) ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On hydrogène 4,8 g de produit obtenu précedemment dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et 1 cm3 de quinoleine en presence d'lg de sulfate de baryum contenant 10~ d'hydroxyde de palladium en suspension dans 50 cm3 d'ace-tate d'ethyle.
On elimine le catalyseur, lave le filtrat à l'acide chlor-hydrique N puis à l'eau, sèche, eoncentre à sec sous pression reduite et chromatographie le residu sur silice en eluant avee un melnage de cyclohexane-acetate d'ethyle-acide aeetique (70-30-1). On obtient 3 g de produit attendu.
RMN (CVC13) ppm 1,3 et 1, 32: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,85-1,99: proton en 1 du eyelopropane 3,15 à 3,45: proton en 3 du cyelopropane 6,4 à 6,75: proton en 1 de la cha1ne allylique 5,78-5,96: proton en 2 de la chalne allylique Stade D: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-pentyloxycarbonyl) _______ ___~______ ________ ___________ ___ ___ _____ __ e-then~l~ cyclopro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-ehenoxy-benzyle.
_ _ _ _ _ _ On opere comme a l'exemple 7 à partir de 3,05 g d'acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(pentyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique, 1,5 cm3 de pyridlne, 2~4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 2,7 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique dans 20 cm3 de chlorure de methylène. On ehromatographie une deuxième ~ois sur siliee en eluant avec un melange hexane-ether ethylique (3-1) et obtient 3,5 g de produit attendu.
R~N (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,37 (t): proton en 3 du cyclopropane L~.S~
6,3-6,5 et 6,53-6,7: proton en 1 de la ch~lne ~llylique 5,8-6: proton en 2 de la chalne allylique 6,3: proton porté par le même carbone que CN
6,9 à 7,6: protons aroma-tiques Exemple 9: (lR cls) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-( (RS~ l-met~
propyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxybenzyle.
Stade A: (lRL cisL 2L2-d_methyl 3-/(RS) l-méthyl~ro~yloxy-carbonyl ethynyl~ cyclopropane carboxylate de terbutyle.
______ _____ _ _ __ ___ __ __________ ______________ __ On opere comme indique au stade A de l'exemple 7 en utilisant, cette fois, 2 cm3 d'alcool l-methylpropanol.
On chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange n-hexane-ether isopropylique (8-2) et obtient 3,5 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,2-1,4: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,73: protons en 1 et 3 du cyclopropane 4,92: proton en 1 du propyle Stade B: (lR cisL 2L2-diméthyl 3-~(Z~ 2-( (RSL l-meth~l~ro~yl-oxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carbox~late de terbut~le.
On hydrogene 3 g du produit obtenu précé~emment comme indique dans l'exemple 7 (Stade B). On chromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (9-1) et obtient 2,5 g de produit attendu.
Stade C: Acide (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-methyl _______ ________________ ________ ________________________ _ pro~yloxycarbonyl) ethényl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
__ ___ ______ ________ ____ ___ __ __________ __ __ On opere comme au stade C de l'exemple 7 a partir de 3 g de produit obtenu précedemment. On chromatographie le résidu sur silice en eluant par un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle-acide acétique (70-3a-1) et obtient 1,85 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) -OH: acide 3510 cm -C=O: acide 1735 cm 1 es-ter 1710 cm 1 _ 1700 cm 1 C=C: conj 1637 cm 1 gem. di Me 1381 cm 1 Stade D: (lR cls) 2L2-diméthyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-methyl~ro~yl-oxycarbonylL ethényl~ cyclo~_o~ane carboxylate de (S) a-cyano 3-~hénoxybenzyle.
__ _____ ____ __ On opare comme à l'exemple 7 à partir de 1,83 g d'acide (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-méthylpropyl-oxycarbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylique. On obtient 2,6 g de produit attendu.
/~/D = +a8~ + 2,5 (c = 0,5 benæène) RMN (CDC13) ppm 1,22-1,23: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,88-2,02: proton en 1 du cyclopropane 3,21 ~ 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,35 a 6,68: proton en 1 de la chalne allylique 5,8 à 6: proton en 2 de la chalne allylique 4,92 (m): proton en 1 du propyle 6,35: proton porté par le même carbone que CN
Exemple 10: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-~(Z) 2-(isobutoxycarbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxyalte de tSi a-cyano 3-phénoxy-benzyle.
Stade A- (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonyleth~n~l/
_______- __________L________ ____________ ______ ____ _ __ c~clo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
___ __ __________ ____________ _ __ On opere comme dans l'exemple 7 en utilisant 2 cm3 d'alcool isobutylique et obtient 4,6 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,22-1,4: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,88-4: proton en 1 de l'isobutyle Stade B- Acide (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonyl-_______- ________________L________ _____________ _______ _ -3.6-éthyn~l/ cyclo~ropane carboxyli~ue.
_____ ____ ___ __ __________ __ __ On chauffe au reflux 4,6 g du produit precedent et 450 mg d'acide paratoluenesulfonique dans 50 cm3 de toluène pendant 45 minutes. On concentre a sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (70-30-1) et obtient 2,9 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des méthyles en 2 du cyclopropane ~ 1,9: proton en 1 et 3 du cyclopropane 7,9: proton du carboxyle en 1 3,88-4: proton en 1 de l'isobutyle Stade C: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonylethynyl/
cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~hénox~benzyle.
___ __ __________ _______________ ______ _____ ____ __ On opere com~e dans 1'exemple 7 en partant de 2,4 g du produit obtenu au stade B. On chromatographie sur silice en éluant par Ull melange cyclohexane-acetate d'éthyle (8-2) et obtient 3,3 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,33-1,23: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 6,45: proton porté par le même carbone que CN
Stade D. (lR cis) 2L2-diméthyl 3-~(Z) 2-~isobut~loxycarbonyl) _______ __________ ________ __________________ ___ ______ __ éthényl~ c~clo~ro~ane carbox~late de (S) ~-cyano 3-~hénoxy-_.___ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ _____ benz~le.
On hydrogene 1,4 g de (lR cis, 2,2-diméthyl 3-/2-isobutoxy carbonyl) éthynyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxybenzyle d'une maniere analogue a celle décrite dans l'exemple 7 au stade B. On purifie par chroma-tographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 1,23 g de produit attendu.
/~/D = ~57~5 ~ 4 (c = 0,4% dans ben~en~) RMN [CDC13) ppm 1,25: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,9-2,0: proton en 1 du cyclopropane 3,2 à 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6: proton en 2 de la chaIne allylique 6,3: proton porte par le meme carbone que CN
Exemple 11: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(cyclohexyloxycar-bonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phe-noxybenzyle.
Stade A: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/cyclohexyloxycarbonylethynyl/
_______ __________ ________ ______ ______ ___ _ _ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
___ __ __________ ______________ __ On opère comme indique dans l'exemple 7 en utilisant 2 cm3 de cyclohexanol. On obtient 3,67 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) C-~C: conj 2225 cm 1 C=O: ester ~ conj 1729 cm 1 _ 1700 cm 1 yem di Me 1392 cm-l _ 1380 cm 1 terbut 1370 cm 1 Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(cyclohexyloxycarbonyl~
ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
On opare comme indique dans l'exemple 7 ~ partir de 3,67 g de produit obtenu ci-dessus et obtient 3,4 g de produit brut utilise tel quel pour le stade suivant.
Spectre IR (CHC13) C=O: 1715 cm 1 C=C: 1634 cm 1 Stade C Acide (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclohexyloxy-_______' ________________L________ _____________ __.____ ___ carbonyl)ethenyl~cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On opere comme indique dans l'exemple 7 en partant de 3,404 g de produit obtenu precédemment et en utilisant le système cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (70-30-1 pour la chromatoyraphie. On obtient 2,5 g de pro~uit attendu.
Spectre IR (CHC13) -OH acide 3510 cm -C=O acide 1735 cm ester 1707 cm - gem di Me 1380 cm -C=C- 1638 cm 1 Stade D- (lR cisL 2 2-diméth~l 3-~1ZL 2-(cyclohexyloxycarbonyl) _______ _______ __L________ ____ _ _____ ______ ___ ______ _ ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~henox~-_____ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ ___ _ benzyle.
On opère comme decrit ~ l'exemple 7 à partir de 2,5 g d'acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z? 2-(cyclohexyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylique et de 2,2 g d'alcool ~-cyano 3-phénoxybenzylique et en éluant par un mélange hexane-éther éthylique (9-1). On obtien-t 1,883 g de produit attendu.
/~/D = ~41 ~ 2,5 (c = 0,5% CHC13) 1,26: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,05: proton en 1 du cyclopropane 3,23-3,55: proton en 3 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,99: proton en 2 de la chalne allylique 6,3: proton porte par le meme carbone que CN
4,8: proton en 1 du cyclohexyle Exemple 12: ~lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(cyclopropyl-methoxy carbonyll ethenyl/ cyclopropane carboxylate dP (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle.
Stade A- (lR cisL 2 2-dimeth~l 3-~cyclo~ro~lmethoxycarbon _______ _______ __L______ _ ______ __._ __ _______ ______ _ ethynyl) cyclopro~ane carboxylate de (S) ~ cyano 3-~henoxy-benzyle.
____ __ On opère comme à l'exemple 7 au stade ~ en partant de 1,4 g de (lR cis) 2~2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) A
5~
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle obtenu ~ l'exemple 6 au stade D et 0,3 cm3 de cyclopropyl-carbinol. Après chromatographie sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2), on obtient 1,5 g de produit attendu. F = 72C.
Spectre IR (CHC13) -C~C- conj 2235 cm 1 -C=O ester 3) 1754 cm ester conj ( 1704cm ~1390 cm 1 Gem di Me )(1380 cm Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2 (c~clo~rop~lmethoxy _______ __________ ________ ____________ ___ __ _______ earbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyla-te de (SL ~-cyano ______ ________ ____ ___ __ __________ __________ ____ ___ 3-~henoxybenzyle.
On opère de la même manière qulau stade B de l'exemple 7 en partant de 1,5 g du produit obtenu ci-dessus/
ehromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 1,2 g de produit attendw.
/~/D = ~48,5 + 2,5 (c = 0,5% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 3,2 à 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,3 ~ 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,9-6: proton en 2 de la chalne allylique 6,37: proton porte par le même carbone que CN
Exemple 13: (lR cis) 2,2-dimethy _ /(Z) 2-(cyclobu-tyloxycar-bonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle-Stade ~: (lR cls) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclobwtyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __ __________ ______________.__ -5~
On dissout 4 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~
2-carboxyéthénnyl/ cyclopropane carboxylate de ter~u-tyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylene puis on ajoute 1,7 cm3 de cyclobutanol. On laisse la température à 0/~5C, ajoute 3,45 g de dicycloh~xylcarbodiimide, 28 m~ de diméthylamino-pyridine dans 20 cm3 de chlorure de méthylene et maintient l'agitation pendant 2 heures a 5C environ et 2 heures a température ambiante. On elimine la dicyclohexylurée formee, concentre a sec le filtrat et chromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (9-1). On obtient 2,3 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,23-1,26: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,77-1,9: proton en 1 du cyclopropane 2,95 à 3,28: proton en 3 du cyclopropane 6,4 a 6,8: proton en 1 de la chalne allylique 5,7~5 r 9: proton en 2 de la chalne allylique 5: proton en 1 du cyclobutyle Stade B: Acide (lR clsL 2L2-d_methyl_3_~ZL_2_~cyclobutyloxQ
carbonylL éthényl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On chauffe au reflux pendan-t 15 minu-tes 2,3 g du produit obtenu précédemment, 25 cm3 de toluene et 250 mg d'acide paratoluenesulfonique, refroidit et agite pendant 2 heures a 0/~5C. Onfiltre l'insoluble et concentre a sec le filtrat pour obtenir 1,8 g de produit attendu.
Spectre IR
-OH: acide 3500 cm -C=O: acide 1733 cm + ester conj 1702 cm 1 gem di Me 1390 cm 1380 cm Stade C: (lR cis) 2L_-diméthyl 3-/(Z) 2-(cyclobuty-loxyca-rbonyl) 5~;i ethényl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-~henoxy-_____ ____ ___ __ _____ ____ _______________ ______ _____ benzyle.
On opere comme au stade A ci-dessus a partir de 1,8 g du produit precedent et 2 g dlalcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique. On ef~ectue deux chromatographies successives sur silice en eluant par un melnage cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1) puis un second melange n-hexane-ether isopropylique (8-2). On obtient 3 g de produit attendu.
/~/D = +45~5 ~ 2 (c = 0,6% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,26: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,4: proton en 3 du cyclopropane 6,5 a 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6,0: proton en 2 de la chalne allylique -5,1: proton en 1 du cyclobutyle - 6,4: proton porte par le même carbone ~ue CN
Exemple 14: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclopentyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxyla-te de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A- (lR cis) 2~2-dimethyl 3-~2-(cyclo~entyloxycarbony _______ __________ ________ ____ ____ ___ ___ _~_ ______ _ ethynyl/ cycloero~ane carboxylate de terbutyle.
On opère comme indique au stade A de l'exemple 7 a partir de 5,8 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/2-carboxy-éthynyl/ cyclopropane aarboxylate de terbutyle et 2,2 cm3 de cyclopentanol. On chromatographie sur silice en eluant par un melange hexane-ether isopropyli~ue (7-3) et obtient 4,8 g de produit attendu.
Spectre IR (C~C13) C~C conj. 2230 cm 1 C=O 1727 cm = 1695 cm ~ 1395 cm 1 gem. dimethyle ~ -1 ( 1380 cm t bu 1372 cm ~ 2~
Stade s: Aclde_(lR_cis)_2L2-diméthyl 3-~2-c~clo~entyloxy-carbonylethynyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
______ ____ _ _ __ ___ __ __________ _ __ On chauffe au reflux pendant 10 minutes ~,8 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de toluène et 500 mg dlacide paratoluènesulfonique. On refroidit et lave à l'eau le mélnage réactionnel, sèche et concentre a sec sous pression reduite. On obtient 3,6 g de produit utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C: (lR ~is) 2,2-dimethyl 3-/2-cyclo~entyloxycarbonyl-_______ ________ __________ ._______ ___ ___ ___ _ éthynyl/ cyclo~roeane carboxylate de (S) N-c~ano 3-~hénoxy-___ _ ____ ___ __ __________ _______________ _ ___ _____ .
benzyle.
____ __ On a~ite 3,6 g du produit obtenu ci-dessus, 30 cm3 de chlorure de méthylène et 30 mg de diméthylaminopyridine.
On refroidit à 0C et ajoute 2,96 g de dicyclohexylcarbodiimide puis 3,3 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phénoxybenzylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 5 minutes à 0C puis 3 heures à 20-25C. On ~iltre la dicyclohexylurée formée et concentre à sec le ~iltrat sous pression réduite. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluant par un melan~e cyclohexane-acétate d'ethyle et obtient 4,5 g de produit attendu. F ~- 72C.
RMN (CDC13) ppm 1,25 e-t 1,37: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 6,65: proton porté par le même carbone que CN
5,25: proton en 1 du cyclopentyle Stade D- (lR cis) 2L2-diméthyl 3-~(Z) 2-(cycloeentyloxy-_______ __________ ________ ____ ________ ___ ___ ___ carbonylL ethényl~ cyclo~ro~ane carboxylate de_(Sl_a-cyano 3-~hénozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indiqué à l'exemple 10 stade D à
partir de 3 g du composé ci-dessus, chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle .
s~
(85-15) et isole 2,2 g de produit attendu.
/~/D = ~~43~5 + 2,5 (c = 0,5~ benzène) RMN (CDC13) ppm 1~27-1,28: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 3,25 à 3,57: proton en 3 du cycIopropane 6,38 à 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,83-6,0: proton en 2 de la chaine allylique 5,25: proton en 1 du cyclopentyie 6,38: proton porte par le même carbone que CN
Ex~mple 15: (lR cis~ 2,2-dimeth~l 3-/(Z3 2-(teramyloxycarbon~l) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxyben-z~,.
Stade A: (lR cis) 2.2-dimethyl 3-/2-teramyloxycarbonylethyn~l/
_______ __________ ___._____ ____________ _._ ______ ___ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~henox~benzyle.
___ __ _______ __ _______________ __ ___ _____ ____ __ On agite 2,5 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle dans 12,5 cm3 de chlorure de methylène et 2,5 cm3 d'alcool teramylique, refroidit à 5C environ et ajoute 82 mg de N,N-dimethylaminopyridine puis 1,55 g de dicyclohexylcarbodiimide et maintient l'agitation pendant 4 heures 30 minutes a 20C. Apres refroidissement à 0C
on filtre l'insoluble et concentre le filtrat sous pression reduite. On chromatographie le residu sur silice en eluant par un melnage cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2). On obtient 1,35 g de produit attendu.
Spectre IR ~CHC13) -C-C: -1 -C=O: ester 1756 cm ester conj 1699 cm 1 ~ 1589 cm 1 aromatiques 1489 cm 1 1392 cm~
gem diméthyle 1382 cm Stade B: (lR cis) 2,2-dime-thyl 3-~(Zl_2-(-teramyloxycarbonylL
ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) (~-cyano 3-~henoxy-_____ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ ____.
benzyle.
On llyd~o(Jell~ pcnd~ 30 loinu~cs :L,3~ ~3 clu E~rodui~obtenu ci-dessus, dissous dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle, avec 220 mg d'hydroxyde de palladium à 10% dans du sulfate de baryum et 0,25 cm3 de quinoleine. On élimine le catalyseur, concentre à sec le filtrat et chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1) et obtient 1,05 g de produit attendu.
/~/D = +63,5 + 2,5 (c = 0,7% CHC13) RMN (CDC13~ ppm 1,26-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 6,28-6,45 et 6,48-6,65: proton en 1 de la chalne allylique 5,79-5,82: proton en 2 de la chalne allylique 6,38: proton porte par le même carbone que CN
6,98-7,67: protons aromatiques 1,48: protons des methyles en 1 du -teramyle 0,9 (t): proton du methyle en 3 du teramyle Exemple 16: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1-méthylcyclo-butyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoæybenzyle.
Stade A: llR cisL 2L2-dimethyl 3-~2-(l-méthylcyclobuty carbonyll ethynyl~ cyclo~ro~ane carboxylate de lSL ~-cyano 3-~hénozybenzyle.
On opère comme indiqué a l'exemple 15 a partie de 3,9 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclo-propane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et 4,3 g de l-methylcyclobutanol. L'agitation dure 18 heures à 20C.
On chromatographie avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (85-15). On obtient 2,7 g de produit attendu.
F = 76C.
RMN ~C~C13) ~pm 1,23-1,35: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,93: proton en 1 et 3 du cyclopropane 1,58: proton du methyle en 1 du cyclobutyle 6,55: proton porte par le meme carbone que CN
Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1-methylcyclobutyloxy carbonyl) ethenyl/ cyc-lo~ro~ane carboxylate de (S) a-cyano 3-~hénozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indiqué à l'exemple 15, en 15 minutes, à partir de 2,7 g de produit obtenu ci-dessus. Le système éluant est un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5).
On obtient 2,38 g de produit attendu. F = 78C.
RMN (CDC131 ppm 1,27: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,23 a 3,55: proton en 3 du cyclopropane 6,23 à 6,68: proton en 1 de la chaîne allylique 5,79-5,97: proton en 2 de la chaîne allylique 1,6: proton du methyle enl du cyclobutyle 6,38: proton porte par le même carbone que CN
6,97 à 7,6: protons aromatiques Exemple 17: (lR cis~ 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(neopentyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozxbenz~le.
Stade A: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/2-neo~entylox~carbon~l-_______ __________ ________ __________ __ ___ ______ _ ethynyl~ cyclo~ro~ane carobxylate de (S) a-cyano 3-phénozy-___ _ _ __ ___ __ __________ _______________ _____ _____ benzyle.
____ __ On opère comme à l'exemple 15 à partir de 3~89 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3 (2-carboxyéthynyl) cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozybenzyle et 1 ~ d'alcool néopentylique. On agite 4 heures à tempéra-ture ambiante, filtre, lave le filtrat ~ l'aeide chlorhydrique N puis a l'eau, sèche et concentre à sec sous pression rédui-te. Le residu est chromatographie sur silice. On elue par un melange eyclohexane-aeétate d'ethyle 18-2) et on ob-tient 3,8 g de produit attendu. F = 67C.
RMN (CDC13) ppm 1,25 et 1,36: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 3,~: protons en 1 du neopentyle 0,97: protons des methyles du neopentyle 6,53: proton porte par le meme carbone que CN
Stade B: (lR cis) 2.2-dimethyl 3-/(Z1 2-(neoeentyloxycarbonyl) éthenyl~ cyclopro~ane carboxylate_de (S) ~-eyano 3-~henox~ben-zyle.
_ _ On utilise la meme technique qu'à l'exemple 15 pour hydrogéner 2,6 g du produit obtenu ci-dessus. Après élimina-tion du catalyseur, le filtrat est lave avec de l'acide ehlorhydrique N puis à l'eau, seche puis eoneentre à see sous pression reduite. On chromatoyraphie le residu sur siliee 2 fois - ler eluant: cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2) -2ème éluant: cyclohexane-aeétate d'ethyle (95-5). On obtient 2 y de produit attendu.
/~/D = +52,5 (c = 0,5% bnezène) RMN (CDC13) ppm 1,27-1,275: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,25 à 3,58: proton en 3 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,9-6,1: proton en 2 de la chaîne allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
3,87: protons en 1 du neopentyle 0,97: protons des methyles du neopentyle Exemple 18: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-~(Z) 2-(1-méth~lcyclopen-tyloxycarbonyl) éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A: (lR cis) 212-diméthyl 3-/2-(1-methylcyclo~entyloxy carbonyl) éthynyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (Sl ~-cyano 3-E~henozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opere comme à l'exemple 15 à partir de 3 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane car-boxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle et 3 g de l-methyl cyclopentanol. Apres chromatographie sur silice en éluant par un melange n-hexane-acetate d'ethyle (8-2), on obtient 2 g de produit attendu.
Spectre IR (C~C13) -C-C conj 2230 cm 1 -1 -C=O ester 1765 cm ester conj 1695 cm 1 l1585 cm 1 Aromatiques -1 1485 cm ~1390 cm 1 gem dimethyle -1 1380 cm Stade B- (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/(g) 2-(1-methylcyclo~ent~l _______- __________L________ __________________ __ ___ ___ _ oxycarbonyl) éthényl/ cycloero~ane carboxylate de (Sl ~-cyano __ ______ ________ ____ ___ __ _________ _______.__ ____ _._ 3-~henozybenzyle.
On opere comme à l'exemple 15 a partir de 2 g du produi-t ci-dessus. L'eluant utilise est un mélange hexane-acétate d'ethyle (9-1). On obtient 1,5 g de produit at~endu.
/~/D = ~61,5 -~ 2,5 (c = 0,5% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,2G: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,~1-2,05: proton en 1 du cyclopropane 3,4 (t): proton en 3 du cyclopropane 6,3 a 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6: proton en 2 de la chalne allylique 1,61: protons du methyle en 1 du cyclopentyle 6,38: proton porté par le même carbone que CN
1,67: protons du cyclopentyle 6,9 à 7,6: protons aromatiques Exemple l9: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(1-RS-cyclopropyl éthoxycarbonyl) éthén~l/ cyclopropane carboxylate de RS
~-cyano 3-phenozybenzyle.
On opere comme indique à l'exemple 13 à partir de 2 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-carboxyékhenyl/
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et 0,8 cm3 de l-RS-cyclopropyléthanol. On agite 3 heures ~ 12C. Apres chromatographie, on élue avec un melange hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 0,960 g de produit attendu.
~ = +42 + 2,5 (c = 0,6% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,28: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,25 à 3,58: proton en 3 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 4~43: proton en 1 de l'ethoxyle 6,4: proton porte par le même carbone que CN
1,28-1,38: protons en 2 de l'ethoxyle Exemple 20: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z)_2-(2-_sopropyl propanoxycarbonyl) éthén~l/ c~clopropane carboxylate (S) ~-cyano 3-phénozybenzyle.
On melange 3 cm3 de 1-dimethylamino-1-chloro-2-methyl propene l-yle (décrit dans J. Org. Chem. 1970, 35, 3970), 3 cm3 de chlorure de méthylene puis ajoute 3 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) u-cyano 3-phénozybenzyle dans 30 cm3 de 5~
ch]orure de méthylene. On agite 15 minutes à température ambiante, refroidit a ~5DC et ajou-te 5 cm3 de 2-isopropyl propanol. On maintient l'agitation pendant 16 heures a température ambian-te~ On lave a l'eau, puis a l'eau salée, seche et concentre a sec sous pression reduite. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluan-t par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (9-1) et obtient 2,25 g de produit attendu.
/a/D = +61,5 + 2,5 (c = 0,5% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 a 3,57: proton en 3 du cyclopropane 1,90-2,05: proton en 1 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,9: proton en 2 de la chalne allylique 2,28: proton en 2 de l'isopropyle propanyle 6,4: proton porte par le meme carbone que CN
Exemple 21: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1,1-dimethyl-allyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/2-(1,1-dimeth~lallylox~-_______ ___________________ _________ _______ _ __ ___ carbonyl) ethynyl/ c~clo~ro~ane carboxylate de ~S) a-cyano ______ ______ _ _._ ___ __ _________ _______________ ___ 3-~henozybenzyle.
On opère comme indique a l'exemple 15 à partir de 2 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/carboxyéthynyl/ cyclopropane carbo~ylate de ~S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et de 3 cm3 de 2-methyl 3-buten 2-ol avec 150 mg de dimethylaminopyridineO
On refroidit à 0C pour ajouter 1,06 g de dicyclohexylcar-bodiimide dans 3 cm3 de chlorure de methylène et agite 16 heures à temperature ambiante. On isole 700 mg de produit attendu après elution par le melange cycl~hexane-acetate d'ethyle (9-1).
Stade ~3: tlR_e_sL_2L2-diméthyl_3-L(Z)_2-(lLl_dimethylallylox~
earbonyl~ ethényl~ cyclo~ro~ane carboxyl~te de (Sl ~-cyano 3-~henozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indique à l'exemple 15 à partir de 450 mg de produit ob~enu precédemment et ob-tient 370 mg de produit attendu.
/a/D = 40 (c = 0,5% benzène) RMN (CDCl3) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 a 3,26: proton en 3 du eyclopropane 1,9-2,04: proton en 1 du eyclopropane 6,32-6,68: proton en l de la ehaine allylique en 3 du eyelo-propane 5,82-6,02: proton en 2 de la ehalne allylique en 3 du cyclo-propane 1,57: proton des methyles en 1 de l'ester allylique 6 à 6,5: proton en 2 de l'ester allylique 5,03 à 5,37: proton en 3 de l'ester allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
Exemple 22: (lR cis) 2,2-dimethyl 3 /(Z) 2-(cyeloprop~loxy-earbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozybenzyle.
On melange 5,5 g de (lR cis) 2,2~diméthyl 3-/(Z) 2-carboxy ethenyl/ cyelopropane earboxylate de (S) a-eyano 3-phénozybenzyle, 26 em3 de chlorure de méthylène puis 0,9 g de eyelopropanol. On reroidit à 0C, ajoute 1 g de diméthyl-aminopyridine et 3 g de dieyelohexylearbodiimide et agite pendant l heure 30 minutes à 20C. Après filtration, on eoneentre à see le filtrat sous pression reduite, ehromato-graphie le résidu sur siliee en éluant avee un melange eyelohexane-aeétate d'éthyle (85-15). On obtient 3,6 g de produit attendu. F = 62C.
RMN (CDC13) ppm 1,27-1,3: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 à 3,4: proton en 3 du cyclopropane 1,94-2,08: proton en 1 du cyclopropane 6,4 à 6,5: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6,0: proton en 2 de la chalne allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
7 à 7,7: protons aromatiques 0,7-0,77: protons du cyclopropane ester Exemple 23: _lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-allyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de _(S) a-cyano 3-phenozy-benzy~.
On opère comme indique à l'exemple 7 à partir de 2,75 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle et 0,8 cm3 d'alcool allylique. Pour la chromatographie, l'eluant est un melange n-hexane-ether isopropylique (8-2). On obtient 1,25 g de produit attendu.
/~/D = +45~ + 3 )c = 0,35% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des me-thyles en 2 du cyclopropane 3,22 à 3,52: proton en 3 du cyclopropane 1,93-2,07: proton en 1 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chaîne allylique 5,87-6,06: proton en 2 de la chalne allylique 4,6-4,7: protons en 1 de l'allyle ester 5,7 à 6,3: proton en 2 de l'allyle ester 5,1 à 5,45: proton en 3 de l'allyle ester 6,3: proton porte par le même carbone que CN
6,9 à 7,6: protons aromatiques Exemple 24: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(propargyloxy-carbonyl~ ethenyl/ cyclopropane carhoxylate _ (S) ~ cyano -~2-5~
3-phenozybenz~le.
Stade A: (lR cisL .~L2-dimethyl 3-/(Z) 2-i~ro~ar~yloxycarbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __.__________ ______________ __ On opere comme a l'exemple 13 a partir de 3,6 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle et 1 cm3 d'alcool propargylique.
On agite pendant 16 heures a 20C. On filtre l'insoluble, dilue le filtrat par du chlorure de methylene, lave a l'acide chkorhydrique 0,1N puis à l'eau jusqu'à neutralité, seche et concentre a sec sous pression reduite. On reprend le résidu par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle l9-1) et agite 1 heure 30 minutes a 20C. On élimine l'insoluble, concentre a sec le filtrat et chromatographie le résidu sur sllice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (9-1). On obtient 2ll g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) l3300 cm 1 --C--C--2225 cm 1 -C=O ester et conj 1712 cm 1 -C=O conj 1629 cm 1 Stade B: Acide (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(~ro~ar~yloxy carbonyl) ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
______ ________ _ __ ___ __ __________ __ __ Pendant 10 minutes, on chauffe au reflux 2,0 g du produit obtenu ci-dessus en solution dans 20 cm3 de toluène anhydre avec 0,2 g d'acide paratoluenesulfonique, refroidit et agite pendan-t 30 minutes a 0C. On filtre l'insoluble et concentre a sec le filtrat pour obtenir 1~59 g de produit attendu utilise tel quel pour le stade suivant.
Stade C: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-lpropar~ylo~ycarbonyl) ethenyl/ cycloero~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~hénozxben-zyle.
On opère comme a l'exemple 13 a partir de 1,59 g de ''15~i produit obtenu précédemment et 1,8 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phénozybenzylique. Apres 2 heures de réaction, on filtre, concentre a sec le filtrat sous pression réduite et ch.roma-tographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1). ~n obtient 2,86 g de produit attendu.
/~/D = ~~44 + 1,5 (c = 1% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,23-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,93-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,18 à 3,S: proton en 3 du cyclopropane 6,46-6,65~
proton en 1 de la chalne allylique 6,62-6,82 5,87-6,05: proton en 2 de la chalne allylique 4,72-4,73: protons en 1 du propargyle 2,47 (t): proton en 3 du propargyle 6,3: p~oton porté par le meme carbone que CN
6,92 a 7,6: protons aromati~ues En plus des composés nommés précédemment dans la partie expérimentale, les composes suivants peuvent également etre obtenus selon le procédé de l'invention; les composés son-t suivi par lespouvoirs rotatif;
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(n-undecyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénozybenzyle, /~/D = ~34 + 2 (c = 0,4 CHC13) - le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(1-méthylcyclo-hexyloxy carbonyl ëth~nyl/ cyclopropane carboxYlate de (S) ~ cyarlo 3-phénozybenzyle/ /~/D = ~58 + 1,5 (c = 1~ CHC13) - le (lR cis) 2,2~diméthyl 3~/(Z) 2-(n-hexyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phéno~ybenzyle, /~/D = ~46 + 1 (c = 1J4% CHC13~
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(cyclobutyl-A
5~
méthyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle, /~/D = ~22 -~ 3 (C - 0,2~ CHC13).
Exemples de compositions.
Exemple A: Prépara-tion d'un concentre soluble.
On effectue un melange homogène de:
- Produit de l'exemple 1............................ .0,25 g - Butoxyde de piperonyle............................ .1 g - Tween*80.......................................... .0,25 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Eau........................................ ~...... 98,~ g Exemple B: Preparation d'un concentre emulsifia~le.
On melange intimement:
- Produit de l'exemple 1............................ .0,015 g - Butoxyde de piperonyle............................ .0,5 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Xyl~ne............................................ 95 7 885 g - Tween 80.......................................... .3,5 g Exemple C: Preparation d'un concentré emulsifiable.
On effectue un mela~ge homog~ne de:
- Produit de l'exemple l............................ .1,5 CJ
- Tween*80.......................................... 20 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Xylène............................................ 78,4 g Exemple D: Preparation d'un concentre soluble.
On effectue un mélange homogene de:
- Produit de l'exemple 6............................ .0,25 g - Butoxyde de pipéronyle............................ .l g - Tween*80.......................................... .0,25 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Eau........................................ 98,4 g Exemple E: Préparatlon d'un concentré émulsiable.
On mélange intimement:
* Marque de commerce S
- Produit de l'exemple 6........................... 0,015 g - Butoxyde de pipéronyle........................... 0,5 g --Topanol*A........................................ 0,l g - Xylene........................................... 95,885 ~
- Tween*80......................................... 3,5 g Exemple F: Préparation d'un concentré émulsiable.
On ef~ectue un mélan~e homogène de:
- Produit de l'exemple 6........................... 1,5 - Tween*80......................................... 20 g lo - Topanol A........................................ 0,1 g - Xylene........................................... 78,4 g Exemple G:
Un mélange de:
- Produit de l'exemple 6........................... l,7 - Diméthylformamide................................ ~0 cm3 - Huile d'olive.................................... ~0 cm3 Exemple H: Composition vetérinaire.
- Principe actif (e.g. produit de l'exemple 6)..... ~ g - Butoxyde de pipéronyle........................... 2,5 g - Polysorbate*80................................... 10 g - Trlton*X 100..................................... 25 - Acétate de tocopherol............................ l g - Alcool éthylique................................. 100 cm Exemple 25: Etude de l'activité du composé de l'exemple 6 sur des acariens parasi-tes des animaux.
a) Etude de l'activite sur larve de Boo~h_lus Micro~lus:
La substance à tester est dissou-te dans un melange constitué de diméthylformamide, d'émusilfiants et d'Arcopal de fa~on à obtenir un concentre emulsifiant a 10%. On dilue ce concentre avec de l'eau pour obtenir des solu-tions de concentration souhaitee de 10, 5 et l ppm.
Au moyen d'une tour de pulverisation, on pulverise * Marque de commerce -56-les differentes solutions ci-dessus sur des larves de tiques de boeufs des tropiques, de type Boophilus Microplus (souches Mexico sensible et DDT resistante et on determine apres 24 heures, par comptage des larves mortes et vivantes, le pourcentage de mortalite.
Conclusion: Le produit de l'exemple 6 presente une activite remarquable.
b) Etude de l'activite sur tigues adultes (Rhi~ice~halus __________________________ ________________ ___ _____ a~endiculatus et Amblyomma hebraeum.
On utilise des concentrations de 100, 10 et 1 ppm.
Les solutions sont pulverisees comme ci-dessous. On utilise 10 tiques par concentration.
Conclusion: ~e produit de l'exemple 6 presen-te une activité
remarquable.
c) Etude de l'activite du ~roduit sur l'inhib~tion de la reproduction de ti~ues Boo~hilus Micro~lus l_ouche Mexico sensible).
On plonge des femelles de Boophilus Microplus prêtes a pondre pendant 5 minutes dans les solutions preparees ci-dessus, puis on les porte dans une enceinte chauffee pour la ponte.
On determine a) le pourcentage de tiques n'ayant pas pondu, b) la quantite d'oeufs pondus en fonction d'un temoin, c) le pourcentage de larves a~ant eclos, après 2 semaines.
On calcule, en fonction des chiffres obtenus, le pourcentage d'inhibition de la reproduction, 100% signifie que l'inhibition est totale et 0~ que la reproduction est identique a celle obtenue avec les temoins.
Conclusion: Le produit presente une activite remarquable.
* Marque de commerce
dans 50 cm3 de chlorure de methylene. On ajoute ensuite 8 g d'alcool (S) ~-cyanG 3-phenoxy benzylique. On maintient le melange reactionnel sous agitation pend~nt 16 heu~es, à temperature ambiante. On ~iltre. On amene le fitlrat a sec sous pression reduite et obtient 20 g d'un produit que l'on recristallise dans l'ether isopropylique. On ob-tient ainsi 10,5 g de produit recherche P F = 9~C.
RMN; CDC13 ppm - 1,23 et 1,26 protons des methyles en 2 - ll93 - 2,07 proton du carbone en 1 - 3,2 - 3,34 - 3,37 - 3,50 proton du carbone en 3 - 6,35 proton du carbone portant le groupement C~N
5,8 ~ 6,05 proton du carbone ethylenique portant le groupement C02C~3 - 6,35 - 6,51~ proton du carbone ethylenique en sur le 6,55 - 6,72J cyclopropane - 3,72 protons du groupement methoxy carbonyle - 6,9 a 7,6 protons aromatiques.
Exemple 2: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2~methoxy carbonyl) ethenyl/cyclopropane carbox~late de (R) -cyano 3-phenoxy benzyle.
En operant comme a l'exemple l, a partir de 1,5 g de l'acide (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z)2(methoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique, et de l,9 g d'alcool (R) ~-cyano 3-phenoxy benzylique. On obtient 4,3 g du produit recherche brut que l'on chromatographie sur silice (eluant cyclohexane-acetate d'ethyle (9-l)). On obtient ainsi 2,5 g du produit recherche.
~ ()D: +23,5 + 2,5 (c = 0,5 % benzène) - RMN; CDC13 ppm:
- 1,32 protons des methyles en 2 - 1,92 - 2,06 proton du carbone en l - 3,17à 3,45 proton du carbone en 3 - 6,3 proton du carbone portant le groupement C _N
- S,8 - 5,98 proton du carbone éthylénique por:tnat le grou-pement CO2CH3 - 6,3 a 6,7 proton du carbone éthylénique en ~ du cyclo-propane - 3,7 protons du groupement methoxycarbonyle - 6,9 à 7,6 protons aromatiques.
Exemple 3: ~lR cis) 2,2-diméthyl 3 /(Z) 2~ethoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxy-benzyle En opérant comme a l'èxemple 1, ~ partir de 1,25 g d'acide tlR, cis) 2,2-diméthyl 3/(Z) 2-(ethoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique et de 1,45 g d'alcool (S) ~-cyano 3~phenoxy benzylique, on obtient 4,1 g du produit recherche sous forme brute que lron chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1~). On obtient ainsi 1,95 g du produit recherche.
~ (~)D: +575 ~ 3 (c = 0,3 ~ dans le benzène) - RMN CDC13 ppm: ~
- 1,25 - 1,27 protons des methyle en 2 du cyclopropane - 1,92 - 2,06 proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,2 - 3,36 . proton du carbone en 3 du cyclopropane - 3,8 - 3,52 - S,83 - 6,03 proton du carbone ethylenique portant le groupement ethoxycarbonyle - 6,38 - 6,73 proton du carbone ethylenique en ~ du cyclo-propane - 6,35 pr~ton du carbone portant le groupement CN
- 1,18 - 1,3 - 1,41 proton du méthyle de l'ethyle - 4,01 - 4,13 - 4,25 - 4,36 proton du methylène de l'etllyle.
Exemple 4: llR cis) 2,2-dimethyl 3/(Z) 2-ln-propoxy carbonyl/
~26-.
5~5 éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy benzyle.
En operant comme a 1'exemple 1, ~ partir ~e 1,5 g d'acide (lR, c.is) 2,2-diméthyl 3-/lZ) 2-(n-propoxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique et de 1,7 g d'alcool (S) -cyano 3-phenoxy benzyli~ue, on obtient 4,1 g de produit que l'on chromatographie sur silice (eluant n-he~ane-ether isopropylique (7-3)). On obtient 2,2 g du produit recherche.
~ (~)D: +52 + 2,5 (c = 0,5 % benzene) - RMN CDC13 ppm - 1,25 - 1,28 protons des methyles en 2 du cyclopropane - 1,94 - 2,03 proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,29-3,39-3,49 proton du carbone en 3 du cyclopropane - 6,33 proton du carbone portant le groupement C_N
- 5,89 - 6,01 proton du carbone ethylenique portant le ~roupement propoxycarbonyle - 6,41 - 6,52rproton du carbone ethylenique branche sur le 6,53 - 6,64lcyclopropane - 4,02-~,09-4,15 proton de méthylene 1 du groupement propox~
carbonyl - 0,88-0,96-1,04 proton du methyle du groupement propoxy carbonyl Exemple 5: (lR, cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-lisopropyloxy carbonyl) ethenyl/ cyclopropane c_r oxyla-te_de (S) ~-cyano -3-phénox~benzyle.
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 900 mg d'acide lR cis 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-~isopropyloxycarbonyl) éthyl/ cyclopropane carboxylique et 900 mg d'alcool (S) (~) cyano 3-phenoxy benzylique, on obtient 1,8 g du produit re-cherche sous la forme brute que l'orl chromatographie sur silice (eluant cyclohexane-acétate dléthyle (9-1)). On obtient ainsi 1,2 g du produit recherché.
s~
- (~)D: +54 + 2 c = 0,4 % dans le benzène - RMN CDC13 ppm - 1,25 et 1,27 : protons des méthyles en 2 du cyclopropane - 1,92 - 2,0S : proton du carbone en 1 du cyclopropane - 3,25 - 3,3 ~ : proton du carbone en 3 du cyclopropane 3,42 - 3,5 ~
- 6,3 : proton du carbone portant le groupement C~N
- 5,8 - 6 : proton du carbone éthylénique portant le groupement isopropyloxy - 6,35 - 6,51 : proton du carhone ethylénique branche sur le 6,55 - 6,71 cyclopropane - 5,08 : proton de l'isopropyle - 1,23 - 1,34 : proton des méthyles de l'isopropyle Exemple 6: tlR cis) 2,2-diméthvl 3-/(Z) 2-(terbutox~carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) -cyano 3-phénoxyben-zyle.
Stade A (lR cis) 2 2-diméthyl 3-(2,2 2--trichloroéthoxycarbonyl _______' __________L________ _____ _L________________ ____~_ _ éthynylL cyclopro~ane carboxylate de terbutyle.
___ _ _ __ ___ __ _.________ ___________~__ __ On introduit 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 7,15 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxyéthynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle et 80 mg de diméthylaminopyridine dans 35 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes et ajoute 4,5 g de 2,2 r 2-trichloroéthanol. On maintient sous agitation pendant une heure et élimine par filtration le précipité formé.
On lave le filtrat à llacide chlorhydrique N puis a l'eau jusqu'à neutralité, le sèche et l'amène à sec. On obtient 14 g d'une huile ~ue l'on chromatographie sur silice en éluant par le melange benzène-acétate d'éthyle ! 97~3) On isole ainsi 9 g du produit recherché fondant à 70 - 71C.
Stade B: Acide (lR cis) 2,2-diméthyl 3(2,2,2-trichloro-_______ ~_______ _____~__________ _____________~_____ éthoxycarbonyl éthynyl) cyclo~ro~ane carboxyligue.
_____ ______ _____ _ ____ ___ __ ____~_~__ __ __ "~
On porte au reflux pendant une heure un melange renfermant 11,4 g du produit prepare selon le stade A, 120 cm3 de toluène et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique. On laisse revenir ~ la temperature ambiante, l~ve le mélan~e reactionnel à l'eau, le sèche, et l'amène a sec. On obtient ainsi 9,5 g du produit recherche ~ue l'on utilisc tcl quel dans le stade suivant.
Stade_C: (lR c s)_2L2-d_methyl (2L2i2-tr chloro ethoxy carbonyl eth~nyl) cyclo~ropane carbox~late de (S) -cyano ______ _____ _ ____ ___ __ __________ _______________ ___ 3-~henoxy ben_yle.
On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dans une solution renfermant 9,5 g d~ produit prépare au stade B, 30 cm3 de chlorure de méthylène et 3 cm3 de pyridine. On agite le melange reactionnel pendant une demi-heure et ajoute 6,8 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxy benzylique. On maintient sous agitation pendant une heure et demie. On élimine par filtration, l'insoluble formé. On lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau jusqu'a neutralite. On le sèche, le filtre et l'amene a sec. On obtient ainsi 16,3 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange benzène-acetate d'ethyle (97-3). On isole ainsi 12 g du produit recherche fondant à 101C.
Stade D- (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carbox~ ethynyl) c~clo-_______ ________________ __ _____________ ____ _ ____ ___ pro~ane carbox~late de lSL ~-cyano 3-~henoxy benzyle.
__ __________ _ ______ _ ____ ______ _____ _____ __ On introduit 5,9 g de poudre de zinc dans une solution renfermant 6,5 g du produit prepare au stade C, 23,4 cm3 d'acide acetique et 2,6 cm3 d'eau. On maintient le melange sous agitation pendant une heure. On filtre et decante le filtrat. On lave la phase organique a l'eau et extrait la phase aqueuse au chlorure de methylèneO On reunit les solutions chloromethyleniques, les sèche, les filtre et les amène a sec. On obtient ainsi 4,7 g de produit brut que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade ~: (lR cis) 2 2-dimethyl 3/(~Z)2-carboxy e-thenyl/
_ ___ ___ __ _____ ___L_ _______ _ ~ _ _____~ ______ _ ~___,__ _ _ cyclo~ro~ane carboxylate de (SL ~-cyano 3-~henoxy benzyle.
On hydrogène 4,7 g du produit prépaxé au stade D, dans 45 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 500 mg d'hy-droxyde de palladium à 10% sur sulfate de baryum et 6,5 cm3 de quinoleine. On filtre, lave le filtrat a l'acide chlorhy-drique N, puis à l'eau jusqu'à neutralite, seche et amène à sec. On obtient 5,1 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en eluant par le melange hexane, acetate d'ethyle, acide acétique (70-30-1). On obtient ainsi 3,8 g du produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade F: (lR cls) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-terbutoxycarbonyl ethenyl~ cyclopropane carboxylate de ~Sl ~-cyano 3-~henoxy-benzyle.
____ __ On agite pendant 16 heures à la temperature ambiante un melange renfermant 1,2 g du produit prepare au stade E, 6 cm3 d'acetate d'ethyle et 1,2 g de O-terbutyl N,N'-diisopropyluree. On filtre et amène le filtrat ~ sec. On obtient 1,55 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par le benzène. On isole ainsi 600 mg du produit recherche fondant à 89C.
/a/D = ~ 61,5 ~ 2 Ic = 0,5% benzene) R M N CDCl p p m -1,9 - 2,04 proton du carbQne en 1 du cyclopropane - 3,22 à 3,52 proton du carbone en 3 du cyclopropane - 1,23 protons des méthyles en 2 du cyclopropane 6,3 proton du carbone portan~ le C - N
- 6,24 à 6,6 proton du carbone en 1 du radical ekhényle - 5,7 - 5,9 proton du carbone en 2 du radical ethenyle - 1,5 protons du terbutyle Exemple 7: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z) 2-~n-butoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3~phenoxyben-.
zyle.
Stade A: (lR cis) 2,2-dimeth~l 3-In-butoxycarbonyl eth~n~l) _______ ___________________ ____________ ____ _ _____ _ __ cyclopro~ane carbox~late de terbutyle.
On melange 4 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxy ethynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle, 40 cm3 de chlorure de methylène et 6 mg de 4-diméthylaminopy.ridine puis on ajoute 3,4 g de dicyclohexylcarbodiimide. Apres 30 minutes dIagitation sous atmosphère inerte, on ajou-te, en 5 minutes, 4 cm3 d'un mélange (1-1) de n-butanol et de chlorure de methylène et maintient l'a~itation pendant 3 heures à température ambiante. On filtre la dicyclohexylurée formée, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et chromato-graphie le résidu sur silice, en éluant par un mélange cyclo-hexane acétate d'éthyle (9-1). On obtient 4,7 g du produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,22 et 1,4 protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,75: proton en 1 et 3 du cyclopropane 4,15 (t): proton en 1 du butoxyle 1,48: protons du terbutyle Stade s: (lR cisl 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n-butoxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __ __________ ______________ __ On agite sous hydrogène pendant 15 minutes &00 mg d'hydroxyde de palladium sur sulfate de baryum dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle puis on ajoute 4,7 g du produit obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et 0,8 cm3 de quino-léine et laisse sous hydrogène pendant 30 minutes. On élimine le catalyseur par filtration, lave le filtrat à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau, sèche, concen-tre à sec sous pression reduite et chromatographie le residu sur silice en eluant avec un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (95-5).
On obtient 3,4 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,25 et 1,28: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,76 et 1,90: proton en 1 du cyclopropane 2,96 a 3,3: proton en 3 du cycloprop~ne 6,45-6,6 et 6,6 et 6,8: proton en 1 de la chalne allylique 5,75 et 5,95: proton en 2 de la chaîne allylique 4,12 (t): proton en 1 du terbutoxyle 1,45: protons du terbutyle Stade C: Acide (lR cisL 2L2-d_methy1_3_/(_L__- (n_butox~car bonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
___ ________ ____ ___ __ __________ __ __ On agite 3,3 g de produit obtenu ci-dessus avec 350 mg d'acide paratoluènesulfonique dans ~0 cm3 de toluène.
On chauffe au reElux jusqu'à cessation de degagement gazeux d'isobutylène soit environ 40 minutes. On concentre à sec sous pression reduite, chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle-acide acetique (75-25-1). On obtient 2 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,26 et 1,3: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,85-1,99: proton en 1 du cyclopropane 3,13 a 3,47: proton en 3 du cyclopropane 6,4-6,57 et 6,59-6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,99: proton en 2 de la chaîne allylique Stade D- ~lR cis) 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n~butoxycarbonyl) _______ __________ ________ ___ ______________ ______ __ ethenyl/ cyclo~ropane carboxylate de (SL ~-cyano 3-phenox~-benz~le.
____ __ On agite, sous atmosphère inerte, 2 g a~ acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-~(Z) 2-(n-butoxycarbonyl) ethenyl/
cyclopropane carboxylique, 20 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 de pyridine puis on ajoute 1,7 g de dic~clohexyl-carbodiimide et maintient l'agitation pendant 30 minutes.
~%~ 5~
On ajoute 3 cm3 dc chlorure de m6thylcne contenant 2 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique c~ ac~ite pendant 16 heures à temperature ambianteO On ~iltre la dicyclohexylurée formee, concentre a sec le Eiltrat, chroma-tographie le residu sur silice en eluant avec un melange n-hexane-éther isopro-p~lique (8-2) et obtient 3,1 g de produit attendu.
/N/D =-~51 + 2 )c = 0~4% dans benzène) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,22-3,37-3,53: proton en 3 du cyclopropane 6,5 (t): proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,85: proton en 2 de la chaîne allylique 6,35: proton porte par le même carbone que le CN
Exemple 8: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/tZ) 2-(pentyloxycarbonyl) éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-phenoxy--benzyl_.
Stade A. (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/pentyloxycarbonyl ethynyl/
_______ ___________________ _____ ___ ___ _____ _____ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle ___ __ __________ ______________ __ .
On opare comme decrit au stade A de l'exemple 7 en partant de 3g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane carboxylate de terbutyle et 2 cm3 d'alcool n amylique. Après chromatographie du residu sur silice en eluant avec un melange hexane-ether isopropylique (8-2) on obtient 2,7 g de produit attendu.
Stade B Acide (lR cis) 2 ~-dimethyl 3-(pentoxycarbonyl-_______ ' ______ _________L_ ______ _____ _____ ______ _ ethynyl) cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On melange 5,24 g du produit obtenu ci-dessus, 50 cm3 de toluène et 250 mg d'acide paratoluènesulfonique.
On porte au reflux jusqu'à cessation du degagement gazeux puis concentre à sec sous pression reduite. On obtient 4,8 ~
de produit brut utilise tel quel pour la suite de la synthese.
Stade C: Acide (lR eis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(~entylox~-_______ _____________ __ ________ ____________ ___ __~
earbonyl) ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On hydrogène 4,8 g de produit obtenu précedemment dans 50 cm3 d'acetate d'ethyle et 1 cm3 de quinoleine en presence d'lg de sulfate de baryum contenant 10~ d'hydroxyde de palladium en suspension dans 50 cm3 d'ace-tate d'ethyle.
On elimine le catalyseur, lave le filtrat à l'acide chlor-hydrique N puis à l'eau, sèche, eoncentre à sec sous pression reduite et chromatographie le residu sur silice en eluant avee un melnage de cyclohexane-acetate d'ethyle-acide aeetique (70-30-1). On obtient 3 g de produit attendu.
RMN (CVC13) ppm 1,3 et 1, 32: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,85-1,99: proton en 1 du eyelopropane 3,15 à 3,45: proton en 3 du cyelopropane 6,4 à 6,75: proton en 1 de la cha1ne allylique 5,78-5,96: proton en 2 de la chalne allylique Stade D: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-pentyloxycarbonyl) _______ ___~______ ________ ___________ ___ ___ _____ __ e-then~l~ cyclopro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-ehenoxy-benzyle.
_ _ _ _ _ _ On opere comme a l'exemple 7 à partir de 3,05 g d'acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(pentyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylique, 1,5 cm3 de pyridlne, 2~4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 2,7 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique dans 20 cm3 de chlorure de methylène. On ehromatographie une deuxième ~ois sur siliee en eluant avec un melange hexane-ether ethylique (3-1) et obtient 3,5 g de produit attendu.
R~N (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,37 (t): proton en 3 du cyclopropane L~.S~
6,3-6,5 et 6,53-6,7: proton en 1 de la ch~lne ~llylique 5,8-6: proton en 2 de la chalne allylique 6,3: proton porté par le même carbone que CN
6,9 à 7,6: protons aroma-tiques Exemple 9: (lR cls) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-( (RS~ l-met~
propyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxybenzyle.
Stade A: (lRL cisL 2L2-d_methyl 3-/(RS) l-méthyl~ro~yloxy-carbonyl ethynyl~ cyclopropane carboxylate de terbutyle.
______ _____ _ _ __ ___ __ __________ ______________ __ On opere comme indique au stade A de l'exemple 7 en utilisant, cette fois, 2 cm3 d'alcool l-methylpropanol.
On chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange n-hexane-ether isopropylique (8-2) et obtient 3,5 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,2-1,4: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,73: protons en 1 et 3 du cyclopropane 4,92: proton en 1 du propyle Stade B: (lR cisL 2L2-diméthyl 3-~(Z~ 2-( (RSL l-meth~l~ro~yl-oxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carbox~late de terbut~le.
On hydrogene 3 g du produit obtenu précé~emment comme indique dans l'exemple 7 (Stade B). On chromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (9-1) et obtient 2,5 g de produit attendu.
Stade C: Acide (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-methyl _______ ________________ ________ ________________________ _ pro~yloxycarbonyl) ethényl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
__ ___ ______ ________ ____ ___ __ __________ __ __ On opere comme au stade C de l'exemple 7 a partir de 3 g de produit obtenu précedemment. On chromatographie le résidu sur silice en eluant par un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle-acide acétique (70-3a-1) et obtient 1,85 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) -OH: acide 3510 cm -C=O: acide 1735 cm 1 es-ter 1710 cm 1 _ 1700 cm 1 C=C: conj 1637 cm 1 gem. di Me 1381 cm 1 Stade D: (lR cls) 2L2-diméthyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-methyl~ro~yl-oxycarbonylL ethényl~ cyclo~_o~ane carboxylate de (S) a-cyano 3-~hénoxybenzyle.
__ _____ ____ __ On opare comme à l'exemple 7 à partir de 1,83 g d'acide (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-( (RS) l-méthylpropyl-oxycarbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylique. On obtient 2,6 g de produit attendu.
/~/D = +a8~ + 2,5 (c = 0,5 benæène) RMN (CDC13) ppm 1,22-1,23: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,88-2,02: proton en 1 du cyclopropane 3,21 ~ 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,35 a 6,68: proton en 1 de la chalne allylique 5,8 à 6: proton en 2 de la chalne allylique 4,92 (m): proton en 1 du propyle 6,35: proton porté par le même carbone que CN
Exemple 10: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-~(Z) 2-(isobutoxycarbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxyalte de tSi a-cyano 3-phénoxy-benzyle.
Stade A- (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonyleth~n~l/
_______- __________L________ ____________ ______ ____ _ __ c~clo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
___ __ __________ ____________ _ __ On opere comme dans l'exemple 7 en utilisant 2 cm3 d'alcool isobutylique et obtient 4,6 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,22-1,4: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,88-4: proton en 1 de l'isobutyle Stade B- Acide (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonyl-_______- ________________L________ _____________ _______ _ -3.6-éthyn~l/ cyclo~ropane carboxyli~ue.
_____ ____ ___ __ __________ __ __ On chauffe au reflux 4,6 g du produit precedent et 450 mg d'acide paratoluenesulfonique dans 50 cm3 de toluène pendant 45 minutes. On concentre a sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (70-30-1) et obtient 2,9 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des méthyles en 2 du cyclopropane ~ 1,9: proton en 1 et 3 du cyclopropane 7,9: proton du carboxyle en 1 3,88-4: proton en 1 de l'isobutyle Stade C: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/isobutoxycarbonylethynyl/
cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~hénox~benzyle.
___ __ __________ _______________ ______ _____ ____ __ On opere com~e dans 1'exemple 7 en partant de 2,4 g du produit obtenu au stade B. On chromatographie sur silice en éluant par Ull melange cyclohexane-acetate d'éthyle (8-2) et obtient 3,3 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,33-1,23: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 6,45: proton porté par le même carbone que CN
Stade D. (lR cis) 2L2-diméthyl 3-~(Z) 2-~isobut~loxycarbonyl) _______ __________ ________ __________________ ___ ______ __ éthényl~ c~clo~ro~ane carbox~late de (S) ~-cyano 3-~hénoxy-_.___ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ _____ benz~le.
On hydrogene 1,4 g de (lR cis, 2,2-diméthyl 3-/2-isobutoxy carbonyl) éthynyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxybenzyle d'une maniere analogue a celle décrite dans l'exemple 7 au stade B. On purifie par chroma-tographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 1,23 g de produit attendu.
/~/D = ~57~5 ~ 4 (c = 0,4% dans ben~en~) RMN [CDC13) ppm 1,25: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,9-2,0: proton en 1 du cyclopropane 3,2 à 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6: proton en 2 de la chaIne allylique 6,3: proton porte par le meme carbone que CN
Exemple 11: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(cyclohexyloxycar-bonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phe-noxybenzyle.
Stade A: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/cyclohexyloxycarbonylethynyl/
_______ __________ ________ ______ ______ ___ _ _ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
___ __ __________ ______________ __ On opère comme indique dans l'exemple 7 en utilisant 2 cm3 de cyclohexanol. On obtient 3,67 g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) C-~C: conj 2225 cm 1 C=O: ester ~ conj 1729 cm 1 _ 1700 cm 1 yem di Me 1392 cm-l _ 1380 cm 1 terbut 1370 cm 1 Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-~(Z) 2-(cyclohexyloxycarbonyl~
ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
On opare comme indique dans l'exemple 7 ~ partir de 3,67 g de produit obtenu ci-dessus et obtient 3,4 g de produit brut utilise tel quel pour le stade suivant.
Spectre IR (CHC13) C=O: 1715 cm 1 C=C: 1634 cm 1 Stade C Acide (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclohexyloxy-_______' ________________L________ _____________ __.____ ___ carbonyl)ethenyl~cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On opere comme indique dans l'exemple 7 en partant de 3,404 g de produit obtenu precédemment et en utilisant le système cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (70-30-1 pour la chromatoyraphie. On obtient 2,5 g de pro~uit attendu.
Spectre IR (CHC13) -OH acide 3510 cm -C=O acide 1735 cm ester 1707 cm - gem di Me 1380 cm -C=C- 1638 cm 1 Stade D- (lR cisL 2 2-diméth~l 3-~1ZL 2-(cyclohexyloxycarbonyl) _______ _______ __L________ ____ _ _____ ______ ___ ______ _ ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~henox~-_____ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ ___ _ benzyle.
On opère comme decrit ~ l'exemple 7 à partir de 2,5 g d'acide (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/~Z? 2-(cyclohexyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylique et de 2,2 g d'alcool ~-cyano 3-phénoxybenzylique et en éluant par un mélange hexane-éther éthylique (9-1). On obtien-t 1,883 g de produit attendu.
/~/D = ~41 ~ 2,5 (c = 0,5% CHC13) 1,26: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,05: proton en 1 du cyclopropane 3,23-3,55: proton en 3 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,99: proton en 2 de la chalne allylique 6,3: proton porte par le meme carbone que CN
4,8: proton en 1 du cyclohexyle Exemple 12: ~lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~ 2-(cyclopropyl-methoxy carbonyll ethenyl/ cyclopropane carboxylate dP (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle.
Stade A- (lR cisL 2 2-dimeth~l 3-~cyclo~ro~lmethoxycarbon _______ _______ __L______ _ ______ __._ __ _______ ______ _ ethynyl) cyclopro~ane carboxylate de (S) ~ cyano 3-~henoxy-benzyle.
____ __ On opère comme à l'exemple 7 au stade ~ en partant de 1,4 g de (lR cis) 2~2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) A
5~
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle obtenu ~ l'exemple 6 au stade D et 0,3 cm3 de cyclopropyl-carbinol. Après chromatographie sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2), on obtient 1,5 g de produit attendu. F = 72C.
Spectre IR (CHC13) -C~C- conj 2235 cm 1 -C=O ester 3) 1754 cm ester conj ( 1704cm ~1390 cm 1 Gem di Me )(1380 cm Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2 (c~clo~rop~lmethoxy _______ __________ ________ ____________ ___ __ _______ earbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxyla-te de (SL ~-cyano ______ ________ ____ ___ __ __________ __________ ____ ___ 3-~henoxybenzyle.
On opère de la même manière qulau stade B de l'exemple 7 en partant de 1,5 g du produit obtenu ci-dessus/
ehromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 1,2 g de produit attendw.
/~/D = ~48,5 + 2,5 (c = 0,5% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 3,2 à 3,5: proton en 3 du cyclopropane 6,3 ~ 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,9-6: proton en 2 de la chalne allylique 6,37: proton porte par le même carbone que CN
Exemple 13: (lR cis) 2,2-dimethy _ /(Z) 2-(cyclobu-tyloxycar-bonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle-Stade ~: (lR cls) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclobwtyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __ __________ ______________.__ -5~
On dissout 4 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z~
2-carboxyéthénnyl/ cyclopropane carboxylate de ter~u-tyle dans 20 cm3 de chlorure de méthylene puis on ajoute 1,7 cm3 de cyclobutanol. On laisse la température à 0/~5C, ajoute 3,45 g de dicycloh~xylcarbodiimide, 28 m~ de diméthylamino-pyridine dans 20 cm3 de chlorure de méthylene et maintient l'agitation pendant 2 heures a 5C environ et 2 heures a température ambiante. On elimine la dicyclohexylurée formee, concentre a sec le filtrat et chromatographie sur silice en éluant par un mélange n-hexane-éther isopropylique (9-1). On obtient 2,3 g de produit attendu.
RMN (CDC13) ppm 1,23-1,26: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,77-1,9: proton en 1 du cyclopropane 2,95 à 3,28: proton en 3 du cyclopropane 6,4 a 6,8: proton en 1 de la chalne allylique 5,7~5 r 9: proton en 2 de la chalne allylique 5: proton en 1 du cyclobutyle Stade B: Acide (lR clsL 2L2-d_methyl_3_~ZL_2_~cyclobutyloxQ
carbonylL éthényl/ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
On chauffe au reflux pendan-t 15 minu-tes 2,3 g du produit obtenu précédemment, 25 cm3 de toluene et 250 mg d'acide paratoluenesulfonique, refroidit et agite pendant 2 heures a 0/~5C. Onfiltre l'insoluble et concentre a sec le filtrat pour obtenir 1,8 g de produit attendu.
Spectre IR
-OH: acide 3500 cm -C=O: acide 1733 cm + ester conj 1702 cm 1 gem di Me 1390 cm 1380 cm Stade C: (lR cis) 2L_-diméthyl 3-/(Z) 2-(cyclobuty-loxyca-rbonyl) 5~;i ethényl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-c~ano 3-~henoxy-_____ ____ ___ __ _____ ____ _______________ ______ _____ benzyle.
On opere comme au stade A ci-dessus a partir de 1,8 g du produit precedent et 2 g dlalcool (S) ~-cyano 3-phenoxybenzylique. On ef~ectue deux chromatographies successives sur silice en eluant par un melnage cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1) puis un second melange n-hexane-ether isopropylique (8-2). On obtient 3 g de produit attendu.
/~/D = +45~5 ~ 2 (c = 0,6% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,26: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,4: proton en 3 du cyclopropane 6,5 a 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6,0: proton en 2 de la chalne allylique -5,1: proton en 1 du cyclobutyle - 6,4: proton porte par le même carbone ~ue CN
Exemple 14: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(cyclopentyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxyla-te de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A- (lR cis) 2~2-dimethyl 3-~2-(cyclo~entyloxycarbony _______ __________ ________ ____ ____ ___ ___ _~_ ______ _ ethynyl/ cycloero~ane carboxylate de terbutyle.
On opère comme indique au stade A de l'exemple 7 a partir de 5,8 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/2-carboxy-éthynyl/ cyclopropane aarboxylate de terbutyle et 2,2 cm3 de cyclopentanol. On chromatographie sur silice en eluant par un melange hexane-ether isopropyli~ue (7-3) et obtient 4,8 g de produit attendu.
Spectre IR (C~C13) C~C conj. 2230 cm 1 C=O 1727 cm = 1695 cm ~ 1395 cm 1 gem. dimethyle ~ -1 ( 1380 cm t bu 1372 cm ~ 2~
Stade s: Aclde_(lR_cis)_2L2-diméthyl 3-~2-c~clo~entyloxy-carbonylethynyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
______ ____ _ _ __ ___ __ __________ _ __ On chauffe au reflux pendant 10 minutes ~,8 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de toluène et 500 mg dlacide paratoluènesulfonique. On refroidit et lave à l'eau le mélnage réactionnel, sèche et concentre a sec sous pression reduite. On obtient 3,6 g de produit utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade C: (lR ~is) 2,2-dimethyl 3-/2-cyclo~entyloxycarbonyl-_______ ________ __________ ._______ ___ ___ ___ _ éthynyl/ cyclo~roeane carboxylate de (S) N-c~ano 3-~hénoxy-___ _ ____ ___ __ __________ _______________ _ ___ _____ .
benzyle.
____ __ On a~ite 3,6 g du produit obtenu ci-dessus, 30 cm3 de chlorure de méthylène et 30 mg de diméthylaminopyridine.
On refroidit à 0C et ajoute 2,96 g de dicyclohexylcarbodiimide puis 3,3 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phénoxybenzylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 5 minutes à 0C puis 3 heures à 20-25C. On ~iltre la dicyclohexylurée formée et concentre à sec le ~iltrat sous pression réduite. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluant par un melan~e cyclohexane-acétate d'ethyle et obtient 4,5 g de produit attendu. F ~- 72C.
RMN (CDC13) ppm 1,25 e-t 1,37: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 6,65: proton porté par le même carbone que CN
5,25: proton en 1 du cyclopentyle Stade D- (lR cis) 2L2-diméthyl 3-~(Z) 2-(cycloeentyloxy-_______ __________ ________ ____ ________ ___ ___ ___ carbonylL ethényl~ cyclo~ro~ane carboxylate de_(Sl_a-cyano 3-~hénozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indiqué à l'exemple 10 stade D à
partir de 3 g du composé ci-dessus, chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle .
s~
(85-15) et isole 2,2 g de produit attendu.
/~/D = ~~43~5 + 2,5 (c = 0,5~ benzène) RMN (CDC13) ppm 1~27-1,28: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 3,25 à 3,57: proton en 3 du cycIopropane 6,38 à 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,83-6,0: proton en 2 de la chaine allylique 5,25: proton en 1 du cyclopentyie 6,38: proton porte par le même carbone que CN
Ex~mple 15: (lR cis~ 2,2-dimeth~l 3-/(Z3 2-(teramyloxycarbon~l) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoxyben-z~,.
Stade A: (lR cis) 2.2-dimethyl 3-/2-teramyloxycarbonylethyn~l/
_______ __________ ___._____ ____________ _._ ______ ___ _ __ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~henox~benzyle.
___ __ _______ __ _______________ __ ___ _____ ____ __ On agite 2,5 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle dans 12,5 cm3 de chlorure de methylène et 2,5 cm3 d'alcool teramylique, refroidit à 5C environ et ajoute 82 mg de N,N-dimethylaminopyridine puis 1,55 g de dicyclohexylcarbodiimide et maintient l'agitation pendant 4 heures 30 minutes a 20C. Apres refroidissement à 0C
on filtre l'insoluble et concentre le filtrat sous pression reduite. On chromatographie le residu sur silice en eluant par un melnage cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2). On obtient 1,35 g de produit attendu.
Spectre IR ~CHC13) -C-C: -1 -C=O: ester 1756 cm ester conj 1699 cm 1 ~ 1589 cm 1 aromatiques 1489 cm 1 1392 cm~
gem diméthyle 1382 cm Stade B: (lR cis) 2,2-dime-thyl 3-~(Zl_2-(-teramyloxycarbonylL
ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (S) (~-cyano 3-~henoxy-_____ _ __ ___ __ __________ _______________ ______ ____.
benzyle.
On llyd~o(Jell~ pcnd~ 30 loinu~cs :L,3~ ~3 clu E~rodui~obtenu ci-dessus, dissous dans 20 cm3 d'acetate d'ethyle, avec 220 mg d'hydroxyde de palladium à 10% dans du sulfate de baryum et 0,25 cm3 de quinoleine. On élimine le catalyseur, concentre à sec le filtrat et chromatographie le residu sur silice en eluant par un melange cyclohexane-acetate d'ethyle (9-1) et obtient 1,05 g de produit attendu.
/~/D = +63,5 + 2,5 (c = 0,7% CHC13) RMN (CDC13~ ppm 1,26-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 6,28-6,45 et 6,48-6,65: proton en 1 de la chalne allylique 5,79-5,82: proton en 2 de la chalne allylique 6,38: proton porte par le même carbone que CN
6,98-7,67: protons aromatiques 1,48: protons des methyles en 1 du -teramyle 0,9 (t): proton du methyle en 3 du teramyle Exemple 16: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1-méthylcyclo-butyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénoæybenzyle.
Stade A: llR cisL 2L2-dimethyl 3-~2-(l-méthylcyclobuty carbonyll ethynyl~ cyclo~ro~ane carboxylate de lSL ~-cyano 3-~hénozybenzyle.
On opère comme indiqué a l'exemple 15 a partie de 3,9 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclo-propane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et 4,3 g de l-methylcyclobutanol. L'agitation dure 18 heures à 20C.
On chromatographie avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (85-15). On obtient 2,7 g de produit attendu.
F = 76C.
RMN ~C~C13) ~pm 1,23-1,35: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 1,93: proton en 1 et 3 du cyclopropane 1,58: proton du methyle en 1 du cyclobutyle 6,55: proton porte par le meme carbone que CN
Stade B: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1-methylcyclobutyloxy carbonyl) ethenyl/ cyc-lo~ro~ane carboxylate de (S) a-cyano 3-~hénozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indiqué à l'exemple 15, en 15 minutes, à partir de 2,7 g de produit obtenu ci-dessus. Le système éluant est un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5).
On obtient 2,38 g de produit attendu. F = 78C.
RMN (CDC131 ppm 1,27: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,23 a 3,55: proton en 3 du cyclopropane 6,23 à 6,68: proton en 1 de la chaîne allylique 5,79-5,97: proton en 2 de la chaîne allylique 1,6: proton du methyle enl du cyclobutyle 6,38: proton porte par le même carbone que CN
6,97 à 7,6: protons aromatiques Exemple 17: (lR cis~ 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(neopentyloxy-carbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozxbenz~le.
Stade A: (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/2-neo~entylox~carbon~l-_______ __________ ________ __________ __ ___ ______ _ ethynyl~ cyclo~ro~ane carobxylate de (S) a-cyano 3-phénozy-___ _ _ __ ___ __ __________ _______________ _____ _____ benzyle.
____ __ On opère comme à l'exemple 15 à partir de 3~89 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3 (2-carboxyéthynyl) cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozybenzyle et 1 ~ d'alcool néopentylique. On agite 4 heures à tempéra-ture ambiante, filtre, lave le filtrat ~ l'aeide chlorhydrique N puis a l'eau, sèche et concentre à sec sous pression rédui-te. Le residu est chromatographie sur silice. On elue par un melange eyclohexane-aeétate d'ethyle 18-2) et on ob-tient 3,8 g de produit attendu. F = 67C.
RMN (CDC13) ppm 1,25 et 1,36: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,95: protons en 1 et 3 du cyclopropane 3,~: protons en 1 du neopentyle 0,97: protons des methyles du neopentyle 6,53: proton porte par le meme carbone que CN
Stade B: (lR cis) 2.2-dimethyl 3-/(Z1 2-(neoeentyloxycarbonyl) éthenyl~ cyclopro~ane carboxylate_de (S) ~-eyano 3-~henox~ben-zyle.
_ _ On utilise la meme technique qu'à l'exemple 15 pour hydrogéner 2,6 g du produit obtenu ci-dessus. Après élimina-tion du catalyseur, le filtrat est lave avec de l'acide ehlorhydrique N puis à l'eau, seche puis eoneentre à see sous pression reduite. On chromatoyraphie le residu sur siliee 2 fois - ler eluant: cyclohexane-acetate d'ethyle (8-2) -2ème éluant: cyclohexane-aeétate d'ethyle (95-5). On obtient 2 y de produit attendu.
/~/D = +52,5 (c = 0,5% bnezène) RMN (CDC13) ppm 1,27-1,275: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,92-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,25 à 3,58: proton en 3 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 5,9-6,1: proton en 2 de la chaîne allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
3,87: protons en 1 du neopentyle 0,97: protons des methyles du neopentyle Exemple 18: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-~(Z) 2-(1-méth~lcyclopen-tyloxycarbonyl) éthenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A: (lR cis) 212-diméthyl 3-/2-(1-methylcyclo~entyloxy carbonyl) éthynyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de (Sl ~-cyano 3-E~henozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opere comme à l'exemple 15 à partir de 3 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-(2-carboxyethynyl) cyclopropane car-boxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle et 3 g de l-methyl cyclopentanol. Apres chromatographie sur silice en éluant par un melange n-hexane-acetate d'ethyle (8-2), on obtient 2 g de produit attendu.
Spectre IR (C~C13) -C-C conj 2230 cm 1 -1 -C=O ester 1765 cm ester conj 1695 cm 1 l1585 cm 1 Aromatiques -1 1485 cm ~1390 cm 1 gem dimethyle -1 1380 cm Stade B- (lR cis) 2 2-dimethyl 3-/(g) 2-(1-methylcyclo~ent~l _______- __________L________ __________________ __ ___ ___ _ oxycarbonyl) éthényl/ cycloero~ane carboxylate de (Sl ~-cyano __ ______ ________ ____ ___ __ _________ _______.__ ____ _._ 3-~henozybenzyle.
On opere comme à l'exemple 15 a partir de 2 g du produi-t ci-dessus. L'eluant utilise est un mélange hexane-acétate d'ethyle (9-1). On obtient 1,5 g de produit at~endu.
/~/D = ~61,5 -~ 2,5 (c = 0,5% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,2G: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,~1-2,05: proton en 1 du cyclopropane 3,4 (t): proton en 3 du cyclopropane 6,3 a 6,7: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6: proton en 2 de la chalne allylique 1,61: protons du methyle en 1 du cyclopentyle 6,38: proton porté par le même carbone que CN
1,67: protons du cyclopentyle 6,9 à 7,6: protons aromatiques Exemple l9: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(1-RS-cyclopropyl éthoxycarbonyl) éthén~l/ cyclopropane carboxylate de RS
~-cyano 3-phenozybenzyle.
On opere comme indique à l'exemple 13 à partir de 2 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-carboxyékhenyl/
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et 0,8 cm3 de l-RS-cyclopropyléthanol. On agite 3 heures ~ 12C. Apres chromatographie, on élue avec un melange hexane-éther isopropylique (8-2) et obtient 0,960 g de produit attendu.
~ = +42 + 2,5 (c = 0,6% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,28: protons des méthyles en 2 du cyclopropane 3,25 à 3,58: proton en 3 du cyclopropane 1,92-2,06: proton en 1 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chalne allylique 4~43: proton en 1 de l'ethoxyle 6,4: proton porte par le même carbone que CN
1,28-1,38: protons en 2 de l'ethoxyle Exemple 20: (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z)_2-(2-_sopropyl propanoxycarbonyl) éthén~l/ c~clopropane carboxylate (S) ~-cyano 3-phénozybenzyle.
On melange 3 cm3 de 1-dimethylamino-1-chloro-2-methyl propene l-yle (décrit dans J. Org. Chem. 1970, 35, 3970), 3 cm3 de chlorure de méthylene puis ajoute 3 g de (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) u-cyano 3-phénozybenzyle dans 30 cm3 de 5~
ch]orure de méthylene. On agite 15 minutes à température ambiante, refroidit a ~5DC et ajou-te 5 cm3 de 2-isopropyl propanol. On maintient l'agitation pendant 16 heures a température ambian-te~ On lave a l'eau, puis a l'eau salée, seche et concentre a sec sous pression reduite. On chroma-tographie le résidu sur silice en éluan-t par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (9-1) et obtient 2,25 g de produit attendu.
/a/D = +61,5 + 2,5 (c = 0,5% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 a 3,57: proton en 3 du cyclopropane 1,90-2,05: proton en 1 du cyclopropane 6,3 à 6,6: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-5,9: proton en 2 de la chalne allylique 2,28: proton en 2 de l'isopropyle propanyle 6,4: proton porte par le meme carbone que CN
Exemple 21: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(1,1-dimethyl-allyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phenozybenzyle.
Stade A: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/2-(1,1-dimeth~lallylox~-_______ ___________________ _________ _______ _ __ ___ carbonyl) ethynyl/ c~clo~ro~ane carboxylate de ~S) a-cyano ______ ______ _ _._ ___ __ _________ _______________ ___ 3-~henozybenzyle.
On opère comme indique a l'exemple 15 à partir de 2 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/carboxyéthynyl/ cyclopropane carbo~ylate de ~S) ~-cyano 3-phenoxybenzyle et de 3 cm3 de 2-methyl 3-buten 2-ol avec 150 mg de dimethylaminopyridineO
On refroidit à 0C pour ajouter 1,06 g de dicyclohexylcar-bodiimide dans 3 cm3 de chlorure de methylène et agite 16 heures à temperature ambiante. On isole 700 mg de produit attendu après elution par le melange cycl~hexane-acetate d'ethyle (9-1).
Stade ~3: tlR_e_sL_2L2-diméthyl_3-L(Z)_2-(lLl_dimethylallylox~
earbonyl~ ethényl~ cyclo~ro~ane carboxyl~te de (Sl ~-cyano 3-~henozybenzyle.
__ _____ ____ __ On opère comme indique à l'exemple 15 à partir de 450 mg de produit ob~enu precédemment et ob-tient 370 mg de produit attendu.
/a/D = 40 (c = 0,5% benzène) RMN (CDCl3) ppm 1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 a 3,26: proton en 3 du eyclopropane 1,9-2,04: proton en 1 du eyclopropane 6,32-6,68: proton en l de la ehaine allylique en 3 du eyelo-propane 5,82-6,02: proton en 2 de la ehalne allylique en 3 du cyclo-propane 1,57: proton des methyles en 1 de l'ester allylique 6 à 6,5: proton en 2 de l'ester allylique 5,03 à 5,37: proton en 3 de l'ester allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
Exemple 22: (lR cis) 2,2-dimethyl 3 /(Z) 2-(cyeloprop~loxy-earbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) a-cyano 3-phénozybenzyle.
On melange 5,5 g de (lR cis) 2,2~diméthyl 3-/(Z) 2-carboxy ethenyl/ cyelopropane earboxylate de (S) a-eyano 3-phénozybenzyle, 26 em3 de chlorure de méthylène puis 0,9 g de eyelopropanol. On reroidit à 0C, ajoute 1 g de diméthyl-aminopyridine et 3 g de dieyelohexylearbodiimide et agite pendant l heure 30 minutes à 20C. Après filtration, on eoneentre à see le filtrat sous pression reduite, ehromato-graphie le résidu sur siliee en éluant avee un melange eyelohexane-aeétate d'éthyle (85-15). On obtient 3,6 g de produit attendu. F = 62C.
RMN (CDC13) ppm 1,27-1,3: protons des methyles en 2 du cyclopropane 3,25 à 3,4: proton en 3 du cyclopropane 1,94-2,08: proton en 1 du cyclopropane 6,4 à 6,5: proton en 1 de la chalne allylique 5,8-6,0: proton en 2 de la chalne allylique 6,4: proton porte par le même carbone que CN
7 à 7,7: protons aromatiques 0,7-0,77: protons du cyclopropane ester Exemple 23: _lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-allyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de _(S) a-cyano 3-phenozy-benzy~.
On opère comme indique à l'exemple 7 à partir de 2,75 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/
cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle et 0,8 cm3 d'alcool allylique. Pour la chromatographie, l'eluant est un melange n-hexane-ether isopropylique (8-2). On obtient 1,25 g de produit attendu.
/~/D = +45~ + 3 )c = 0,35% benzène) RMN (CDC13) ppm 1,25-1,27: protons des me-thyles en 2 du cyclopropane 3,22 à 3,52: proton en 3 du cyclopropane 1,93-2,07: proton en 1 du cyclopropane 6,4 a 6,75: proton en 1 de la chaîne allylique 5,87-6,06: proton en 2 de la chalne allylique 4,6-4,7: protons en 1 de l'allyle ester 5,7 à 6,3: proton en 2 de l'allyle ester 5,1 à 5,45: proton en 3 de l'allyle ester 6,3: proton porte par le même carbone que CN
6,9 à 7,6: protons aromatiques Exemple 24: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-(propargyloxy-carbonyl~ ethenyl/ cyclopropane carhoxylate _ (S) ~ cyano -~2-5~
3-phenozybenz~le.
Stade A: (lR cisL .~L2-dimethyl 3-/(Z) 2-i~ro~ar~yloxycarbonyl) ethenyl/ cyclo~ro~ane carboxylate de terbutyle.
_____ ____ ___ __.__________ ______________ __ On opere comme a l'exemple 13 a partir de 3,6 g de (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-carboxyethenyl/ cyclopropane carboxylate de terbutyle et 1 cm3 d'alcool propargylique.
On agite pendant 16 heures a 20C. On filtre l'insoluble, dilue le filtrat par du chlorure de methylene, lave a l'acide chkorhydrique 0,1N puis à l'eau jusqu'à neutralité, seche et concentre a sec sous pression reduite. On reprend le résidu par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle l9-1) et agite 1 heure 30 minutes a 20C. On élimine l'insoluble, concentre a sec le filtrat et chromatographie le résidu sur sllice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (9-1). On obtient 2ll g de produit attendu.
Spectre IR (CHC13) l3300 cm 1 --C--C--2225 cm 1 -C=O ester et conj 1712 cm 1 -C=O conj 1629 cm 1 Stade B: Acide (lR cis) 2L2-dimethyl 3-/(Z) 2-(~ro~ar~yloxy carbonyl) ethenyl~ cyclo~ro~ane carboxyli~ue.
______ ________ _ __ ___ __ __________ __ __ Pendant 10 minutes, on chauffe au reflux 2,0 g du produit obtenu ci-dessus en solution dans 20 cm3 de toluène anhydre avec 0,2 g d'acide paratoluenesulfonique, refroidit et agite pendan-t 30 minutes a 0C. On filtre l'insoluble et concentre a sec le filtrat pour obtenir 1~59 g de produit attendu utilise tel quel pour le stade suivant.
Stade C: (lR cis) 2,2-dimethyl 3-/(Z) 2-lpropar~ylo~ycarbonyl) ethenyl/ cycloero~ane carboxylate de (S) ~-cyano 3-~hénozxben-zyle.
On opère comme a l'exemple 13 a partir de 1,59 g de ''15~i produit obtenu précédemment et 1,8 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phénozybenzylique. Apres 2 heures de réaction, on filtre, concentre a sec le filtrat sous pression réduite et ch.roma-tographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1). ~n obtient 2,86 g de produit attendu.
/~/D = ~~44 + 1,5 (c = 1% CHC13) RMN (CDC13) ppm 1,23-1,27: protons des methyles en 2 du cyclopropane 1,93-2,07: proton en 1 du cyclopropane 3,18 à 3,S: proton en 3 du cyclopropane 6,46-6,65~
proton en 1 de la chalne allylique 6,62-6,82 5,87-6,05: proton en 2 de la chalne allylique 4,72-4,73: protons en 1 du propargyle 2,47 (t): proton en 3 du propargyle 6,3: p~oton porté par le meme carbone que CN
6,92 a 7,6: protons aromati~ues En plus des composés nommés précédemment dans la partie expérimentale, les composes suivants peuvent également etre obtenus selon le procédé de l'invention; les composés son-t suivi par lespouvoirs rotatif;
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(n-undecyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phénozybenzyle, /~/D = ~34 + 2 (c = 0,4 CHC13) - le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(1-méthylcyclo-hexyloxy carbonyl ëth~nyl/ cyclopropane carboxYlate de (S) ~ cyarlo 3-phénozybenzyle/ /~/D = ~58 + 1,5 (c = 1~ CHC13) - le (lR cis) 2,2~diméthyl 3~/(Z) 2-(n-hexyloxy-carbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phéno~ybenzyle, /~/D = ~46 + 1 (c = 1J4% CHC13~
- le (lR cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(cyclobutyl-A
5~
méthyloxycarbonyl) ethenyl/ cyclopropane carboxylate de (S) ~-cyano 3-phenozybenzyle, /~/D = ~22 -~ 3 (C - 0,2~ CHC13).
Exemples de compositions.
Exemple A: Prépara-tion d'un concentre soluble.
On effectue un melange homogène de:
- Produit de l'exemple 1............................ .0,25 g - Butoxyde de piperonyle............................ .1 g - Tween*80.......................................... .0,25 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Eau........................................ ~...... 98,~ g Exemple B: Preparation d'un concentre emulsifia~le.
On melange intimement:
- Produit de l'exemple 1............................ .0,015 g - Butoxyde de piperonyle............................ .0,5 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Xyl~ne............................................ 95 7 885 g - Tween 80.......................................... .3,5 g Exemple C: Preparation d'un concentré emulsifiable.
On effectue un mela~ge homog~ne de:
- Produit de l'exemple l............................ .1,5 CJ
- Tween*80.......................................... 20 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Xylène............................................ 78,4 g Exemple D: Preparation d'un concentre soluble.
On effectue un mélange homogene de:
- Produit de l'exemple 6............................ .0,25 g - Butoxyde de pipéronyle............................ .l g - Tween*80.......................................... .0,25 g - Topanol*A......................................... .0,1 g - Eau........................................ 98,4 g Exemple E: Préparatlon d'un concentré émulsiable.
On mélange intimement:
* Marque de commerce S
- Produit de l'exemple 6........................... 0,015 g - Butoxyde de pipéronyle........................... 0,5 g --Topanol*A........................................ 0,l g - Xylene........................................... 95,885 ~
- Tween*80......................................... 3,5 g Exemple F: Préparation d'un concentré émulsiable.
On ef~ectue un mélan~e homogène de:
- Produit de l'exemple 6........................... 1,5 - Tween*80......................................... 20 g lo - Topanol A........................................ 0,1 g - Xylene........................................... 78,4 g Exemple G:
Un mélange de:
- Produit de l'exemple 6........................... l,7 - Diméthylformamide................................ ~0 cm3 - Huile d'olive.................................... ~0 cm3 Exemple H: Composition vetérinaire.
- Principe actif (e.g. produit de l'exemple 6)..... ~ g - Butoxyde de pipéronyle........................... 2,5 g - Polysorbate*80................................... 10 g - Trlton*X 100..................................... 25 - Acétate de tocopherol............................ l g - Alcool éthylique................................. 100 cm Exemple 25: Etude de l'activité du composé de l'exemple 6 sur des acariens parasi-tes des animaux.
a) Etude de l'activite sur larve de Boo~h_lus Micro~lus:
La substance à tester est dissou-te dans un melange constitué de diméthylformamide, d'émusilfiants et d'Arcopal de fa~on à obtenir un concentre emulsifiant a 10%. On dilue ce concentre avec de l'eau pour obtenir des solu-tions de concentration souhaitee de 10, 5 et l ppm.
Au moyen d'une tour de pulverisation, on pulverise * Marque de commerce -56-les differentes solutions ci-dessus sur des larves de tiques de boeufs des tropiques, de type Boophilus Microplus (souches Mexico sensible et DDT resistante et on determine apres 24 heures, par comptage des larves mortes et vivantes, le pourcentage de mortalite.
Conclusion: Le produit de l'exemple 6 presente une activite remarquable.
b) Etude de l'activite sur tigues adultes (Rhi~ice~halus __________________________ ________________ ___ _____ a~endiculatus et Amblyomma hebraeum.
On utilise des concentrations de 100, 10 et 1 ppm.
Les solutions sont pulverisees comme ci-dessous. On utilise 10 tiques par concentration.
Conclusion: ~e produit de l'exemple 6 presen-te une activité
remarquable.
c) Etude de l'activite du ~roduit sur l'inhib~tion de la reproduction de ti~ues Boo~hilus Micro~lus l_ouche Mexico sensible).
On plonge des femelles de Boophilus Microplus prêtes a pondre pendant 5 minutes dans les solutions preparees ci-dessus, puis on les porte dans une enceinte chauffee pour la ponte.
On determine a) le pourcentage de tiques n'ayant pas pondu, b) la quantite d'oeufs pondus en fonction d'un temoin, c) le pourcentage de larves a~ant eclos, après 2 semaines.
On calcule, en fonction des chiffres obtenus, le pourcentage d'inhibition de la reproduction, 100% signifie que l'inhibition est totale et 0~ que la reproduction est identique a celle obtenue avec les temoins.
Conclusion: Le produit presente une activite remarquable.
* Marque de commerce
Claims (24)
1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un excipient pharma-ceutiquement acceptable et,comme principe actif, au moins un composé choisi dans le groupement constitué par les composés de formule (I):
(I) dans laquelle A représente un atome d'oxygène, un groupement méthylène ou un groupement carbonyle, R représente un radical alcoyle linéaire, ramifie ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et la double liaison entre les atomes de carbone de la chaîne latérale en position 3 du cyclopropane à la géométrie Z, sous toutes leur formes stéréoisomère possibles.
(I) dans laquelle A représente un atome d'oxygène, un groupement méthylène ou un groupement carbonyle, R représente un radical alcoyle linéaire, ramifie ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et la double liaison entre les atomes de carbone de la chaîne latérale en position 3 du cyclopropane à la géométrie Z, sous toutes leur formes stéréoisomère possibles.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que A représente un atome d'oxygène.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée. en ce que pour la formule (I) la copule acide cyclopropanique est de structure 1R cis ou 1R trans.
4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule acide cyclopropanique est de structure 1R cis.
5. Composition selon l'une quelconque des revendicationsl, 2 et 3, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclo-propane est le reste de l'alcool (S) .alpha.-cyano 3-phénozy-benzylique.
6. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, un radical isopropyle, un radical butyle ou un radical terbutyle.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical cyclopropyle ou cyclo-propylméthyle.
8. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclopropane est le reste de l'alcool (S) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzylique.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, un radical isopropyle, un radical butyle ou un radical terbutyle.
10. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme un excipient pharmaceuti-quement acceptable et,comme principe actif, le (1R cis) 2,2-diméthyl-3-/(Z) 2-(terbutoxycarbonyl) éthényl/ cyclopropane carboxylate-de (S) .alpha.-cyano 3-phénoxybenzyle.
12. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit excipient est un aliment destiné
à l'alimentation d'un animal à sang chaud.
à l'alimentation d'un animal à sang chaud.
13. Composition pharmaceutique destinée à la lutte contre les parasites des animaux à sang chaud, caractérisée en ce qu'elle renferme un excipient pharmaceutiquement acceptable et,comme principe actif, au moins un composé choisi dans le groupement constitué par les composés de formule (I):
dans laquelle A représente un atome d'oxygène, un groupement méthylene ou un groupement carbonyle, R représente un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et la double liaison entre les atomes de carbone de la chaîne latérale en position 3 du cyclopropane à la géométrie Z, sous toutes leur formes stéréoisomères possibles.
dans laquelle A représente un atome d'oxygène, un groupement méthylene ou un groupement carbonyle, R représente un radical alcoyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et la double liaison entre les atomes de carbone de la chaîne latérale en position 3 du cyclopropane à la géométrie Z, sous toutes leur formes stéréoisomères possibles.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que A représente un atome d'oxygène.
15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule acide cyclopropanique est de structure 1R cis ou 1R trans.
16. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule acide cyclopropanique est de structure 1R cis.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 13, 14 et 15, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclopropane est le reste de l'alcool (S) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzylique.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 13, 14 et 15, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, un radical isopropyle, un radical butyle ou un radical terbutyle.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 13, 14 et 15, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représenté un radical cyclopropyle ou cyclo-propylméthyle.
20. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que pour la formule (I) la copule alcoolique de l'ester en position 1 du cyclopropane est le reste de l'alcool (S) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzylique.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical méthyle, un radical éthyle, un radical propyle, un radical isopropyle, un radical butyle ou un radical terbutyle.
22. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que pour la formule (I) R représente un radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
23. Composition pharmaceutique destinée à la lutte contre les parasites des animaux à
sang chaud, caractérisée en ce qu'elle renferme un excipient pharmaceutiquement acceptable et comme principe actif, le (1R cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(terbutoxycarbonyl) éthényl/
cyclopropane carboxylate de (S) .alpha.-cyano 3-phénoxybenzyle.
sang chaud, caractérisée en ce qu'elle renferme un excipient pharmaceutiquement acceptable et comme principe actif, le (1R cis) 2,2-diméthyl 3-/(Z) 2-(terbutoxycarbonyl) éthényl/
cyclopropane carboxylate de (S) .alpha.-cyano 3-phénoxybenzyle.
24. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit excipient est un aliment destiné
à l'alimentation d'un animal à sang chaud.
à l'alimentation d'un animal à sang chaud.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CA000375622A CA1248455A (fr) | 1981-04-16 | 1981-04-16 | Compositions pharmaceutiquement acceptables renfermant des derives de l'acide cyclopropane carboxylique |
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|---|---|---|---|
| CA000375622A CA1248455A (fr) | 1981-04-16 | 1981-04-16 | Compositions pharmaceutiquement acceptables renfermant des derives de l'acide cyclopropane carboxylique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1248455A true CA1248455A (fr) | 1989-01-10 |
Family
ID=4119750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000375622A Expired CA1248455A (fr) | 1981-04-16 | 1981-04-16 | Compositions pharmaceutiquement acceptables renfermant des derives de l'acide cyclopropane carboxylique |
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| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1248455A (fr) |
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| MKEX | Expiry |