CA1248451A - Compositions pharmaceutiques a biodisponibilite accrue - Google Patents
Compositions pharmaceutiques a biodisponibilite accrueInfo
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- CA1248451A CA1248451A CA000462273A CA462273A CA1248451A CA 1248451 A CA1248451 A CA 1248451A CA 000462273 A CA000462273 A CA 000462273A CA 462273 A CA462273 A CA 462273A CA 1248451 A CA1248451 A CA 1248451A
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Abstract
Des formes pharmaceutiques sèches à résorption par voie digestive améliorée sont obtenues en incorporant au ou des principes actifs un agent émulsionnant choisi parmi un ester d'acide gras de glucide et un copolymère d'oxyde d'éthylène, dioxyde de propylène et du propylène glycol. La quantité de cet agent émulsionnant est comprise entre 1,5 et 15% de la quantité de principe actif. Le mélange ainsi réalisé est additionne d'excipients inertes appropriés pour l'administration par voie buccale.
Description
~L2~8~5~
L~invention a pour o~jet un procédé de préparation de formes pharmaceutiques dont la resorption du principe actif par voie digestive est améliorée.
Elle a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation de formes pharmaceutiques sèches des~inées à l'admin tration par la voie digestive dont la resorption est plus rapide ou plu~ importante.
Elle a spécifiquement pour obje~ un procédé de réalis~
tion de forme~ pharmaceutiques sèches, caractérisé en ce que le/
QU les prlncipes actifs sont additionnés d~un agent emulsionnant choisi danq le groupe constitué par un ester d~acide gras de gluclde et un copolymère d'oxyde d~éthylène, d~oxyde de propylèn et de propylène glycol.
Les formes pharmaceu~iques, selon l'invention, contien nent en outre un ou des diluants inertes .non-toxiques pharmaceut quement acceptables, des agents liants, des agents edulcorants ou des agents d'aromatisation.
D'une manière préféree, l'ester d~acide gras d~un gluc est un e~er palmitique ou stéarique d~un polyholoside et notamment un ester stéarique de saccharose, un este.r palmitique de saccharose ou un e~ter mixte palmito-stéarique.
Parml les esters d~acides gras de saccharose commercia lisés, on pourra citer notamment ceux vendus sous la marque SUCRO-EST~W~ 71 SUCRO-ESTER WE 11 et SUCRO-ESTER WE 15 et celu vendu sous la marque WASAG ESTER.
Parmi les copolymères d~oxyde d~éthylène d~oxyde de propylène et du propylène glycoi on préfére celui vendu sous la denomination POLOXAMERE 188.
On sait que, depuis quelques annees, à côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et ~, ~
toxicologiques des médicaments, on se soucie de plus en plus de l'aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-ci devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la reponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau du site d'action.
L'importance des études pharmacoclnétiques et de bio-disponibilité ont mis en évidence l'intérêt des modi-fications apportées lors de la préparation des formes galeniques, notamment celles adaptees pour l'adminis-tration par voie buccale.
Les medicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'es-tomac ne sont que partiellement resorbes. Les refé-rences antérieures ont montré que la résorption diges-tive pouvait etre modifiée dans un sens favorable par l'étude de la dimension des particules, par l'adjonc-tion d'agents tensio-actifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant.
La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérent consti-tue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspen-sions ou les gélules. Elle ne peut etre une solution générale à ce problème.
L'adjonction d'agents tensio-actifs peut augmenter la solubilité du principe ac-tif et par là
meme améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. Il est en outre souvent nécessaire d'ajouter des quantités très importan-tes (25 à 50%) d'agent tensio-actifs pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive paraît résulter d'une diminution de la tension superficielle entraînant un accroissement de la perméabilité de la muqueuse digestive.
5~
~ 2a -L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras d'un glucide selon l'invention, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus aisément franchissable.
~2~ 5~
Cette adjonction permet, ainsi, d'augmenter la resorption intestinale de beaucoup de médicaments peu résorbés et ainsi d'atteindre des taux sanguins plus élevés avec des concentrations de principes actifs moindres.
s On peut ainsi diminuer les quantités de principes actifs nécessaires, pour atteindre la concentration efficace et réduire le risque d'intolérance hépatique pour des médica-ments utilisés à des doses élevées.
Ces considérations sont importantes pour les anti-biotiques notamment, dont le degré d'activité est fonction des concentrations sanguines obtenues.
Parmi les principes actifs qu'il est possible d'incorporer dans l.es compositions pharmaceutiques selon l'in-vention, on peut citer les antibiotiques du type macrolide, comme la Midecamycine, l'Erythromycine et se.~ esters, la Jo~amycine, la Sigmamycine, la Virginiamycine, les antibiotique~
de la famille des tétracyclines, les penicillines semi synthé-tiques comme l'Ampicilline et l'Amoxycilline, des a~ents anti-inflammatoire~ comme l'Indomethacine, des antalgiques comme la Glafénine, la Floctafénine ou le Paracetamol , des agents cardio vasculaires, comme la Niedipine, la Niludipine ou la Nicar-dipine, des alcaloldes, comme la Codéine ou la Theophylline ;
les uricosuriques comme l'allopurinol ; un antagoniste de l'aldosterone comme la Spironolactone ou l~acide canrenoique ;
un coronaro dilatateur comme le dipyridamole.
Selon l'invention, la proportion d'agent emulslon-nant comme un ester d~acide gras de polysaccharide ~eut varier dans des proportions imPortantes se situant notamment entre 1,5 et 15 %. De préférence, la concentration variera entre 2 et 10 %. Le pourcentage de co-polymère d'o~yde ~5 d'ethylène sera avantageusement comprls entre 1,5 et 10 ~ de la quantité de principe actif.
4 ~ s~
Les formes pharmaceutiques selon l'invention les plus appropriées sont les sachets, les gelules, les comprimés effervescents, les poudres ou les cachets. La teneur en principe actif est en principe du même ordre de grandeur que S celles des compositions habituelles, mais elle peut sans dommage être gensiblement réduite d~une quantité allant jusqu~à
50 % èn raison d'une biodisponibilité accrue.
Les exemples suivants illustrent l~invention. Ils ne la limiten en aucune fac,on.
Caractéristiques des a~ents emulsionnants SUCROESTER W.E. 7 Di-~téarate de Saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau ~ispersable à 70C
Ethanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 ~ Pourcentage en acides gras par rapport au poid~ d'eqters 60 %
SUCROESTER W.E. 15 Mono-palmitate de saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau Soluble à 70~C
Ethanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 264 Pourcentage en acides gras par rapport au poids d'esters 40 %
5~
SUCROESTER W.E. 11 Mono et di-stéarate de saccharose.
Poudre blanche insipide et lnodore.
Solubilites Eau Soluble avec trouble a 70C
E~hanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 Pource~tage en acides gras par rapport au poids d'esters 50 X
POLOXAMERE 18~ ou POLOXALKOL`
.... _ .. _ _ Polymère de l'oxyde d~éthylène, de l'oxyde de propylène et du propylèneglycol.
HO -(CH2-CH2-O) -(CH(cH3)-cH2o)b -~CH2 CH2 )c 2 2 Caractères Paillettes ou poudre blanche, inodore, sans saveur, très soluble dans l~eau et le chloroforme, facilement soluble dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone, tres peu soluble dans l'ether éthylique.
EXEMPLE I
__ _ _ Sachets renfermant Og805 de Triacetyl Oleandomycine Triacetyloleandomycine 805 g Stearate de saccharose vendu sous la marque Sucro-Ester ~.E.ll 40 g Amidon de ble 75 g Carboxyméthylcellulose 15 g Sucre semoule 4000 g pour mille sachets.
.
5~
EXEMPLE II
Gélules renfermant OgO40 de Nifedipine Nifedipine 40 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 11 4 g produit de condensation de l'oxyde d'éthylène et du propylène glycol commercialisé sous la marque Pluronic F 68 23gS0 Lactose 100 g Methylcellulose 2gS0 pour mille gélules.
EXEMPLE III
Comprimés effervescents renfermant 1 9 d~amoxicilline Amoxicilline 500 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 15 25 g Polyethyleneglycol 40065 g Acide tartrique 7g5 Bicarbonate de Calcium8g4 Lactose 425 g pour 500 comprimés d'un poids moyen de 2 g.
Etude_de_la biodisponibilité des sachets selon l'exemple I.
Le3 sachets de l'exemple I ont été administrés à 3 sujets à jeun dilué~ dans un verre d'eau. L~admlnistration a été effectuée en cruss-over après randomisation. Simultanement, trois autres ~ujets ont reçus des comprimés commerciaux de Triacetyloleando-mycine repré~entant 1 g de principe actif~
Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'ingestion (To) pui~ régul.ièrement pendant les 8 heures qui ont suivi.
La Triacetyloleandomycine plasmatique est dosée par voie microbiologique. Les ré~ultats suivants ont été obtenus :
.'~ .
_ 7 ~ 5~
Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Temps O O O O O O O
30 min 0,7 1 1 4 4,8 3,6 45 min 1 2 3,2 5 7 5 1 h 1,2 4 3,4 6 9 6 1,5 h 1,6 5,6 3,6 7 9 6,4
L~invention a pour o~jet un procédé de préparation de formes pharmaceutiques dont la resorption du principe actif par voie digestive est améliorée.
Elle a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation de formes pharmaceutiques sèches des~inées à l'admin tration par la voie digestive dont la resorption est plus rapide ou plu~ importante.
Elle a spécifiquement pour obje~ un procédé de réalis~
tion de forme~ pharmaceutiques sèches, caractérisé en ce que le/
QU les prlncipes actifs sont additionnés d~un agent emulsionnant choisi danq le groupe constitué par un ester d~acide gras de gluclde et un copolymère d'oxyde d~éthylène, d~oxyde de propylèn et de propylène glycol.
Les formes pharmaceu~iques, selon l'invention, contien nent en outre un ou des diluants inertes .non-toxiques pharmaceut quement acceptables, des agents liants, des agents edulcorants ou des agents d'aromatisation.
D'une manière préféree, l'ester d~acide gras d~un gluc est un e~er palmitique ou stéarique d~un polyholoside et notamment un ester stéarique de saccharose, un este.r palmitique de saccharose ou un e~ter mixte palmito-stéarique.
Parml les esters d~acides gras de saccharose commercia lisés, on pourra citer notamment ceux vendus sous la marque SUCRO-EST~W~ 71 SUCRO-ESTER WE 11 et SUCRO-ESTER WE 15 et celu vendu sous la marque WASAG ESTER.
Parmi les copolymères d~oxyde d~éthylène d~oxyde de propylène et du propylène glycoi on préfére celui vendu sous la denomination POLOXAMERE 188.
On sait que, depuis quelques annees, à côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et ~, ~
toxicologiques des médicaments, on se soucie de plus en plus de l'aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-ci devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la reponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau du site d'action.
L'importance des études pharmacoclnétiques et de bio-disponibilité ont mis en évidence l'intérêt des modi-fications apportées lors de la préparation des formes galeniques, notamment celles adaptees pour l'adminis-tration par voie buccale.
Les medicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'es-tomac ne sont que partiellement resorbes. Les refé-rences antérieures ont montré que la résorption diges-tive pouvait etre modifiée dans un sens favorable par l'étude de la dimension des particules, par l'adjonc-tion d'agents tensio-actifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant.
La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérent consti-tue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspen-sions ou les gélules. Elle ne peut etre une solution générale à ce problème.
L'adjonction d'agents tensio-actifs peut augmenter la solubilité du principe ac-tif et par là
meme améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. Il est en outre souvent nécessaire d'ajouter des quantités très importan-tes (25 à 50%) d'agent tensio-actifs pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive paraît résulter d'une diminution de la tension superficielle entraînant un accroissement de la perméabilité de la muqueuse digestive.
5~
~ 2a -L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras d'un glucide selon l'invention, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus aisément franchissable.
~2~ 5~
Cette adjonction permet, ainsi, d'augmenter la resorption intestinale de beaucoup de médicaments peu résorbés et ainsi d'atteindre des taux sanguins plus élevés avec des concentrations de principes actifs moindres.
s On peut ainsi diminuer les quantités de principes actifs nécessaires, pour atteindre la concentration efficace et réduire le risque d'intolérance hépatique pour des médica-ments utilisés à des doses élevées.
Ces considérations sont importantes pour les anti-biotiques notamment, dont le degré d'activité est fonction des concentrations sanguines obtenues.
Parmi les principes actifs qu'il est possible d'incorporer dans l.es compositions pharmaceutiques selon l'in-vention, on peut citer les antibiotiques du type macrolide, comme la Midecamycine, l'Erythromycine et se.~ esters, la Jo~amycine, la Sigmamycine, la Virginiamycine, les antibiotique~
de la famille des tétracyclines, les penicillines semi synthé-tiques comme l'Ampicilline et l'Amoxycilline, des a~ents anti-inflammatoire~ comme l'Indomethacine, des antalgiques comme la Glafénine, la Floctafénine ou le Paracetamol , des agents cardio vasculaires, comme la Niedipine, la Niludipine ou la Nicar-dipine, des alcaloldes, comme la Codéine ou la Theophylline ;
les uricosuriques comme l'allopurinol ; un antagoniste de l'aldosterone comme la Spironolactone ou l~acide canrenoique ;
un coronaro dilatateur comme le dipyridamole.
Selon l'invention, la proportion d'agent emulslon-nant comme un ester d~acide gras de polysaccharide ~eut varier dans des proportions imPortantes se situant notamment entre 1,5 et 15 %. De préférence, la concentration variera entre 2 et 10 %. Le pourcentage de co-polymère d'o~yde ~5 d'ethylène sera avantageusement comprls entre 1,5 et 10 ~ de la quantité de principe actif.
4 ~ s~
Les formes pharmaceutiques selon l'invention les plus appropriées sont les sachets, les gelules, les comprimés effervescents, les poudres ou les cachets. La teneur en principe actif est en principe du même ordre de grandeur que S celles des compositions habituelles, mais elle peut sans dommage être gensiblement réduite d~une quantité allant jusqu~à
50 % èn raison d'une biodisponibilité accrue.
Les exemples suivants illustrent l~invention. Ils ne la limiten en aucune fac,on.
Caractéristiques des a~ents emulsionnants SUCROESTER W.E. 7 Di-~téarate de Saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau ~ispersable à 70C
Ethanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 ~ Pourcentage en acides gras par rapport au poid~ d'eqters 60 %
SUCROESTER W.E. 15 Mono-palmitate de saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau Soluble à 70~C
Ethanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 264 Pourcentage en acides gras par rapport au poids d'esters 40 %
5~
SUCROESTER W.E. 11 Mono et di-stéarate de saccharose.
Poudre blanche insipide et lnodore.
Solubilites Eau Soluble avec trouble a 70C
E~hanol Soluble à 60C
Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 Pource~tage en acides gras par rapport au poids d'esters 50 X
POLOXAMERE 18~ ou POLOXALKOL`
.... _ .. _ _ Polymère de l'oxyde d~éthylène, de l'oxyde de propylène et du propylèneglycol.
HO -(CH2-CH2-O) -(CH(cH3)-cH2o)b -~CH2 CH2 )c 2 2 Caractères Paillettes ou poudre blanche, inodore, sans saveur, très soluble dans l~eau et le chloroforme, facilement soluble dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone, tres peu soluble dans l'ether éthylique.
EXEMPLE I
__ _ _ Sachets renfermant Og805 de Triacetyl Oleandomycine Triacetyloleandomycine 805 g Stearate de saccharose vendu sous la marque Sucro-Ester ~.E.ll 40 g Amidon de ble 75 g Carboxyméthylcellulose 15 g Sucre semoule 4000 g pour mille sachets.
.
5~
EXEMPLE II
Gélules renfermant OgO40 de Nifedipine Nifedipine 40 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 11 4 g produit de condensation de l'oxyde d'éthylène et du propylène glycol commercialisé sous la marque Pluronic F 68 23gS0 Lactose 100 g Methylcellulose 2gS0 pour mille gélules.
EXEMPLE III
Comprimés effervescents renfermant 1 9 d~amoxicilline Amoxicilline 500 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 15 25 g Polyethyleneglycol 40065 g Acide tartrique 7g5 Bicarbonate de Calcium8g4 Lactose 425 g pour 500 comprimés d'un poids moyen de 2 g.
Etude_de_la biodisponibilité des sachets selon l'exemple I.
Le3 sachets de l'exemple I ont été administrés à 3 sujets à jeun dilué~ dans un verre d'eau. L~admlnistration a été effectuée en cruss-over après randomisation. Simultanement, trois autres ~ujets ont reçus des comprimés commerciaux de Triacetyloleando-mycine repré~entant 1 g de principe actif~
Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'ingestion (To) pui~ régul.ièrement pendant les 8 heures qui ont suivi.
La Triacetyloleandomycine plasmatique est dosée par voie microbiologique. Les ré~ultats suivants ont été obtenus :
.'~ .
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Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Temps O O O O O O O
30 min 0,7 1 1 4 4,8 3,6 45 min 1 2 3,2 5 7 5 1 h 1,2 4 3,4 6 9 6 1,5 h 1,6 5,6 3,6 7 9 6,4
2 h 1,6 7 3,4 6,4 8 6,2
3 h 1 6 2,4 5 6 6
4 h 0,8 5,2 2 ~,4 6,2 3,8 6 h 0,6 3,2 1,3 3,4 3 2,4 7 h 0,5 2,4 0,9 2 2,2 1,8 8 h 0,35 1,5 0,64 1,2 l,S
Aire sous la courbe (0 ~ ~0 mg/l~l /h) - Résultats bruts -Comprimé~ commerciaux Sachets_de l'ex mple I
Sujet 1 8,36 38,86 2 38,87 44,69 3 17,96 34,73 Moyenne 21! 73 39,43 Ecart type 15,60 5,00 Ecart à la 9,00 ~ 2,89 moyenne - Résultats corr gés -ramenés à 1 g d'Oleandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 8,36 48,27 2 38,87 55,52 3 17,96 43,1 Moyenne 21,73 4~9a + 125 Ecart ~ype 15,60 6,22 Ecart à la moyenne - 8 ~
Tmax (expérimentaux) (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de 1'exemple I
Sujet 1 1,75 1,5 2 2 1,25 3 1,5 1,5 Moyenne 1,75 1,42 Ecart type 0,25 ^~ a, 14 Ecart à la . 0,14 0,08 moyenne Cmax (expérimentaux) en mg/l Comprimés commerciaùx Sachets de l'exemple I
Sujet 1 1,6 7 3 3,6 6,~
Moyenne 4,07 7,47 Ecart ~ype 2,73 1,36 Ecart à la 1,58 0,79 moyenne Cmax corrigées ramenées à 1 g d'Oléandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 1,68,70 2 7,011,18 3 3,67,96 Moyenne 4,07 9,28 ~ 128 %
Ecart type 2,731,69 Ecart à la 1,580,99 moyenne _ 9 ~ 5~
Demi-vies d'éliminati.on (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 3,11 2,83 2 2,79 2,60 3 2,67 2,49 Moyenne 2,86 2,64 Ecart type 0,23 ~0,17 Ecart à la 0,13 0,10 moyenne Demi-vies d'absorption (en heures) Comprimés commerciauxSachets de l'exemple I
Sujet 1 0,50 0,48 2 0,73 0,33 3 0,35 0,47 Moyenne 0,53 0,43 Ecart ~ype 0,19 0,08 Ecart à la 0,11 0,05 moyenne Cette expérimentation mon-tre que les sachets de Triacetyloleandomycine selon l'exemple I sont plus absorbés que les comprimés commerciaux. En outre, cette forme est absorbée de faSon plus constante. Il existe, en outre, une grande variabilité inter sujets dans l'absorption des comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine, ce qui ne parai~ pas être le cas avec les sachets de l'exemple I.~
Les taux plasmatiques et les demi-vies d~absorption sont un peu plus élevés. Les demi-vies d'élimination sont pratiquement identiques.
- 10 - ~Z~
Par contre les C max sont augmentees d'un facteur de 128 %, soit plus que doublées. I1 en est de même pour les aires sous les courbes extrapolées. La différence entre les deux formes représente 125 %.
En d'autres termes, 440 à 450 mg de Triacetylo-leandomycine présentés sous forme de sachets selon l'exemple I, sont bio équivalents à 1 g ~exprimés en Oleandomycine base) de comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine.
La tolérance de cette nouvelle forme pharmaceu-tique selon l'invention a été excellente et l'administration ne pose aucun problème.
Aire sous la courbe (0 ~ ~0 mg/l~l /h) - Résultats bruts -Comprimé~ commerciaux Sachets_de l'ex mple I
Sujet 1 8,36 38,86 2 38,87 44,69 3 17,96 34,73 Moyenne 21! 73 39,43 Ecart type 15,60 5,00 Ecart à la 9,00 ~ 2,89 moyenne - Résultats corr gés -ramenés à 1 g d'Oleandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 8,36 48,27 2 38,87 55,52 3 17,96 43,1 Moyenne 21,73 4~9a + 125 Ecart ~ype 15,60 6,22 Ecart à la moyenne - 8 ~
Tmax (expérimentaux) (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de 1'exemple I
Sujet 1 1,75 1,5 2 2 1,25 3 1,5 1,5 Moyenne 1,75 1,42 Ecart type 0,25 ^~ a, 14 Ecart à la . 0,14 0,08 moyenne Cmax (expérimentaux) en mg/l Comprimés commerciaùx Sachets de l'exemple I
Sujet 1 1,6 7 3 3,6 6,~
Moyenne 4,07 7,47 Ecart ~ype 2,73 1,36 Ecart à la 1,58 0,79 moyenne Cmax corrigées ramenées à 1 g d'Oléandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 1,68,70 2 7,011,18 3 3,67,96 Moyenne 4,07 9,28 ~ 128 %
Ecart type 2,731,69 Ecart à la 1,580,99 moyenne _ 9 ~ 5~
Demi-vies d'éliminati.on (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I
Sujet 1 3,11 2,83 2 2,79 2,60 3 2,67 2,49 Moyenne 2,86 2,64 Ecart type 0,23 ~0,17 Ecart à la 0,13 0,10 moyenne Demi-vies d'absorption (en heures) Comprimés commerciauxSachets de l'exemple I
Sujet 1 0,50 0,48 2 0,73 0,33 3 0,35 0,47 Moyenne 0,53 0,43 Ecart ~ype 0,19 0,08 Ecart à la 0,11 0,05 moyenne Cette expérimentation mon-tre que les sachets de Triacetyloleandomycine selon l'exemple I sont plus absorbés que les comprimés commerciaux. En outre, cette forme est absorbée de faSon plus constante. Il existe, en outre, une grande variabilité inter sujets dans l'absorption des comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine, ce qui ne parai~ pas être le cas avec les sachets de l'exemple I.~
Les taux plasmatiques et les demi-vies d~absorption sont un peu plus élevés. Les demi-vies d'élimination sont pratiquement identiques.
- 10 - ~Z~
Par contre les C max sont augmentees d'un facteur de 128 %, soit plus que doublées. I1 en est de même pour les aires sous les courbes extrapolées. La différence entre les deux formes représente 125 %.
En d'autres termes, 440 à 450 mg de Triacetylo-leandomycine présentés sous forme de sachets selon l'exemple I, sont bio équivalents à 1 g ~exprimés en Oleandomycine base) de comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine.
La tolérance de cette nouvelle forme pharmaceu-tique selon l'invention a été excellente et l'administration ne pose aucun problème.
Claims (8)
1. Un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques sèches ayant une résorption par voie digestive améliorée et amenant des concentrations sanguines plus élevées, caractérisé en ce que l'on incorpore à un ou des principes actifs ayant une absorption digestive limitée, choisis dans le groupe constitué
par les antibiotiques du groupe des macrolides, les antibiotiques du groupe de la Virginiamycine et les antibiotiques de la famille des pénicillines semi synthétiques, un agent émulsionnant choisi dans le groupe constitué par un ester d'acide gras de polysaccharide et par un copolymère d'oxyde d'étylène, d'oxyde de propylène et de propylèneglycol, puis additionne ce mélange des agents inertes appropriés pou-l'administration par voie buccale.
par les antibiotiques du groupe des macrolides, les antibiotiques du groupe de la Virginiamycine et les antibiotiques de la famille des pénicillines semi synthétiques, un agent émulsionnant choisi dans le groupe constitué par un ester d'acide gras de polysaccharide et par un copolymère d'oxyde d'étylène, d'oxyde de propylène et de propylèneglycol, puis additionne ce mélange des agents inertes appropriés pou-l'administration par voie buccale.
2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le macrolide est l'oléandomycine, la triacetyloléandomycine, l'érythromycine ou un ester d'érythromycine.
3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'ester d'acide gras de saccharose est un stéarate, un palmitate ou un ester mixte palmito-stéarique de saccharose.
4. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le co-polymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et du propylène glycol est celui vendu sous la dénomination POLOXAMERE(r) 188.
5. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la proportion d'ester d'acide gras de glucide par rapport à la quantité de principe actif est comprise entre 1,5 et 15 %.
6. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la quantité de stéarate de saccharose varie de 2 à 10 % de la quantité de principe actif contenu dans la forme pharmaceutique.
7. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la quantité de co-polymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et de propylène glycol est comprise entre 1,5 et 10 % de la quantité
de principe actif contenue dans la forme pharmaceutique.
de principe actif contenue dans la forme pharmaceutique.
8. Les compositions pharmaceutiques possédant une résorption par voie digestive améliorée renfermant un ou des principes actifs et un agent émulsionnant, selon la revendication 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000462273A CA1248451A (fr) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Compositions pharmaceutiques a biodisponibilite accrue |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000462273A CA1248451A (fr) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Compositions pharmaceutiques a biodisponibilite accrue |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1248451A true CA1248451A (fr) | 1989-01-10 |
Family
ID=4128626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000462273A Expired CA1248451A (fr) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Compositions pharmaceutiques a biodisponibilite accrue |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1248451A (fr) |
-
1984
- 1984-08-31 CA CA000462273A patent/CA1248451A/fr not_active Expired
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