CA1226288A - Procede de preparation de derives de la pyrazolo ¬4,3-c| cinnolin-3-one et, les derives ainsi obtenus - Google Patents
Procede de preparation de derives de la pyrazolo ¬4,3-c| cinnolin-3-one et, les derives ainsi obtenusInfo
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- CA1226288A CA1226288A CA000471731A CA471731A CA1226288A CA 1226288 A CA1226288 A CA 1226288A CA 000471731 A CA000471731 A CA 000471731A CA 471731 A CA471731 A CA 471731A CA 1226288 A CA1226288 A CA 1226288A
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Abstract
L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, de formule: < IMG > dans laquelle R en position 7 ou 8 = halogène, C1-C5 alkyle, linéaire ou ramifié, C1-C5 alkoxy, nitro ou trifluorométhyle ou R + R' = pont alkylène C1-C4-dioxy, R' = H ou R'+ R = pont alkylène C1-C4-dioxy, R1 = phényle, pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle ou thiényle éventuellement substitués. L'invention concerne également les dérivés de formule I et leurs sels obtenus par ce procédé. Ces dérivés de formule I sont utiles comme médicaments en raison de leur affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.
Description
hi La présente invention a pour objet un procédé de pria ration de dérivés de la pyrazolo que cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti~uement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Ré
y 0 7 "N
R' H
dans laquelle R en pestons 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène9 un atome délogeaient un radical alkyle, linéaire ou renfle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nltro ou trlfluorométhyle, ou ensemble avec R' forme un pont alkylène Cl-C4 dioxy en 7-8, R' représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec R représenté un pont alkylène Cl-C4 dloxy en 7-8, et Ri représente un radical phényle, pyrldyle, thiazolyle, dlhydrothlazolyle ou thlényle, éventuellement substitués par un radical alkyle, linéaire ou ramlf~é, renfermant de 1 à 5 atomes de y y?'' carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un atome délogeaient par un groupement mono, dix ou tri-halogéno méthyle, ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone.
Le procède de l'invention est caractérisé en ce que lion fait réagir un produit de formule (II):
R OH
COUR (II) N
R' dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée et Ré représenté un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone, avec un agent de coloration pour obtenir un produit de formule (III):
QUE
Cl R COUR ICI
dans laquelle R, R' et Ré ont la signification déjà indiquée, que lion fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N-NH-Rl lié) 26~8~3 pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et Ri ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, sali fie.
L'agent de coloration peut être, par exemple, lloxychlorure de phosphore ou le chlorure d'oxalyle et de préférence le chlorure de thionyle. On le fait réagir avec le produit de formule (II) de préférence au reflux d'un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le diméthyl formamide.
La réaction du produit de formule (III) avec le dérivé de l'hydrazine de formule (IV) a lieu de préférence au reflux d'un solvant à point d'ébullition de l'ordre de grandeur de celui du xylène ou du diméthyl formamide et tout particulièrement au reflux de l'anisole.
Les produits de départ de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés comme indique dans J. Chef.
Soc. (1961) 2828 et J. Chef. Soc. Suppl. I (1964) 5659.
Ceux de formule (IV) sont connus ou peuvent être propanes comme indique dans Liebigs Ann. don. Chef. tl931), 486, p. 95 ou J. Chef. Soc. (1959), 3830-34.
Certains dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement dans ce cas préparer les sels d'addition des dérivés de formule tif en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechio-métriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé
de formule (I). Les sels peuvent cire préparés sans isoler les bases correspondantes.
Dans la formule générale tif et dans ce qui suit, lorsque R représente un atome délogeaient il s'agit, par exemple, d'un atome de brome ou d'iode et de préférence, un atome de chlore; le terme radical alkyle linéaire renier-ment de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical butyle ou pentyle, et de préférence un radical méthyle, méthyle ou n-propyle et dans le cas d'un radical alkyle ramifié, ce radical comporte de 3 à 5 atomes de ~L~2~288 - fa -carbone et désigné, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à
5 atomes de carbone désigné, par exemple, un radical butoxy ou pentoxy et de préférence un radical methoxy, taxi ou propoxy; le pont alkylène Cl-C4 dioxy est, par exemple, un pont propylène ou butylène-dioxy, mais de préférence méthylène /
~L22~28~3 ou éthylène dioxy, le mono-, dix ou tri-halogénométhyle peut être par exemple le bromométhyle, le chloré ou dix chlorométhyle et de préférence, le trifluorométhyle, le groupement aralkyloxy est par exemple un groupement naphtylméthyloxy, et de préférence un groupement benzyloxy.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, arcane sui-ioniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou para toluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, obtenus par le procédé
objet de l'invention, on peut citer les dérivés pyrazolo que cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organe-que pharmaceutique ment acceptables, répondant à la formule générale (I):
R \ //
8 (I) caractérisés en ce que R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome délogeaient R' repéré-sente un atome d'hydrogène et Ré représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par Jo lZ26~3B
- fa -un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient par un groupement mono-, dix ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyl-exil renfermant de 7 à 12 atomes de carbone.
Parmi les produits, obtenus par le procédé
objet de l'invention, on peut avantageusement citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organe-que, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome délogeaient un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical phényle éventuellement substitué
par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy enfer-ment de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient ou Ri représente un radical pyridyle ou thia~olyle.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulière-ment les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R se trouve en position 8 et Ri représente un radical phényle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, et tout particulièrement la 8-chloro Diderot 2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/cinnolin zone la Diderot ,/
/
y y ~226Z~
phoenix 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one et la Diderot
y 0 7 "N
R' H
dans laquelle R en pestons 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène9 un atome délogeaient un radical alkyle, linéaire ou renfle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nltro ou trlfluorométhyle, ou ensemble avec R' forme un pont alkylène Cl-C4 dioxy en 7-8, R' représente un atome d'hydrogène ou ensemble avec R représenté un pont alkylène Cl-C4 dloxy en 7-8, et Ri représente un radical phényle, pyrldyle, thiazolyle, dlhydrothlazolyle ou thlényle, éventuellement substitués par un radical alkyle, linéaire ou ramlf~é, renfermant de 1 à 5 atomes de y y?'' carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un atome délogeaient par un groupement mono, dix ou tri-halogéno méthyle, ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone.
Le procède de l'invention est caractérisé en ce que lion fait réagir un produit de formule (II):
R OH
COUR (II) N
R' dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée et Ré représenté un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone, avec un agent de coloration pour obtenir un produit de formule (III):
QUE
Cl R COUR ICI
dans laquelle R, R' et Ré ont la signification déjà indiquée, que lion fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N-NH-Rl lié) 26~8~3 pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et Ri ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, sali fie.
L'agent de coloration peut être, par exemple, lloxychlorure de phosphore ou le chlorure d'oxalyle et de préférence le chlorure de thionyle. On le fait réagir avec le produit de formule (II) de préférence au reflux d'un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le diméthyl formamide.
La réaction du produit de formule (III) avec le dérivé de l'hydrazine de formule (IV) a lieu de préférence au reflux d'un solvant à point d'ébullition de l'ordre de grandeur de celui du xylène ou du diméthyl formamide et tout particulièrement au reflux de l'anisole.
Les produits de départ de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés comme indique dans J. Chef.
Soc. (1961) 2828 et J. Chef. Soc. Suppl. I (1964) 5659.
Ceux de formule (IV) sont connus ou peuvent être propanes comme indique dans Liebigs Ann. don. Chef. tl931), 486, p. 95 ou J. Chef. Soc. (1959), 3830-34.
Certains dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement dans ce cas préparer les sels d'addition des dérivés de formule tif en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechio-métriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé
de formule (I). Les sels peuvent cire préparés sans isoler les bases correspondantes.
Dans la formule générale tif et dans ce qui suit, lorsque R représente un atome délogeaient il s'agit, par exemple, d'un atome de brome ou d'iode et de préférence, un atome de chlore; le terme radical alkyle linéaire renier-ment de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical butyle ou pentyle, et de préférence un radical méthyle, méthyle ou n-propyle et dans le cas d'un radical alkyle ramifié, ce radical comporte de 3 à 5 atomes de ~L~2~288 - fa -carbone et désigné, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à
5 atomes de carbone désigné, par exemple, un radical butoxy ou pentoxy et de préférence un radical methoxy, taxi ou propoxy; le pont alkylène Cl-C4 dioxy est, par exemple, un pont propylène ou butylène-dioxy, mais de préférence méthylène /
~L22~28~3 ou éthylène dioxy, le mono-, dix ou tri-halogénométhyle peut être par exemple le bromométhyle, le chloré ou dix chlorométhyle et de préférence, le trifluorométhyle, le groupement aralkyloxy est par exemple un groupement naphtylméthyloxy, et de préférence un groupement benzyloxy.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, arcane sui-ioniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou para toluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits, obtenus par le procédé
objet de l'invention, on peut citer les dérivés pyrazolo que cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organe-que pharmaceutique ment acceptables, répondant à la formule générale (I):
R \ //
8 (I) caractérisés en ce que R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome délogeaient R' repéré-sente un atome d'hydrogène et Ré représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par Jo lZ26~3B
- fa -un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient par un groupement mono-, dix ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyl-exil renfermant de 7 à 12 atomes de carbone.
Parmi les produits, obtenus par le procédé
objet de l'invention, on peut avantageusement citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organe-que, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome délogeaient un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical phényle éventuellement substitué
par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy enfer-ment de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient ou Ri représente un radical pyridyle ou thia~olyle.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulière-ment les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R se trouve en position 8 et Ri représente un radical phényle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, et tout particulièrement la 8-chloro Diderot 2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/cinnolin zone la Diderot ,/
/
y y ~226Z~
phoenix 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one et la Diderot
2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
On peut citer également:
s - la Diderot 2-pyrid-3-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/
cinnolin-3-one,-- la ?, Diderot 2-pyrid-4-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/
cinnolin-3-one, - la 2-(4-chlorophenyl)2,5-dihydro 3H-pyrazolo /4 r 3-c/ cinnolin-3-one, - la Diderot 8-methoxy phoenix 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one, - la Diderot 8-methoxy 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one, - la Diderot méthylène dioxy 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one et - la Diderot 7,8-méthylène dioxy 2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Les dérives, objet de la présenté invention, posé
sèment de très intéressantes propriétés pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxioly-tiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des défi-vus de la pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels pharmaceutique ment acceptables, à titre de media ciments.
Parmi les médicaments, utilisant les dérivés selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one répondant 6 Là a à la formule (I), dans laquelle R en positon 7 ou B représente un atome d'hydrogène, un atome délogeaient un radical alkyle, l~néalre ou ramé
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical n~tro ou tr~fluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et Ri représenté un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramé
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient ou Ri représenté
un radical pyridyle ou thlazolyle.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule 11), dans laquelle R se trouve en pestons 8 et Ré représente un radical phényle, ainsi que leurs sels d'addit~on avec les acides pharmaceut~quement acceptables.
Parmi ces derniers, on relient tout particulièrement la 8-chloro 2,5-dlhydro 2-phényl 3~-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-3-one, la Diderot phoenix 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnol~n-3-one et la Diderot 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-3-one, ainsi que ses sels d'addlt~on avec les acides pharmaceut~quement acceptables.
Les médicaments utilisant les dérives selon l'mvention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiete chronique, associée ou non a dû l'msomnie ou a des troubles du comportement, de l'ango~sse chef l'adulte ou l'enfant, ou en complément des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou depresslfs.
La dose usuelle, variable selon le der~vé utilise, le sujet et l'affection en cause peut être, par exemple, de 1 mg à 500 mg par four.
Par voie orale, chez home le derme de l'exemple 1 peut être administre à la dose quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anx~ete chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel.
Les dérivés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique ment acceptables, peuvent donc cire utilisés pour préparer des compositions pharmaceuti-que les renfermant, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique ment acceptables peuvent cire incorporés dans des compositions phare maïeutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides of .
7 1~2628~3 liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilise en médecine humaine, corne par exemple, les comprimés, simples ou dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme rabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps ras d'origine animale ou végétale, les dérivés para~f~niques, les glycols, les divers agents mouillant, d1spersants ou émulslfiants, les conservateurs.
L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (III):
Ré- COUR (III) UN "N
dans laquelle R, R' et Ré ont la signification dé je indiquée.
Il va être donné maintenant, à litre non limitatif, des exemples de muse en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE l : 8-chloro-2,5-dlh~dro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnolin-3-oye.
STADE A :4,6-dichloro 3-clnnoline carboxylate d'éthyle.
On agite pendant 16 heures au reflux une solution de 6 9 de 6-chloro 4-hydroxy 3-clnnollne carboxylate d'éthyle dans 300 cm3 de chlorure de thionyle et 1 cm3 de diméthyl formam~de, concentre sous pression réduite le chlorure de th~onyle en le reprenant plusieurs fous par 50 cm3 de tourne et obtient 6 g d'un resi~u verdâtre F q, QUE.
STADE B :8-chloro-2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-oye.
On mélange sous atmosphère inerte 6 9 du produit obtenu au stade précèdent à 60 cm3 dan isole filtre l'insoluble, ajoute 2,4 cm3 de phénol hydrazine et place le mélange dans un bain à QUE pendant 2 heures 30 mn. On refroidit, essore, lave à lestâtes d'ethyleJ essore à
sec, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, dissout le solide obtenu dans 100 cm3 d'une solution de 25 cm3 d'ammoniaque concentrée et 75 cm3 d'eau, filtre, extrait à l'éther la phase aqueuse.
On précipite le produit attendu à l'aide de phosphate acide de sodium, 8 ~L2~62~3 purifie en empalant à l'éthanol3 puis a l'eau, sèche et obtient 2,22 9 du produit attendu Fi) QUE.
Analyse : Que Hé Cl N40 = 296,718 Calculé : CI 60,71 H% 3,~5 N% 18,88 Clé 11,94 trouvé : 60,4 3,1 18,8 11,8.
En opérant selon un procédé analogue à celui de l'exemple y on a prépare les produits suivants.
Exemple 2 : 2-(4-chlorophényl)2,5-d~hydro 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnol~n-3-oye.
Exemple 3 : 2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one.
Exemple 4 : 2,5-dlhydro-2-t4-méthoxyphényl)3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-zone Exemple 5 :295-dihydro-2-(4-benzyloxyphényl)3H-pyrazolo/4,3-cc/
cinnolin-3-one.
Exemple 6 :2,5-dihydro-2-(3-trlfluorométhylphényl)3H-pyrazoloo/4,3-c/
c~nnolin-3-one.
Exemple 7 : 2,5-dlhydro-2-~2-méthylphényl)3H-pyrazolo/4~3-c/ c~nnolln-3-oye.
Exemple 8 : Chlorhydrate du 2,5-dihydro-(2-pyridin-2-yl) 3H-pyrazolo que cinnolln-3-one.
Exemple 9 : Chlorhydrate du 2,5-dlhydro-(2-thlazol-2-yl) 3H-pyrazolo que cinnolln-3-one.
Exemple 10 : Chlorhydrate du 2,5-dlhydro-(2-dlhydrothlazol-2-yl) OH-pyrazolo/4,3-c/ cinnolln-3-one.
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On peut citer également:
s - la Diderot 2-pyrid-3-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/
cinnolin-3-one,-- la ?, Diderot 2-pyrid-4-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/
cinnolin-3-one, - la 2-(4-chlorophenyl)2,5-dihydro 3H-pyrazolo /4 r 3-c/ cinnolin-3-one, - la Diderot 8-methoxy phoenix 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one, - la Diderot 8-methoxy 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one, - la Diderot méthylène dioxy 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one et - la Diderot 7,8-méthylène dioxy 2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Les dérives, objet de la présenté invention, posé
sèment de très intéressantes propriétés pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables propriétés anxioly-tiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des défi-vus de la pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels pharmaceutique ment acceptables, à titre de media ciments.
Parmi les médicaments, utilisant les dérivés selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one répondant 6 Là a à la formule (I), dans laquelle R en positon 7 ou B représente un atome d'hydrogène, un atome délogeaient un radical alkyle, l~néalre ou ramé
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical n~tro ou tr~fluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et Ri représenté un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramé
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome délogeaient ou Ri représenté
un radical pyridyle ou thlazolyle.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule 11), dans laquelle R se trouve en pestons 8 et Ré représente un radical phényle, ainsi que leurs sels d'addit~on avec les acides pharmaceut~quement acceptables.
Parmi ces derniers, on relient tout particulièrement la 8-chloro 2,5-dlhydro 2-phényl 3~-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-3-one, la Diderot phoenix 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnol~n-3-one et la Diderot 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-3-one, ainsi que ses sels d'addlt~on avec les acides pharmaceut~quement acceptables.
Les médicaments utilisant les dérives selon l'mvention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiete chronique, associée ou non a dû l'msomnie ou a des troubles du comportement, de l'ango~sse chef l'adulte ou l'enfant, ou en complément des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou depresslfs.
La dose usuelle, variable selon le der~vé utilise, le sujet et l'affection en cause peut être, par exemple, de 1 mg à 500 mg par four.
Par voie orale, chez home le derme de l'exemple 1 peut être administre à la dose quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anx~ete chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel.
Les dérivés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique ment acceptables, peuvent donc cire utilisés pour préparer des compositions pharmaceuti-que les renfermant, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique ment acceptables peuvent cire incorporés dans des compositions phare maïeutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides of .
7 1~2628~3 liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilise en médecine humaine, corne par exemple, les comprimés, simples ou dragéifies, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme rabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps ras d'origine animale ou végétale, les dérivés para~f~niques, les glycols, les divers agents mouillant, d1spersants ou émulslfiants, les conservateurs.
L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (III):
Ré- COUR (III) UN "N
dans laquelle R, R' et Ré ont la signification dé je indiquée.
Il va être donné maintenant, à litre non limitatif, des exemples de muse en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE l : 8-chloro-2,5-dlh~dro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnolin-3-oye.
STADE A :4,6-dichloro 3-clnnoline carboxylate d'éthyle.
On agite pendant 16 heures au reflux une solution de 6 9 de 6-chloro 4-hydroxy 3-clnnollne carboxylate d'éthyle dans 300 cm3 de chlorure de thionyle et 1 cm3 de diméthyl formam~de, concentre sous pression réduite le chlorure de th~onyle en le reprenant plusieurs fous par 50 cm3 de tourne et obtient 6 g d'un resi~u verdâtre F q, QUE.
STADE B :8-chloro-2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-oye.
On mélange sous atmosphère inerte 6 9 du produit obtenu au stade précèdent à 60 cm3 dan isole filtre l'insoluble, ajoute 2,4 cm3 de phénol hydrazine et place le mélange dans un bain à QUE pendant 2 heures 30 mn. On refroidit, essore, lave à lestâtes d'ethyleJ essore à
sec, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, dissout le solide obtenu dans 100 cm3 d'une solution de 25 cm3 d'ammoniaque concentrée et 75 cm3 d'eau, filtre, extrait à l'éther la phase aqueuse.
On précipite le produit attendu à l'aide de phosphate acide de sodium, 8 ~L2~62~3 purifie en empalant à l'éthanol3 puis a l'eau, sèche et obtient 2,22 9 du produit attendu Fi) QUE.
Analyse : Que Hé Cl N40 = 296,718 Calculé : CI 60,71 H% 3,~5 N% 18,88 Clé 11,94 trouvé : 60,4 3,1 18,8 11,8.
En opérant selon un procédé analogue à celui de l'exemple y on a prépare les produits suivants.
Exemple 2 : 2-(4-chlorophényl)2,5-d~hydro 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnol~n-3-oye.
Exemple 3 : 2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one.
Exemple 4 : 2,5-dlhydro-2-t4-méthoxyphényl)3H-pyrazolo/4,3-c/ c~nnol~n-zone Exemple 5 :295-dihydro-2-(4-benzyloxyphényl)3H-pyrazolo/4,3-cc/
cinnolin-3-one.
Exemple 6 :2,5-dihydro-2-(3-trlfluorométhylphényl)3H-pyrazoloo/4,3-c/
c~nnolin-3-one.
Exemple 7 : 2,5-dlhydro-2-~2-méthylphényl)3H-pyrazolo/4~3-c/ c~nnolln-3-oye.
Exemple 8 : Chlorhydrate du 2,5-dihydro-(2-pyridin-2-yl) 3H-pyrazolo que cinnolln-3-one.
Exemple 9 : Chlorhydrate du 2,5-dlhydro-(2-thlazol-2-yl) 3H-pyrazolo que cinnolln-3-one.
Exemple 10 : Chlorhydrate du 2,5-dlhydro-(2-dlhydrothlazol-2-yl) OH-pyrazolo/4,3-c/ cinnolln-3-one.
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r-l CV 0 Ci) r-l . X _ Préparation de la 4-chloro 3-c~nnolin carboxylate d'éthyle :
On agite pendant 16 heures au reflux une solution de 4 9 de 4-hydroxy 3-clnnolin carboxylate d'ethyle dans 250 cm3 de chlorure de th~onyle, concentre sous pression redulte, le chlorure de thlonyle en le reprenant 3 fous par SU cm3 de toluène et obtient 4 9 d'un résidu verdâtre,(hu~le).
Exemple 11:
On a préparé des comprimés répondant à la forlnule :
- 8-chloro-2,5-dlhydro-2-phényl 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one............................................... 10 mg ;
- Excipient q. s. pour un comprime terminé à.................. 100 mg.
dotal de l'exclpient : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Exemple 17 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- 2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ clnnolln-3-one.... 10 mg.
- Excipient ès pour un comprime termine à.. y.......... 100 mg.
(Détail de l'exclplent : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Exemple 13 :
On a préparé des comprimes répondant la formule :
- Chlorhydrate 2,5-dlhydro-2-pyrldin-2-yl~ 3H-pyrazolo que clnnolin-3-one............................. ............ 5 mg.
- Fxclp~ent ès pour un comprimé terminé à.. ......~.....100 mg.
(Détail de l'exclplent : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Étude pharmacologique.
y Afflnlte pour les récepteurs des benzodiazéplnes.
-On homogénéise au vlngt~eme (polds/volume) dans le sucrasse 0,32M,les cortex pré levés sur des cerveaux de rats maies pesant 150 9 en moyenne.
Après centrifugation de l'homogénat à 1000 9 pendant 10 minutes à QUE, le surnageant est centrifugé à 30 000 9 pendant 20 minutes à
QUE. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Quel 50mM pH 7,4 et centrifugé à 30 000 9 pendant 20 minutes à + QUE. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Crée rus Quel pH 7,4.
On lait ensuite incuber pendant 30 minutes à QUE, 2 ml de suspension en présence de OH diazepam*à la concentration 10-9M, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou, pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam*non radioactif à la concentration 10-6M.
Les suspensions incubées sont filtrées sur Whitman GF/C*et les filtres * (marque de commerce ) sont laves par deux fous 5 ml de tampon Crée Tris Quel pH 7,4 à QUE.
La radioactive des filtres est mesurée par sc~nt~llat~on l~qu~de.
L'act~v~te du produit est expr~mee en C. I. 50 : concentrât-on inhibant 50 % de la laissons spec~f~que de OH d~a~epam*determlnee graphiquement.
Résultats :
Produit de l'exemple CI 50 en né
1 1,4 2 3,7 3 0,9
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On agite pendant 16 heures au reflux une solution de 4 9 de 4-hydroxy 3-clnnolin carboxylate d'ethyle dans 250 cm3 de chlorure de th~onyle, concentre sous pression redulte, le chlorure de thlonyle en le reprenant 3 fous par SU cm3 de toluène et obtient 4 9 d'un résidu verdâtre,(hu~le).
Exemple 11:
On a préparé des comprimés répondant à la forlnule :
- 8-chloro-2,5-dlhydro-2-phényl 3H-pyrazolo que cinnolin-3-one............................................... 10 mg ;
- Excipient q. s. pour un comprime terminé à.................. 100 mg.
dotal de l'exclpient : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Exemple 17 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- 2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ clnnolln-3-one.... 10 mg.
- Excipient ès pour un comprime termine à.. y.......... 100 mg.
(Détail de l'exclplent : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Exemple 13 :
On a préparé des comprimes répondant la formule :
- Chlorhydrate 2,5-dlhydro-2-pyrldin-2-yl~ 3H-pyrazolo que clnnolin-3-one............................. ............ 5 mg.
- Fxclp~ent ès pour un comprimé terminé à.. ......~.....100 mg.
(Détail de l'exclplent : lactose, amidon, talc, strate de magnésium).
Étude pharmacologique.
y Afflnlte pour les récepteurs des benzodiazéplnes.
-On homogénéise au vlngt~eme (polds/volume) dans le sucrasse 0,32M,les cortex pré levés sur des cerveaux de rats maies pesant 150 9 en moyenne.
Après centrifugation de l'homogénat à 1000 9 pendant 10 minutes à QUE, le surnageant est centrifugé à 30 000 9 pendant 20 minutes à
QUE. Le culot est mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Quel 50mM pH 7,4 et centrifugé à 30 000 9 pendant 20 minutes à + QUE. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 50 ml de tampon Crée rus Quel pH 7,4.
On lait ensuite incuber pendant 30 minutes à QUE, 2 ml de suspension en présence de OH diazepam*à la concentration 10-9M, seul, avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou, pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam*non radioactif à la concentration 10-6M.
Les suspensions incubées sont filtrées sur Whitman GF/C*et les filtres * (marque de commerce ) sont laves par deux fous 5 ml de tampon Crée Tris Quel pH 7,4 à QUE.
La radioactive des filtres est mesurée par sc~nt~llat~on l~qu~de.
L'act~v~te du produit est expr~mee en C. I. 50 : concentrât-on inhibant 50 % de la laissons spec~f~que de OH d~a~epam*determlnee graphiquement.
Résultats :
Produit de l'exemple CI 50 en né
1 1,4 2 3,7 3 0,9
4 2,5 8 3,1 9 3,1 2) Test de les caler L'apparell et le protocole utll~ses ont ôte décrits par THIEBO~ et golf. (Psychopharmacolog~a (Berlin) 1973, 31, 77).
L'exper~mentat~on est real~see sur des lots de 15 rats naïfs. Les anomaux sont déposés individuellement dans l'ence~nte I heure après l'admin~stration du compose étude. Le nombre de redressements effectues et le nombre de marches montées sont comptes pendant 3 mn.
A la dose de 20 mg/Kg, le produit de l'exemple I d~mlnue de 46 X le nombre de redressements, sans modiflcat~on notable du nombre de marches montées. Il présenté donc une bonne act~v~te anx~olyt~qu2.
3) Test des 4 plaques.
L'appare~l (Apelab*) et le protocole utilises ont oie décrits par BOISSIER et golf. européen J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Les plaques sont râler à un stimulateur (U. Sacs, Rouca~re) qui permet de del~vrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont real~ses sur des lots de 10 souris ou rats 1/2 h après adminlstration'per os du compose etudle. Chaque animal est déposé lndiY~duellement sur l'appare~l. pres 15s d'explorat~on fibre , il est soumis a un choc électrique chaque fois qu' passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs dellvrés est compte pendant 1 minute. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett.
A la dose de 20 mg/Kg de produit de l'exemple 1, le nombre de chocs délivrés est augmenté de 63 g chez les souris, et de 41 % chez les rats.
L'augmentat~on du nombre de chocs est de 50 chez les souris à la dose de 50 mg/kg pour le produit de l'exemple 3 et à la dose de 100 mg/kg pour Fe produit de l'exemple 8.
*(marque de commerce) 1.3 ~22~ 8~3 Le produit des exemples 1, 3 et 8 présentent do1lc une bonne act~v~té
anx101ytlque.
4) Étude de la toux Klee argue.
On a évalué la dose totale Duo du compose de l'exemple 1 après adm~n~stratlon par vole orale chez la souris.
On appelle Duo la dose maximale ne provoquant aucune mortelle en B
jours.
Les résultats sont les suivants :
Produit de l'exemple DUO
> ~00 4 > 400 6 > 400 8 > 4~0 > 400
L'exper~mentat~on est real~see sur des lots de 15 rats naïfs. Les anomaux sont déposés individuellement dans l'ence~nte I heure après l'admin~stration du compose étude. Le nombre de redressements effectues et le nombre de marches montées sont comptes pendant 3 mn.
A la dose de 20 mg/Kg, le produit de l'exemple I d~mlnue de 46 X le nombre de redressements, sans modiflcat~on notable du nombre de marches montées. Il présenté donc une bonne act~v~te anx~olyt~qu2.
3) Test des 4 plaques.
L'appare~l (Apelab*) et le protocole utilises ont oie décrits par BOISSIER et golf. européen J. Pharmacol. 1968, 4, 145). Les plaques sont râler à un stimulateur (U. Sacs, Rouca~re) qui permet de del~vrer des chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont real~ses sur des lots de 10 souris ou rats 1/2 h après adminlstration'per os du compose etudle. Chaque animal est déposé lndiY~duellement sur l'appare~l. pres 15s d'explorat~on fibre , il est soumis a un choc électrique chaque fois qu' passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs dellvrés est compte pendant 1 minute. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observés chez des animaux témoins par un test de Dunnett.
A la dose de 20 mg/Kg de produit de l'exemple 1, le nombre de chocs délivrés est augmenté de 63 g chez les souris, et de 41 % chez les rats.
L'augmentat~on du nombre de chocs est de 50 chez les souris à la dose de 50 mg/kg pour le produit de l'exemple 3 et à la dose de 100 mg/kg pour Fe produit de l'exemple 8.
*(marque de commerce) 1.3 ~22~ 8~3 Le produit des exemples 1, 3 et 8 présentent do1lc une bonne act~v~té
anx101ytlque.
4) Étude de la toux Klee argue.
On a évalué la dose totale Duo du compose de l'exemple 1 après adm~n~stratlon par vole orale chez la souris.
On appelle Duo la dose maximale ne provoquant aucune mortelle en B
jours.
Les résultats sont les suivants :
Produit de l'exemple DUO
> ~00 4 > 400 6 > 400 8 > 4~0 > 400
Claims (18)
1. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle soit R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydro-gène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle ou thiényle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, trans-forme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques phar-maceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle soit R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydro-gène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle ou thiényle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, trans-forme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques phar-maceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que:
- la réaction du produit de formule (II) avec l'agent de chloration est effectuée au reflux dans le chlorure de thionyle en présence de diméthyl formamide; et - la réaction du produit de formule (III) avec le dérivé de l'hydrazine est effectuée au reflux dans l'anisole.
en ce que:
- la réaction du produit de formule (II) avec l'agent de chloration est effectuée au reflux dans le chlorure de thionyle en présence de diméthyl formamide; et - la réaction du produit de formule (III) avec le dérivé de l'hydrazine est effectuée au reflux dans l'anisole.
3. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, répondant à la-formule générale (I):
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle non-substitué
ou substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'ha-logène ou R1 représente un radical pyridyle ou thiazolyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle non-substitué
ou substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'ha-logène ou R1 représente un radical pyridyle ou thiazolyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à
5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux organiques pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que:
- la réaction du produit de formule (II) avec l'agent de chloration est effectuée au reflux dans le chlorure de thionyle en présence de diméthyl formamide; et - la réaction du produit de formule (III) avec le dérivé
de l'hydrazine est effectuée au reflux dans l'anisole.
en ce que:
- la réaction du produit de formule (II) avec l'agent de chloration est effectuée au reflux dans le chlorure de thionyle en présence de diméthyl formamide; et - la réaction du produit de formule (III) avec le dérivé
de l'hydrazine est effectuée au reflux dans l'anisole.
5. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle soit R en position 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydro-gène, soit R et R' forment un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle soit R en position 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydro-gène, soit R et R' forment un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé pour la préparation de la 8-chloro 2,5-dihydro 2-phényl 3H-pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le 6-chloro 4-hydroxy 3-cinnoline carboxylate d'éthyle avec le chlorure de thionyle, isole le produit obtenu et le fait réagir avec de la phényl-hydrazine pour obtenir le produit cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux or organiques pharmaceutiquement acceptables.
en ce que l'on fait réagir le 6-chloro 4-hydroxy 3-cinnoline carboxylate d'éthyle avec le chlorure de thionyle, isole le produit obtenu et le fait réagir avec de la phényl-hydrazine pour obtenir le produit cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux or organiques pharmaceutiquement acceptables.
7. Procédé pour la préparation de la 2,5-dihydro-2-phényl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-hydroxy 3-cinnoline carboxylate d'éthyle avec le chlorure de thionyle, isole le produit obtenu et le fait réagir avec de la phénylhydrazine pour obtenir le produit cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
8. Procédé pour la préparation de la 2,5-dihydro 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo/4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-hydroxy 3-cinnoline carboxylate d'éthyle avec le chlorure de thionyle, isole le produit obtenu et le fait réagir avec la pyrid-2-yl hydrazine pour obtenir le produit cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
9. Dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle soit R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydrogène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle ou thiényle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle soit R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydrogène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle ou thiényle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Dérivés de formule (I), tels que définis à la revendication 9, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé
de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
11. Dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquements acceptables répondant à la formule (I):
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle non-substitué ou substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène ou R1 représente un radical pyridyle ou thiazolyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle non-substitué ou substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène ou R1 représente un radical pyridyle ou thiazolyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Dérivés de formule (I), tels que définis à la revendication 11, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé
de la revendication 4 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
de la revendication 4 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
13. Dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle soit R en position 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle liné-aire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydrogène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 5 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
(I) dans laquelle soit R en position 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle liné-aire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle et R' représente un atome d'hydrogène, soit R et R' forment ensemble un pont alkylène C1-C4 dioxy en 7-8, et R1 représente un radical phényle, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 5 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
14. 8-chloro 2,5-dihydro 2-phényl 3H-pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé
de la revendication 6 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
de la revendication 6 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
15. 2,5-dihydro 2-phényl 3H-pyrazolo /4,3-c/
cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. 2,5-dihydro 2-pyrid-2-yl 3H-pyrazolo /4,3-c/
cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
cinnolin-3-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, répondant à la formule géné-rale (I):
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I) dans laquelle R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R' représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyloxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R et R' ont la signification déjà indiquée, et R2 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un agent de chloration pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R, R' et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un dérivé de l'hydrazine de formule (IV):
H2N - NH - R1 (IV) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R, R' et R1 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, transforme en ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
18. Dérivés de la pyrazolo /4,3-c/ cinnolin-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, répon-dant à la formule générale (I):
(I) caractérisé en ce que R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R' repré-sente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyl-oxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) caractérisé en ce que R en position 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R' repré-sente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical phényle, pyridyle, thiazolyle ou dihydrothiazolyle non-substitués ou substitués par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alkoxy renfermant 1 à 5 atomes de carbone ou par un atome d'halogène, par un groupement mono-, di- ou tri-halogéno méthyle ou par un groupement aralkyl-oxy renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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| CA000471731A CA1226288A (fr) | 1985-01-09 | 1985-01-09 | Procede de preparation de derives de la pyrazolo ¬4,3-c| cinnolin-3-one et, les derives ainsi obtenus |
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