CA1082170A

CA1082170A - Process for the preparation of novel halide derivatives of the series 16 .alpha.-methyl pregnane

Info

Publication number: CA1082170A
Application number: CA272,894A
Authority: CA
Inventors: Germain Costerousse; Jean G. Teutsch; Roger Deraedt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-03-02
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1980-07-22
Also published as: AT355237B; DE2709078C2; BE851944A; PT66261B; ATA136577A; JPS6150960B2; ZA771078B; GB1530975A; IE44866B1; AU509948B2; FR2342738B1; FR2342738A1; DK88277A; AU2280877A; DE2709078A1; DK156401B; SE7702250L; NL7702166A; CH619969A5; DK156401C

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés halogénés de la série de 16.alpha.-méthyl pregnane de formule générale: ainsi qu'un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Lesdits dérivés possèdent une remarquable activité anti-inflamma-toire par voie locale.The invention relates to new halogenated derivatives of the 16.alpha.-methyl pregnane series of general formula: as well as to a process for the preparation of these new derivatives. Said derivatives have a remarkable anti-inflammatory activity locally.

Description

~ ~082~70 ` ~ 1 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés halogénés de la série du 16~-méthyl pregnane de formule I:
., y ~ ;.' -C~201' ' ~'. ', '.
CH~

dans laquelle L représente un atome d'hydrogène, ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et - ou bien Y en position 11~ rep~ésente un atome de chlore et X en position 9x represente un atome de chlore ou un atome de brome.
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et X en position 9x représente un atome de chlore.
Lorsque ~ représente un radical acyle il s'agit de : préférence du reste acyle d'un~acide aliphatique, ou cycloalipha-tique saturé ou insaturé et notamment du reste d'un acide alca -, " , noique tel que l'acide acétique, propionique, butyrique, isobuty-ri~que, valérique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxy-lique~; ou cycloalcoylalcano~que, tel que par exemple l'acide Glopropyl~ ~cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, ou l'acide 201~ oyclopropyl,~cyclopentyl, ou cyclohexylacétique ou propionique;
de~ 'aoide~benzo~que, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcoxy, de l'acide m cotinique ou isonicotinique, de l'acide diéthylami-noacétique, de l'acide aspartique ou de l'acide formique.
L'~invention a également pour objet un procédé de prépa-ration des produits de formule I tels que précédemment définis.
; L'invention a notamment~pour objet un procede de préparation d~es produits de formule I pour lesquels ~ représente '5i ~ un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et plus 30~ partloulièrement de ceux pour lesquels ~ reprtisente un radical a¢étyle, de ceux pour lesquels Y et X représentent, tous deux, , i, ,- , ~ 1 un atome de chlore, de ceux pour lesquels Y représente un atome 1082~

de chlore et X un atome de bromc, de ceux pour lesquel~c; Y repré-sente un atome de fluor et X représente un atome de chlore.
L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara-tion des produits de formule I pour lesquels L est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical propanoyle, un radical isonicotinoyleS un radical formyle et un radical penta- -noyle, et notamment de ceux pour lesquels X et Y représentent un atome de chlore.
Parmi les produits de formule I, on peut citer, en particulier, ceux décrits dans le~ exemples et, notamment, le produit de l'exemple 1.
~es produits de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent en particulier une activité antiinflammatoire par voie locale remarquable, et sont pratiquement dénués d'activités antiinflammatoires par voie générale. Cette dissociation des propriétés antiinflammatoires par voie locale et par voie générale est très intéressante, car ; elle permet d'utiliser les composés de l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique.
Ces produits peuvent donc être utilisés pour lutter contre les réactions inflammatoires locales comme par exemple les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverse~ formes ;~ d'eczéma et les érythèmes solaires.
Ainsi, les produits de formule I peuvent être employés à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on peut citer en particulier les -~
produits décrits dans les exemples et notamment le produit de l'exemple 1. -~es produits de formule I peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.

:

: -~ , . . . : -~ : 7 ;

,~ ~082170 Ces compositions pharmaceuti~ues peuvent 8tre adminis- -trées par voie locale en application topique sur la peau et les ~
muqueuses. ~ ;
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter suus les formes pharmaceutiques cou~amment utilisées en médecine humaine comme, les poudres, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelle~. Le principe actif peut y être incorpore à des excipients habi~uellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersant~, ou émulsifiants et les conserva-teurs.
, ` .
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet ;j .
` à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise ~ par exemple entre 1 et 4 applications par jour d'une pommade `~ renfermant 1,5% de principe actif.
Le procédé de préparation de~ produits de formule I, objet de l'invention, est caracterisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
O
C-CN~OL (II) dans laquelle L con~erve sa signification précédente, à l'action d'agents d'halogénation capables d'introduire un atome d'halogène X
,3 en 9 et un autre atome d'halogène Y en 11~, X et Y conservant leur signification précédente, pour obtenir le composé de formule I
correspondant.
On peut utiliser comme agents d'halogénation, un mélange de N-X succinimide ou de N-X acétamide et d'agent donneur ~3~

. ~082170 d'ions halogénures Y , X ct Y conservant la même 3i~nification que preccdemmen-t.
Comme agents d'halogénations et notarnment comme agents donneurs d'ions halogénures, on peut utiliser le~ acides H Y, Y
représentant un atome d'halQgène; on peut également utiliser un halogénure de lithium YLi en milieu acide.
Dans un mode de réalisation preféré du procédé de l'invention, l'halogénu.re de lithium est utilisc en m.ilieu ace-tique. ~-Selon une variante du procédé de préparation des produits de formule I, on peut préparer d'abord un produit de -formule I selon le procédé ci-dessus, puis soit soumettre un produit de formule I dans laquelle L représente un radical acyle contenant de 1 à 18 atomes de carbone, à un agent de saponifi.cation ;-pour obtenir le produit de formule I correspondant, dans laquelle -~ ;
.
~ ~ représente u~ atome d'hydrogène, produit que, si désiré, on ~-soumet à un agent d'estérification, soit soumettre un produit : de formule I, dans laquelle ~ représente un atome d'hydrogène à ~i 1 ~m agent d'estérificat.ion.
", . .
Dans un mode de réalisation préféré de la variante du procédé de l'invention~
1 - l'agent de saponification utilisé est de préférence ; une base alcaline comme la soude ou la pota~se, l'amidure de ; sodium, le terbutylate de potassium .et la réaction de saponifica~
tion est réalisée de pré~érence au sein d'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol;
- l'a~ent d'estérification utilisé est de préférence un acide, ou un derivc fonctionnel d'acide comme un anhydride d'acide, ou un halogénure d'acide tel qu'un chlorure ou un bromure;
- la réaction d'estérification est realisée de préfé-rence en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine, la collidine, ou en présence d'un agent de condensation ., .
:. :.
.:
_4_ .' ~ " :' , ., . i , , , . :., , , " , : . .: . :. ~ . . ,,, : .

~- l9~Z170 ' tel que le dinéopent~ylacétal du diméthylformamide.
Les produits de formule II utilisés comme produits de départ sont en genéral connus; il9 peuvent être préparés par exemple, selon le procédé décrit dans les brevet~ françai~
1.296.544 et 1.461.655.
~ Il va être donné maintenant des exemples de mise en `~
- oeuvre de l'invention. ;
Exemple 1 : 9~ 11~3-dichloro 16a-mét~yl 21-acétoxy-pregna 1~4-dien 3,20-dione.
10On introduit souq agitation et sous courant d'azote 5 g de 16-méthyl 21-acétoxy 1,4, 9(11)-triène 3,20-dione et 20 g de ``
chlorure de lithium anhydre dans 200 cm3 d'acide acétique. On refroidlt le mélange réactionnel à 0C et ajoute 1,9 g de N-chloro-succinimide puis une solution renfermant 520 mg d'acide chlorhydri-~' que gazeux dans 5 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant trois heures à 20C, puis le met en glacière pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel .
dans un m61ange d'eau et de glace. On essore, lave à l'eau et l ~ sèche le précipité obtenu. On obtient ain~i 5,7 g d'un produit `1~ 20 que l'on purifie par recristallisation dans un mélange éther isopropylique-methanol-chlorure de méthylène pour obtenir 2,4 g de 9a, 11,B-dichloro 16-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 214C.
Exemple 2 : 9-bromo 11 B-chloro 16-méthyl 21-acétoxy-Pregna , 1, .
1,4-dlen 3,20-dione.
On introduit 3 g de 16a-méthyl 21-acétoxy 1,4, 9(11)-`~ ~ triène dans 120 cm3 d'acide acétique. On ajout;e à la .s-)lutlon ainsi obtenue 12 g de chlorure de lithium. On agite jusqu'à
dissolution complète. On amène à 0,+5C et ajoute 1,32 g de , 30 N-bromoacétamide. On ajoute en~uite 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans le trétrahydrofuran (à 140 mg d'acide chlorhydrique ga~eux par cm3 de tétrahydrofuran). On ., ~ _5_ ~08Z~70 agite à la température ambiante pendant deux heures quarante-cinq ;~
minutes. On verse dans l'eau, filtre le précipite obtenu, le lave à l'eau et le sèche ~ous pression réduite. On obtient ainsi 3,76 g de 9a-bromo 11,B-chloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à l90~C.
Exemple 3 : 9a-chloro 11l3-fluoro ~6~-méthyl 21-acétoxy-pregna - 1 4-dien 3,20-dione.
On introduit sous agitation 3 g de 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4, 9(11)-triène 3,20-dione et 1,2 g de N-chlorosuccinimide 10 dans une solution renfermant 23, 7 g d'acide fluarhydrique anhydre dans 50 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient le mélangc réac-tionnel 90US agitation pendant quatre heures à 2()C et ajoute à
nouveau 0,2 g de N-chlorosuccinimide. On maintient sous agitation pendant trente minutes. On glace, ajoute du bicarbonate de sodium sec, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de 30dium et extrait à l'éther. On obtient un produit que l'on soumet à 2 , chromatographies ~ur silice dans le mélange benzène-acétate d'ethyle (8.2). On obtient après une recristallisation dans l'éther isopropylique 1,167 g de 9~L-chloro 11~-fluoro 16x-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione fondant à 1 ~0C.
Exemple 4 ~ , 11,B-dichloro 16-méthyl 21-h.vdroxy pregna 1,4-dien 3,20-dione.
On introduit 19,45 g de 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione (décrit à l'exemple 1) dans 156 cm3 de méthanol. On ajoute à la solution ainsi obtenue 78 cm3 d'une solution à 2,5% de potasse dans le méthanol. On laisse en contact pendant une hcurc, verse le me]an~e r( actionn~l dans de l'eau glacée et neutralise à l'acide acétique. On filtre, lave `~ à l'eau et sèche le prccipité obtenu. On obtient ainsi 17,25 g -30 du produit recherché fondant à 215C.
Exemple 5 ~ dichloro 16~x-méthyl 21-propanoyloxy pregna 4-dien 3,20-dione.

. . .

. :

On dissout ~,5 g du produit de l'exemple 4 dans 20 cm3 de pyridine, ajoute 5 crD~ d'anhydride propionique et laisse en contact pendant une heure, on verse dans de l'eau glacée, laisse reposer 15 minutes, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 2,9g de produit brut que l'on reprend par U~l melange methanol-chloro-forme (15 : 3).
On concentre, glace, essore, seche, et obtient 2,6 g de produit que l'on recristallise dan~ l'acétate d'éthyle; on obtient 2,4 g de produit attendu fondant à 200C.
ExemPle 6 : 9~, 11~-dichloro 16a-méthyl 2~ -isonicotinoylox.y pregna 1,4-dien 3,20-dione.
On melange 2 g de produit de l'exemple 4, 50 cmS de tétrahydrofuranne, 1,6 g d'acide isonicotinique et 2,8 cm3 de dinéopentylacétal du diméthylformamide, porte au reflux et maintient pendant 3 heures 15, puis amène à sec, purifie par passage sur colonne de silice en éluant au mélange benzène-acétate ! d'éthyle (1 : 1) et obtient 2 g de produit brut que l'on recris-tallise dans le mélange acétate d'ethyle-rDéthanol (1 : 1) et obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 160C.
Exemple 7 : 9a, 11,B-dichloro 16a-méthyl 21-form.vloxy pre~na 1,4-dien 3,20-dione.
On place dans un bain de glace 12,5 cm3 d'anhydride acétique pur, ajoute goutte à goutte 6,25 cm3 d'une solution d'acide formique à 98%, agite 15 minutes à 50C sous atmosphère . .-.
d'azote, refroidit à 0C, puis ajoute 18,75 cm3 de pyridine et . : .
~ ~ lai~se 5 minutes au repos à 0C. On ajoute alors 2,5 g de r ~ produit de l'exemple 1 et laisse 1 heure à 0C. On verse dans 500 cm~ d'eau glacee; lai3se au repo3 15 minute3, e.s.sore, ~èche et ~; - obtient 2,6 g de produit brut que l'on dissout dans un mélange de 26 cm3 d'éther isopropylique et 20,8 cm3 de méthanol. On concen-tre, glace, essore, sèche et obtient 2,3 g de produit que l'on reoristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,1 g de produit ~, 7 . , _ _ .' ).

, ; . ~, . , . .. . , .. , , ~ , . ..

-'~ . 1082170 ` .

attendu fondant à 170C.
Exem~le 8 : 9x, ?1~-dichloro 16a-methyl 21-pentanoyloxy_Pregna 1,4-dien j,20-dione.
On mélange 2,5 g de produit de l'exemple 4, 7, 5 cm3 de pyridine et 2,5 cm3 d'anhydride pentanoique; après 3 heures, on verse dans 200 ml d'eau glacée puis extrait au chloroforme, ~
lave les extraits organiques successivement avec une solution ;`
aqueuse d'acide chlorhydrique N, une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis deux fois par de l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient 3,9 g de produit brut que l'on purifie par passage sur une colonne de siliae en éluant au mélange éther éthylique-éther de pétrole Eb.: 60-80C
(2 : 1). On obtient 3,3 g de produit que l'on dissout dans un ~ ;
mélange de 5 cm3 d'éther éthylique et 11,6 cm3 d'éther isopropylique.
On glace, essore, sèche et obtient 2,6 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange de 3,9 cm3 d'éther éthylique et 9 cm3 d'éther isopropylique. On obtient alors ~ ~ 082 ~ 70 `~ 1 The subject of the present invention is new derivatives.

halogenated from the 16 ~ -methyl pregnane series of formula I:
., y ~;. ' -C ~ 201 '' ~ '. ','.
CH ~

in which L represents a hydrogen atom, or a radical acyl containing 1 to 18 carbon atoms, and - or else Y in position 11 ~ rep ~ has a chlorine atom and X in position 9x represents a chlorine atom or a bromine atom.
- or else Y in position 11 ~ represents a fluorine atom and X in position 9x represents a chlorine atom.
When ~ represents an acyl radical it is : preferably the acyl residue of an ~ aliphatic acid, or cycloalipha-saturated or unsaturated tick and in particular of the rest of an alca acid -, ", noic such as acetic, propionic, butyric, isobuty-ri ~ that, valeric or undecylic, of a cycloalcoylcarboxy acid lique ~; or cycloalcoylalcano ~ that, such as for example acid Glopropyl ~ ~ cyclopentyl or cyclohexylcarboxylic, or acid 201 ~ oyclopropyl, ~ cyclopentyl, or cyclohexylacetic or propionic;
de ~ 'aoide ~ benzo ~ que, possibly substituted by one or more halogen atoms, one or more alkyl or alkoxy radicals, cotinic or isonicotinic acid, diethylamino acid noacetic acid, aspartic acid or formic acid.
The invention also relates to a process for the preparation of ration of the products of formula I as previously defined.
; The invention in particular ~ relates to a method of preparation of products of formula I for which ~ represents '5i ~ an acyl radical containing 1 to 18 carbon atoms, and more 30 ~ particularly for those for whom ~ represents a radical a ¢ ethyl, of those for which Y and X both represent, , i,, -, ~ 1 a chlorine atom, of those for which Y represents an atom 1082 ~

of chlorine and X a bromc atom, of those for which ~ c; Represent smells of a fluorine atom and X represents a chlorine atom.
The subject of the invention is also a process for preparing tion of the products of formula I for which L is chosen from the group consisting of a hydrogen atom, a propanoyl radical, an isonicotinoyl radicalS a formyl radical and a penta- radical -nucleus, and in particular of those for which X and Y represent a chlorine atom.
Among the products of formula I, mention may be made, in particular, those described in the ~ examples and, in particular, the product of Example 1.
~ es products of formula I present interesting pharmacological properties: they manifest in particular remarkable local anti-inflammatory activity, and are practically devoid of anti-inflammatory activities by the way general. This dissociation of anti-inflammatory properties by local and general is very interesting, because ; it allows the compounds of the invention to be used in doses where there is no need to fear the classic side effects of cortisonic type.
These products can therefore be used to fight against local inflammatory reactions such as edemas, dermatoses, pruritus, various ~ forms ; ~ eczema and solar erythema.
Thus, the products of formula I can be used as medication.
Among these drugs, there may be mentioned in particular the - ~
products described in the examples and in particular the product of example 1. -~ es products of formula I can be used for prepare pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one of said products.

:

: - ~,. . . : -~: 7;

, ~ ~ 082170 These pharmaceutical compositions can be administered -very locally applied topically on the skin and ~
mucous membranes. ~;
These compositions can be solid or liquid and present themselves under the neck pharmaceutical forms used in human medicine like, powders, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods ~. The active ingredient can be there incorporates excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, starch, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal origin or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing agents, or emulsifiers and preservatives teurs.
, `.
The useful dosage varies in particular depending on the subject ; j.
`to treat and the condition involved. It can be understood ~ for example between 1 and 4 applications per day of an ointment `~ containing 1.5% of active ingredient.
The process for preparing ~ products of formula I, object of the invention, is characterized in that one submits a compound of formula II:
O
C-CN ~ OL (II) in which L preserves its previous meaning, to action halogenating agents capable of introducing a halogen atom X
, 3 in 9 and another halogen atom Y in 11 ~, X and Y conserving their previous meaning, to obtain the compound of formula I
corresponding.
As halogenating agents, a mixture of NX succinimide or NX acetamide and donor agent ~ 3 ~

. ~ 082170 halide ions Y, X ct Y retaining the same 3i ~ nification that preccdemmen-t.
As halogenating agents and in particular as agents halide ion donors, we can use the ~ acids HY, Y
representing a halQgene atom; we can also use a lithium halide YLi in an acid medium.
In a preferred embodiment of the the invention, the halogenu.re of lithium is used in m.ilieu ace-tick. ~ -According to a variant of the process for preparing products of formula I, we can first prepare a product of -formula I according to the above method, then either submit a product of formula I in which L represents an acyl radical containing from 1 to 18 carbon atoms, to a saponification agent; -to obtain the corresponding product of formula I, in which - ~;
.
~ ~ represents u ~ hydrogen atom, product which, if desired, we ~ -submit to an esterification agent, either submit a product : of formula I, in which ~ represents a hydrogen atom at ~ i 1 ~ m ester agent.
",..
In a preferred embodiment of the variant of process of the invention ~
1 - the saponification agent used is preferably ; an alkaline base such as soda or pota ~ se, the amide of ; sodium, potassium terbutylate. and the saponifica reaction ~
tion is carried out pre ~ erence in an alcohol such as methanol or ethanol;
- The ~ esterification ent used is preferably an acid, or a functional acid derivc such as an anhydride acid, or an acid halide such as chloride or bromide;
- the esterification reaction is preferably carried out in the presence of a basic agent such as for example the pyridine, collidine, or in the presence of a condensing agent .,.
:. :.
.:
_4_ . ' ~ ": ' ,.,. i,,,. :.,,, ",:..:.:. ~.. ,,,:.

~ - l9 ~ Z170 ' such as the dineopent ~ ylacetal of dimethylformamide.
The products of formula II used as products of departure are generally known; They can be prepared by example, according to the process described in the patents ~ françai ~
1,296,544 and 1,461,655.
~ It will now be given examples of setting `~
- work of the invention. ;
Example 1: 9 ~ 11 ~ 3-dichloro 16a-met ~ yl 21-acetoxy-pregna 1 ~ 4-dien 3.20-dione.
10 We introduce stirring often and under a stream of nitrogen 5 g of 16-methyl 21-acetoxy 1,4, 9 (11) -triene 3,20-dione and 20 g of ``
anhydrous lithium chloride in 200 cm3 of acetic acid. We cool the reaction mixture to 0C and add 1.9 g of N-chloro-succinimide then a solution containing 520 mg of hydrochloric acid ~ 'that gas in 5 cm3 of tetrahydrofuran. We maintain the mixture reaction with stirring for three hours at 20C, then the put in a cooler overnight. Pour the reaction mixture .
in a mixture of water and ice. We spin, wash with water and l ~ dries the precipitate obtained. Ain is thus obtained i 5.7 g of a product `1 ~ 20 which is purified by recrystallization from an ether mixture isopropyl-methanol-methylene chloride to obtain 2.4 g de 9a, 11, B-dichloro 16-methyl 21-acetoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione melting at 214C.
Example 2: 9-bromo 11 B-chloro 16-methyl 21-acetoxy-Pregna , 1,.
1,4-dlen 3,20-dione.
3 g of 16a-methyl 21-acetoxy 1,4, 9 (11) are introduced.
`~ ~ triene in 120 cm3 of acetic acid. We add; e to the .s-) lutlon thus obtained 12 g of lithium chloride. We stir until complete dissolution. We bring to 0, + 5C and add 1.32 g of , 30 N-bromoacetamide. We add in ~ uite 3 cm3 of a solution anhydrous hydrochloric acid in tretrahydrofuran (140 mg hydrochloric acid ga ~ them per cm3 of tetrahydrofuran). We ., ~ _5_ ~ 08Z ~ 70 stirred at room temperature for two hours and forty-five; ~
minutes. Pour into water, filter the precipitate obtained, wash with water and dry ~ or reduced pressure. We obtain thus 3.76 g of 9a-bromo 11, B-chloro 16a-methyl 21-acetoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione melting at 190 ~ C.
Example 3: 9a-chloro 11l3-fluoro ~ 6 ~ -methyl 21-acetoxy-pregna - 1 4-dien 3,20-dione.
3 g of 16a-methyl 21-acetoxy- are introduced with stirring pregna 1,4, 9 (11) -triene 3,20-dione and 1,2 g of N-chlorosuccinimide 10 in a solution containing 23.7 g of anhydrous hydrofluoric acid in 50 cm3 of tetrahydrofuran. The reaction mixture is maintained tional 90US stirring for four hours at 2 () C and adding to new 0.2 g of N-chlorosuccinimide. We keep stirring for thirty minutes. On ice, add sodium bicarbonate dry, pour into an aqueous solution of 30dium bicarbonate and ether extract. We obtain a product which we submit to 2 , chromatography ~ ur silica in the benzene-acetate mixture of ethyl (8.2). After recrystallization in isopropyl ether 1.167 g of 9 ~ L-chloro 11 ~ -fluoro 16x-methyl 21-acetoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione melting at 1 ~ 0C.
Example 4 ~, 11, B-dichloro 16-methyl 21-h.vdroxy pregna 1,4-dien 3.20-dione.
19.45 g of 9a, 11 ~ -dichloro 16a-methyl are introduced 21-acetoxy-pregna 1,4-dien 3,20-dione (described in example 1) in 156 cm3 of methanol. 78 cm3 are added to the solution thus obtained.
of a 2.5% solution of potash in methanol. We leave in contact during a hcurc, pour me] an ~ er (actuionn ~ l in de ice water and neutralizes with acetic acid. We filter, wash `~ with water and dry the precipitate obtained. This gives 17.25 g -30 of the desired product melting at 215C.
Example 5 ~ dichloro 16 ~ x-methyl 21-propanoyloxy pregna 4-dien 3,20-dione.

. . .

. :

~ 5 g of the product of Example 4 are dissolved in 20 cm 3 of pyridine, add 5 crD ~ of propionic anhydride and leave in contact for one hour, pour into ice water, leave stand for 15 minutes, spin dry, wash with water, dry and obtain 2.9g of crude product which is taken up in U ~ l methanol-chloro mixture form (15: 3).
Concentrate, ice, spin, dry, and get 2.6 g of product which is recrystallized from ethyl acetate; we 2.4 g of expected product melting at 200C is obtained.
Example 6: 9 ~, 11 ~ -dichloro 16a-methyl 2 ~ -isonicotinoylox.y pregna 1,4-dien 3,20-dione.
2 g of product of Example 4, 50 cmS of tetrahydrofuran, 1.6 g of isonicotinic acid and 2.8 cm3 of dimethylformamide dineopentylacetal, causes reflux and maintains for 3 hours 15 minutes, then brings to dryness, purifies by passage over a silica column, eluting with a benzene-acetate mixture ! ethyl (1: 1) and obtains 2 g of crude product which is recreated mixes in the ethyl acetate-rDethanol mixture (1: 1) and 1.5 g of expected product melting at 160C is obtained.
Example 7: 9a, 11, B-dichloro 16a-methyl 21-form.vloxy pre ~ na 1,4-dien 3,20-dione.
12.5 cm3 of anhydride are placed in an ice bath pure acetic, drop by drop 6.25 cm3 of a solution 98% formic acid, stirred for 15 minutes at 50C in an atmosphere . .-.
of nitrogen, cools to 0C, then adds 18.75 cm3 of pyridine and . :.
~ ~ lai ~ se 5 minutes at rest at 0C. 2.5 g of r ~ product of Example 1 and leaves 1 hour at 0C. We pour in 500 cm ~ of ice water; lai3se au repo3 15 minute3, wring, ~ dries and ~; - obtains 2.6 g of crude product which is dissolved in a mixture of 26 cm3 of isopropyl ether and 20.8 cm3 of methanol. We concentrate tre, ice, spin, dry and obtains 2.3 g of product which is re-crystallizes in ethyl acetate and obtains 2.1 g of product ~, 7 . , _ _ . ' ).

,; . ~,. ,. ... , ..,, ~,. ..

- '~. 1082170 `.

expected melting at 170C.
Example ~ 8: 9x,? 1 ~ -dichloro 16a-methyl 21-pentanoyloxy_Pregna 1,4-dien j, 20-dione.
2.5 g of product from Example 4, 7.5 cm3 are mixed pyridine and 2.5 cm3 of pentanoic anhydride; after 3 hours, poured into 200 ml of ice water and then extracted with chloroform, ~
wash the organic extracts successively with a solution; ``
aqueous hydrochloric acid N, saturated bicarbonate solution sodium, then twice with water.
Dried, brought to dry and obtained 3.9 g of crude product which is purified by passing over a column of siliae, eluting with ethyl ether-petroleum ether mixture Eb .: 60-80C
(2: 1). 3.3 g of product are obtained which is dissolved in a ~;
mixture of 5 cm3 of ethyl ether and 11.6 cm3 of isopropyl ether.
Ice, spin, dry and get 2.6 g of product expected that we recrystallize from a mixture of 3.9 cm3 of ether ethyl and 9 cm3 of isopropyl ether. We then obtain

2,1 g de produit attendu fondant à 76C.
Exemple 9:
On a prépare une pommade pour application topique, ., répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 1 1,5 g Excipient q.s.p. 100 g détail de l'excipient: lanoline et vaseline*
Exemple 10:
; On a préparé une pommade pour application topique, répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 4 1,5 g excipient q.s.p. 100 g détail de l'excipient: lanoline et vaseline.
Etude ~harmacologique.
,, . ~
La 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxy-pregna 1,4-dien h~q~ C~hte~
D
: ::

.

; . . ... .

, . ,,, ,, 10~70 ` ' 2.1 g of expected product melting at 76C.
Example 9:
We prepared an ointment for topical application, ., with the following formula:
Product of Example 1 1.5 g Excipient qs 100 g detail of excipient: lanolin and petrolatum *
Example 10:
; We prepared an ointment for topical application, with the following formula:
Product of Example 4 1.5 g excipient qs 100 g detail of the excipient: lanolin and petrolatum.
Harmacological study.
,,. ~
La 9a, 11 ~ -dichloro 16a-methyl 21-acetoxy-pregna 1,4-dien h ~ q ~ C ~ hte ~
D
: ::

.

; . . ...

,. ,,, ,, 10 ~ 70 ''

3,20-dione (produit A), la 9a-bromo 11~-chloro 16a-methyl 21-acétoxypregna 1,4-dien ~,20-dione (produit B), et la 9a-chloro 11~-fluoro 16-méthyl 21-acétoxy~pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit C), la 9a, 11~-dichloro 16-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit D), la 9a, 11~-dichloro 16~-méthyl 21-propanoyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit E), la 9x, 11~-dichloro 16-méthyl 21-formyloxy pregna 1,4-dien ~,20-dione " ~
(produit F) et la 9a, 11~-dichloro 16a-méthyl 21-pentanoyloxy .- .
pregna 1,4-dien 3,20-dione (produit G) ont été étudiés compara-tivement à la déxaméthasone.
`Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25 % de carboxyméthylcellulose et 0,20 % de poly-sorbate 80.
,.
~1/ Etude de l'activité antiinflammatoire Par voie orale ,~
: :
Elle a éte recherchée selon le test classlque du granulome.
Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. MEIER et Coll. (~Experientia, 1950, 6, 469), des ;~ , . ~
rats Wistar~oonventionnels remelles, pesant de 100 à 110 g, ~20 ~ reçoiven~t~;une~ ~implantation de deux pellets de coton de 10 mg c~hacun~sous~la;peau du~thora~x; le traitement oral, qui commence -~
ausDit8t~après~cette~implantation, dure deux jours, à raison de deux administrati~ons;~par~aour; seize heures après la dernière ingestlon,~soi~t~l~e trolsième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les~pe~llets,;entourés du tissu de granulome formé, 80nt pesés~à~l'état fraiæ, puis après séjour de dix-huit heures à~60C~ le polds du-granulome est obtenu par doductlon du poids initia~ du coton.

La pesée des thymus, prélevés en même temps que les ~30~ granulomes,~permet d'apprécier l'activité thymolytique des pro- ;
duits~.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose -9- ', , .

~082170 Drovoquant une inhibition du granulome de 50 % et en dose provoquant une involution du thymus de 50 ~) 50nt les suivants:

.
Granulome ThyTnus _ : produit A inactif à 50 mg/Kg50 mg/Kg produit B >50 mg/Kg >50 mg/Kg produi t C ~ 50 mg/Kg 30 mg/Kg Produit D inactif à 50 mg/Kg20 mg/Kg "roduit E inactif à 50 mg/Kg~50 mg~Kg produit F 50 mg/Kg 35 mg/Kg produit G inactif à 50 mg/Kg15 mg/Kg déxaméthasone 0,045 mg/Kg0,035 mg/Kg . ~ , Le3 produits A, B et C sont au moins 1 000 fois ~oins actifs que la dexamétha30ne sur l'inhibition du granulome et l'involution du thymus.
~es produits D, E, F et G sont plus de 1000 fois moins actifs que la déxaméthasone sur l'inhibition du granulome.
~es produits D, E, F et G sont environ 500 et 1500 fois moins actifs que la déxaméthasone sur l'involution du thymus. ?
2/ Etude de l'activité dermique.
Test de l'oedème aucroton:
La techni~ue employee est inspirée de celle de TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625): un oedème est provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une -'~ oreille.
a) Activité Par voie locale:
Chez les souris du premier lot, on applique la solution d'huile ~;30 de croton sur l'oreille droite.
- Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille ~,, - - droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou ': :

~OHZl'70 de produit B, de produit C, de produit D, de produit E, de produit F ou de produit G ou de déxaméthasone. ~-- On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.
Au bout de 9iX heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence des poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.
Les résultats sont exprimés en CA50 ou concentration active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.
CA50 en mg/cm3 , produit A 0,09 produit B 0,~
produit C 0,25 produit D 0,45 produit E 0,35 produit F 0,15 i produit G 0,30 Déxaméthasone0,07 ~-Conclusion:
~'activité dermique des produits A, B et C par voie . locale est comparable à celle de la dexaméthasone, ` ~'activité dermique des produits D, E, F et G par voie locale est environ 2 à 6 fois plus faible que celle de la dexamé-thasone.
b) Activité Par voie orale:
On opère comme au paragraphe a), mais les produits .
~0 A, B, C et la dexaméthasone sont administrés par voie orale en même temps qu'est provoqué l'oedème par lrhuile de croton.
~es résultats exprimés en DA50 ou dose active qui - "

-` ~082170 diminue l'oedcme dcs témoins de moiti~ 90nt les suivants:

. _ DA50 en mg/Kg ;, ~ . "
produit A inactif à 50 produit B ,~50 ::
produit C inactif à 50 .
dexaméthasone 0,14 .. . .
~'activité des produits A, B et C est au mo.ins 360 fois ,~
plus faible que celle de la dexaméthasone.

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.c- .. , . ,, .. . , . , . . .. . . .,, , , . ," . .. .- , . ., , .:. ., . ,.. , . , , ~.. , 3,20-dione (product A), 9a-bromo 11 ~ -chloro 16a-methyl 21-acetoxypregna 1,4-dien ~, 20-dione (product B), and 9a-chloro 11 ~ -fluoro 16-methyl 21-acetoxy ~ pregna 1,4-dien 3,20-dione (product C), 9a, 11 ~ -dichloro 16-methyl 21-hydroxy pregna 1,4-dien 3,20-dione (product D), la 9a, 11 ~ -dichloro 16 ~ -methyl 21-propanoyloxy pregna 1,4-dien 3,20-dione (product E), la 9x, 11 ~ -dichloro 16-methyl 21-formyloxy pregna 1,4-dien ~, 20-dione "~
(product F) and 9a, 11 ~ -dichloro 16a-methyl 21-pentanoyloxy .-.
pregna 1,4-dien 3,20-dione (product G) were studied comparatively dexamethasone.
`The products were used in an aqueous dispersive containing 0.25% carboxymethylcellulose and 0.20% poly-sorbate 80.
,.
~ 1 / Study of anti-inflammatory activity Orally, ~
::
It was searched according to the classlque test of granuloma.
In the technique used, modification of the method of R. MEIER et al. (~ Experientia, 1950, 6, 469), ; ~,. ~
Wistar rats ~ conventional remelles, weighing from 100 to 110 g, ~ 20 ~ receive ~ t ~; one ~ ~ implantation of two 10 mg cotton pellets c ~ hacun ~ sous ~ la; skin of ~ thora ~ x; oral treatment, which begins - ~
ausDit8t ~ after ~ this ~ implantation, lasts two days, due to two administrati ~ ons; ~ par ~ aour; sixteen hours after the last ingestlon, ~ soi ~ t ~ l ~ e trolsième day, the animals are sacrificed.
The ~ pe ~ llets, surrounded by the granuloma tissue formed, 80nt weighed ~ in ~ fresh state, then after eighteen hours stay at ~ 60C ~ the pellet of the-granuloma is obtained by weight doductlon initiated cotton.

The weighing of the thymus, taken at the same time as the ~ 30 ~ granulomas, ~ allows to appreciate the thymolytic activity of pro-;
duits ~.
The results expressed in DA 50 (i.e. in dose -9- ', ,.

~ 082170 Drovoking 50% granuloma inhibition and dose causing an involution of the thymus of 50 ~) 50nt the following:

.
ThyTnus Granuloma _ : product A inactive at 50 mg / Kg 50 mg / Kg product B> 50 mg / Kg> 50 mg / Kg product C ~ 50 mg / Kg 30 mg / Kg Product D inactive at 50 mg / Kg 20 mg / Kg "product E inactive at 50 mg / Kg ~ 50 mg ~ Kg product F 50 mg / Kg 35 mg / Kg product G inactive at 50 mg / Kg 15 mg / Kg dexamethasone 0.045 mg / Kg 0.035 mg / Kg . ~, The 3 products A, B and C are at least 1000 times ~ oins active that dexametha30ne on the inhibition of the granuloma and involution of the thymus.
~ es products D, E, F and G are more than 1000 times less active as dexamethasone on the inhibition of granuloma.
~ products D, E, F and G are about 500 and 1500 times less active than dexamethasone on the involution of the thymus. ?
2 / Study of dermal activity.
Aucroton edema test:
The techni ~ ue employee is inspired by that of TONELLI et al. (Endocrinology 1965 77, p. 625): edema is caused in mice by application of croton oil on a -ear.
a) Local activity:
In the first batch of mice, the oil solution is applied ~; 30 of croton on the right ear.
- In mice of the second batch, apply to the ear ~ ,, - - straight the croton oil solution with product A or '::

~ OHZl'70 of product B, of product C, of product D, of product E, of product F or product G or dexamethasone. ~ -- No product is applied to the left ears of mice.
After 9iX hours, we cut off the ears and weighs them. The difference in weights between the right ear and the left ear gives the degree of inflammation.
The results are expressed in CA50 or concentration active which halves the edema caused by the oil of croton in the witnesses.
CA50 in mg / cm3 , product A 0.09 product B 0, ~
product C 0.25 product D 0.45 product E 0.35 product F 0.15 i product G 0.30 Dexamethasone 0.07 ~ -Conclusion:
~ 'dermal activity of products A, B and C by route . local is comparable to that of dexamethasone, `~ 'dermal activity of products D, E, F and G by route local is about 2 to 6 times weaker than that of dexamé
thasone.
b) Oral activity:
We operate as in paragraph a), but the products .
~ 0 A, B, C and dexamethasone are administered orally by at the same time that edema is caused by croton oil.
~ es results expressed in DA50 or active dose which - "

-` ~ 082170 decreases the edema of controls by half ~ 90nt the following:

. _ DA50 in mg / Kg ;, ~. "
product A inactive at 50 product B, ~ 50 ::
product C inactive at 50.
dexamethasone 0.14 ... .
~ 'activity of products A, B and C is at least 360 times, ~
lower than that of dexamethasone.

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Claims

The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of the products of formula I:

(I) in which L represents a hydrogen atom, or a radical acyl containing 1 to 18 carbon atoms, and - or Y in position 11.beta. represents a chlorine atom and X in 9.alpha position. represents a chlorine atom or a bromine atom.
- or Y in position 11.beta. represents a fluorine atom and X in 9.alpha position. represents a chlorine atom, characterized in that submitting a product of formula II:

(II) in which L retains its previous meaning, to action halogenating agents capable of introducing a halogen atom X
in 9.alpha. and another halogen atom Y in 11.beta., X and Y retaining their previous meaning, to obtain the product of formula I
corresponding.

2. Method according to claim 1, characterized in that the halogenating agents consist of a mixture NX succinimide or NX acetamide and ion donor agent halides Y-, X and Y retaining the same meaning as previously.

3. Method according to claim 1, characterized in what are prepared from products of formula I, as defined to claim 1, in which L represents an acyl radical containing 1 to 18 carbon atoms.

4. Method according to claim 1, characterized in what we prepare from products of formula I, such as defined in claim 1, for which L represents a radical acetyl.

5. Method according to claim 1, characterized in what are prepared from products of formula I, as defined to claim 1, 3 or 4, for which Y and X represent, both, a chlorine atom.

6. Method according to claim 1, characterized in what are prepared from products of formula I, as defined to claim 1, 3 or 4, for which Y represents a chlorine atom and X a bromine atom.

7. Method according to claim 1, characterized in what are prepared from products of formula I, as defined to claim 1, 3 or 4, for which Y represents a fluorine atom and X represents a chlorine atom.

8. Method according to claim 1, characterized in what:
either subject a product obtained of formula I in which L
represents an acyl radical containing from 1 to 18 carbon atoms, to a saponification agent to obtain the product of formula I
corresponding, in which L represents a hydrogen atom, product which is subjected if necessary to an esterification agent, either subject a product obtained of formula I, in which L
represents a hydrogen atom to an esterifying agent.

9. Method according to claim 8, characterized in what are prepared from products of formula I, as defined to claim 1, for which L is chosen from the group consisting of a propanoyl radical, an isonicotinoyl radical, a formyl radical and a pentanoyl radical.

10. Method according to claim 8, characterized in that products of formula I are prepared, such as defined in claim 1, for which X and Y represent, both a chlorine atom and L is selected from the group consisting of a propanoyl radical, an isonicotinoyl radical, a formyl radical and a pentanoyl radical.

11. Method according to claim 1 for preparation of the 9.alpha. 11.beta.-dichloro 16.alpha.-methyl 21-acetoxy -pregna 1,4-dien 3,20-dione, characterized in that the 16.alpha.-methyl is subjected 21-acetoxy 1,4, 9 (11) -triene 3,20-dione to the action of chloride of lithium in the presence of acetic acid, then to the action of N-chloro succimide and finally to the action of a solution containing gaseous hydrochloric acid.

12. Products of formula I, as defined to claim 1, each time they are obtained by a process according to claim 1 or 2 or its chemical equivalents manifestos.

13. The products of formula I, as defined in claim 3, each time they are obtained by a process according to claim 3 or its obvious chemical equivalents.

14. The products of formula I, as defined in claim 4, each time they are obtained by a process according to claim 4 or its obvious chemical equivalents.

15. The products of formula I, as defined in claim 8, each time they are obtained by a process according to claim 8 or its obvious chemical equivalents.

16. The 9.alpha. 11.beta.-dichloro 16.alpha.-methyl 21-acetoxy -pregna 1,4-dien 3,20-dione, each time it is obtained by a process according to claim 11 or its obvious chemical equivalents.