CA1075239A - 1,2-dithiol derivatives, methods of preparation, compositions thereof - Google Patents
1,2-dithiol derivatives, methods of preparation, compositions thereofInfo
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Abstract
Les dérivés du dithiole-1,2 répondant à la formule générale: (I) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5, substitué ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, sont obtenus par réaction du pentasulfure de phosphore sur un composé hétérocyclique de formule générale: Het - CO - CH2 - COOR (II) ou (III) dans lesquelles Het est défini comme ci-dessus, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Les dérivés de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement utiles comme antibilharziens.The 1,2-dithiole derivatives corresponding to the general formula: (I) in which Het represents a pyridazinyl-3 or pyrimidinyl-2, -4 or -5 radical, whether or not substituted by an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of carbon or dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, are obtained by reaction of phosphorus pentasulfide on a heterocyclic compound of general formula: Het - CO - CH2 - COOR (II) or (III) in which Het is defined as above, R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and the symbols R ', which are identical, each represents a hydrogen atom or an alkali metal atom or an alkyl radical containing 1 to 4 atoms carbon or together form an alkylene radical containing 2 to 4 carbon atoms. The derivatives of general formula (I) exhibit remarkable chemotherapeutic properties. They are particularly useful as antibilharziens.
Description
7~
La presente invention concerne de nouveaux dérives du dithiole-1,2 de formule générale:
Het ~ S (I) = S
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 or -5, substitué ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyl-amlno dont chaque partie alcoyle contient 1 ~ 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent etre obtenus selon l'une des méthodes suivantes:
1) par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hetéro-cyclique de formule générale:
Het - CO - CH2 - COOR (II) dans laquelle Het est défini comme précedemment et R représente un radical alco~le contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Generalement la reaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benz~ne, le toluene, les xylenes ou le chloro-benzène à une temp~rature comprise entre 50 et 200C.
~ e composé het~rocyclique de formule generale (II) peut etre obtenu par action d'un acétate de formule générale:
CH3 - COOR ~ (III) dans laquelle R est défini comme pr~cedemment sur un compose héterocyclique de formule générale:
Het - COORl (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment et Rl represente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
~3' ' ~
~ ~--f ~2 3 La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des ~-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 100C en présence d'un alcoolate tel que l'éthylate de sodium et en opérant éven-tuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydro-carbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en éliminan-t l'alcool formé au cours de la réaction par distillation. Il est aussi possible d'effectuer la condensation en opérant en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique.
Le composé hétérocyclique de formule générale (IV) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W.S. Leanza et Coll., ~. Amer. Chem. Soc., 75, 4086 (1953) lorsque Het représente un radical pyridazinyl ou par application de la méthode décrite par J.L.WONG, J. Org. Chem., 30, 2398 (1965) lorsque Het représente un radical pyrimidinyl.
La presente invention concerne de nouveaux dérives du dithiole-1,2 de formule générale:
Het ~ S (I) = S
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 or -5, substitué ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyl-amlno dont chaque partie alcoyle contient 1 ~ 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent etre obtenus selon l'une des méthodes suivantes:
1) par action du pentasulfure de phosphore sur un composé hetéro-cyclique de formule générale:
Het - CO - CH2 - COOR (II) dans laquelle Het est défini comme précedemment et R représente un radical alco~le contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Generalement la reaction s'effectue dans un solvant organique inerte vis-à-vis du pentasulfure de phosphore tel que la pyridine, le benz~ne, le toluene, les xylenes ou le chloro-benzène à une temp~rature comprise entre 50 et 200C.
~ e composé het~rocyclique de formule generale (II) peut etre obtenu par action d'un acétate de formule générale:
CH3 - COOR ~ (III) dans laquelle R est défini comme pr~cedemment sur un compose héterocyclique de formule générale:
Het - COORl (IV) dans laquelle Het est défini comme précédemment et Rl represente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
~3' ' ~
~ ~--f ~2 3 La réaction s'effectue généralement dans les conditions habituelles de la réaction de Claisen pour la préparation des ~-cétoesters. Plus particulièrement, la condensation peut être effectuée à une température comprise entre 10 et 100C en présence d'un alcoolate tel que l'éthylate de sodium et en opérant éven-tuellement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydro-carbure aromatique (benzène, toluène, xylènes) en éliminan-t l'alcool formé au cours de la réaction par distillation. Il est aussi possible d'effectuer la condensation en opérant en présence d'hydrure de sodium dans l'éther éthylique.
Le composé hétérocyclique de formule générale (IV) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W.S. Leanza et Coll., ~. Amer. Chem. Soc., 75, 4086 (1953) lorsque Het représente un radical pyridazinyl ou par application de la méthode décrite par J.L.WONG, J. Org. Chem., 30, 2398 (1965) lorsque Het représente un radical pyrimidinyl.
2) Par action du pentasulEure de phosphore sur un composé hétéro-cyclique de formule générale :
/ S - R' Het - CO - CH = C \ (V) - S -- ~' dans laquelle Het est défini comme précédemment et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de~métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical a-lcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.
- Généralement la réaction s'effectue dans un sol~7ant inerte vis-à-~7is du pentasulfure de phosphore (benzène, toluène, xylènes, chlorobenzène), à une température comprise entre 50 et 200C.
Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal 5~23~
alcalin peut être obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur un composé hétérocyclique de formule générale :
Het - CO - CH3 (VI) dans laquelle Het est déf ini comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anh~dre tel que le benzène ou le toluène à une tempéra-ture comprise entre -20 et +100C.
Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symbolès R' représentent chacun un atome d'hydrogène peut être obtenu à partir d'un composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide.
Généralement, on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 20C.
Le composé hétérocyclique de formule générale-(V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou formen~ ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale :
R" - Z (VII) dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et 2 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale :
Z - A - Z (VIII) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) 75;~3~
~ , . .
pour lequel les ~ymboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventueLlement prépare in situ.
La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure aromatique (benzè1ne) à une température comprise entre 20C et la température d'ébullition du mélange réactionne`l.
Le produit de formule générale (VI) peut être préparé
par application de la méthode décrite par Takenari Nakagome et R.N~ Castle, J. Het. Chem~, 5, 379 (1968) lorsque Het represente un radical p~ridazin~l ou selon la méthode décrite parM. Robba, Ann. Chim. (Paris), 5, 380-414 (1960) ou par F. Zymalkowski et E~ Reimann, Arch. Pharm., 299, 362-7 ~1966) lorsque ~et repré-sente un radical pyrimidinyl.
~ Les nouveauX produits selon la présente invention peuvent être éventuellement puri~iés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens~ Ils ont par ailleurs une faible toxlcité: par voie orale, chez la souris, la dose létale 50% (DL50) est supérieure à 400 mg/kg.
D'un intérêt tout : .:
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~L~7~239 particulier est le produit de form~le ~énérale (I) pour le~uel ~let représente un radical pyridazinyl-3 :
son activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 20 et 70 mg/kg par jour pendant 5 ~ours par voie orale et à des doses comprises entre 10 et 30 mg/~cg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée et chez le singe ~Maccaca mulatta (var. rhésus)~ à des doses voisines de 10 mg/kg par iour pendant 5 jours par voie orale ou sous-cutanée.
Les autres produits de formule générale (I) présentent à un de~ré moindre les mêmes propriétés.
Ies exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l invention peut être mise en pratique.
_am~le 1 -Une suspension de 47 2 ~ de pentasulfure de phosphore et de 36 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d ethyle dans 360 cm3 de toluène est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 110 C. Après refroidissement à une température v~isine de 40C on ajoute à la suspension obtenue 360 cm3 de chlorure de méthylène et 360 cm3 d une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution est aqitée pendant 12 heures à une tempéra-ture voisine de 20 C et le résidu solide est séparé par filtration.
Ia phase aqueuse est décantée et lavée avec 360 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies séchées sur sulfate de magnésium filtrées et évaporées à sec sous pression réduite.
I.e résidu obtenu est ensuite dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution resultante est filtrée sur 420 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1400 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2700 cm3 de chlorure de méthylène pur. L éluat correspondant est concentré
7~ 3~
à sec sous pression r~duite. I,e résidu solide est lavé avec 4 fois 25 cm3 de sulfure de carbone, puis 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après recristallisation dans 800 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 2,7 q de (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 250C.
Le (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant une solution de 93,5 g d'acétate dléthyle et de 95,4 g de (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre a une suspension de 67 g d'éthylate de sodium sec dans 350 cm3 de toluène anhydre, à une température voisine de 25C.
Le mélan~e réactionnel est ensuite chauffé pendant 18 heures à
une température voisine de 90C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on ajoute 3500 cm3 d'eau ~ la suspen-sion. I,a phase aqueuse est décantée, lavée par 1000 cm3 d'éther et acidifiée par 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. I.'huile qui s'insolubilise est extraite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène, puis on décante la phase aqueuse et la lave avec 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont s~chees sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évapo-rées sous pression réduite. On obtient ainsi 86,8 g de (pyrida-zinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile hrune.
T,e pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle peut être préparé
par la méthode décrite par W.J.LAE~ZA, M.J. BECKER et E.F. ROGERS, J. ~m. Chem. Soc., 75, 4086 ~1953).
Exemple 2 -_ . _ A une suspension de 2,34 g de pentasulfure de phosphoredans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux on ajoute en 8 minutes 1,456 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle en solution dans 9 cm3 de toluène. Le chauffage ~ reflux est poursuivi pendant 38 minutes. Après refroidissement à une tempéra-ture voisine de 20C, le produit insoluble est séparé par filtra-tion puis il est ensuite agité pendant 30 minutes avec un mélange _ ~, _ ~7S~3~
de 50 cm3 de chlorure de méthylene, 10 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'a~noniaque (d = 0,92). La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. Ies phases organiques réunies sont lavées p~r décantation avec 10 cm3 d'eau disti]]ée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évapo-rées à sec sous pression réduite. L,e résidu obtenu est dissous dans 16 cm3 de chlorure de méthylène et la solu-tion est filtrée sur 16 ~ de gel de silice contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue avec 144 cm3 de chlorure de m~thylène pur. Cet éluat est rejeté On élue ensuite avec ~3 cm3 de chlorure de mé-thylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,11 q de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 242 C.
Le (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 o~o-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en S minu-tes, à une telnpérature voisine de 25C, une solution de 5,5 c~ de (rné-thyl-6 pyridazinyl-3) carbox~late d'éthyle dans 29 cm3 d'ac~State d'éthyle à une suspen-sion de 3,55 g de tertiobutylate de sodiwn dans 60 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant une heure à une température voi-sine de 20C et le mélange réactionnel est versé dans 260 cm3 d'eau distillée. La phase or~anique est sépar~e par décantation et lavée avec 40 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec 100 cm3 d'éther éthylique, acidifiées avec 6 cm3 d'acide chlorhydri~ue 4 N, puis extraites avec 100 cm3 puis 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylane. Les phases organi~ues réunies sont séchées sur sulfate de ~o~ium, ~iltrées et évaporées à sec sous pression r~duite. Le residu est a~ite avec 20 cm3 d'~t~er éthylique. I.';nsoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique. Les ~iltrats réunis sont ~vaporés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,9 ~ de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle fondant ~ 79C.
Le (mé-thyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut ~7S~;~9 être préparé en chauffant au re~lux pendant 17 heures une suspen-sion de 13,8 g d'acide (méthyl-6 pyridazin~1-3) carboxylique dans 50 cm3 d'éthanol, 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 10,6 g d'acide méthanesulfonique pur. Après refroidissement à une température v~oisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 70 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont lavées par décantation avec 30 cm3 d'eau distillée et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à
sec sous pression réduite, on obtient 14 g de (méthyl-6 pyri-dazinyl-3) carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
L'acide (méthyl~6 pyrida~inyl-3) carboxylique peut etre préparé en chauffant au reflux pendant 1 heure une solution de 68,9 g de cyano-3 méthyl-6 p~ridazine dans un mélange de 865 cm3 d'eau distillée, 290 cm3 de soude 10 N et 380 cm3 d'éthanol. Après refroldissement à une température voisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 250 cm3 dlacide chlorhy-drique 12 N. Après concentration à sec sous pression réduite, on ajoute au résidu obtenu 1400 cm3 d'éthanol et on agite la suspension pendant 70 minutes à une température voisine de 20C.- Le produit insoluble est ensuite séparé par iltration et lavé avec 3 fois 100 cm3 d'éthanol. Les filtrats réunis sont évaporés à sec~sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carbo~ylique fondant à 174C
avec décomposition.
La cyano-3 méthyl-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par MASARU OGATA, Chem. Pharm. Bull., 11 1511 (1963).
Exemple 3 -On chauffe pendant 1 heure à une température voisinede 105C une suspension de 28 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-~7523~
/ S - R' Het - CO - CH = C \ (V) - S -- ~' dans laquelle Het est défini comme précédemment et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de~métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical a-lcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.
- Généralement la réaction s'effectue dans un sol~7ant inerte vis-à-~7is du pentasulfure de phosphore (benzène, toluène, xylènes, chlorobenzène), à une température comprise entre 50 et 200C.
Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal 5~23~
alcalin peut être obtenu par action du sulfure de carbone en présence d'un alcoolate alcalin sur un composé hétérocyclique de formule générale :
Het - CO - CH3 (VI) dans laquelle Het est déf ini comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anh~dre tel que le benzène ou le toluène à une tempéra-ture comprise entre -20 et +100C.
Le composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symbolès R' représentent chacun un atome d'hydrogène peut être obtenu à partir d'un composé hétérocyclique de formule générale (V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide.
Généralement, on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 20C.
Le composé hétérocyclique de formule générale-(V) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou formen~ ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut être obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, par action d'un ester réactif de formule générale :
R" - Z (VII) dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et 2 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale :
Z - A - Z (VIII) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) 75;~3~
~ , . .
pour lequel les ~ymboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin, éventueLlement prépare in situ.
La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol) ou un hydrocarbure aromatique (benzè1ne) à une température comprise entre 20C et la température d'ébullition du mélange réactionne`l.
Le produit de formule générale (VI) peut être préparé
par application de la méthode décrite par Takenari Nakagome et R.N~ Castle, J. Het. Chem~, 5, 379 (1968) lorsque Het represente un radical p~ridazin~l ou selon la méthode décrite parM. Robba, Ann. Chim. (Paris), 5, 380-414 (1960) ou par F. Zymalkowski et E~ Reimann, Arch. Pharm., 299, 362-7 ~1966) lorsque ~et repré-sente un radical pyrimidinyl.
~ Les nouveauX produits selon la présente invention peuvent être éventuellement puri~iés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens~ Ils ont par ailleurs une faible toxlcité: par voie orale, chez la souris, la dose létale 50% (DL50) est supérieure à 400 mg/kg.
D'un intérêt tout : .:
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~L~7~239 particulier est le produit de form~le ~énérale (I) pour le~uel ~let représente un radical pyridazinyl-3 :
son activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 20 et 70 mg/kg par jour pendant 5 ~ours par voie orale et à des doses comprises entre 10 et 30 mg/~cg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée et chez le singe ~Maccaca mulatta (var. rhésus)~ à des doses voisines de 10 mg/kg par iour pendant 5 jours par voie orale ou sous-cutanée.
Les autres produits de formule générale (I) présentent à un de~ré moindre les mêmes propriétés.
Ies exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l invention peut être mise en pratique.
_am~le 1 -Une suspension de 47 2 ~ de pentasulfure de phosphore et de 36 g de (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d ethyle dans 360 cm3 de toluène est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 110 C. Après refroidissement à une température v~isine de 40C on ajoute à la suspension obtenue 360 cm3 de chlorure de méthylène et 360 cm3 d une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution est aqitée pendant 12 heures à une tempéra-ture voisine de 20 C et le résidu solide est séparé par filtration.
Ia phase aqueuse est décantée et lavée avec 360 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies séchées sur sulfate de magnésium filtrées et évaporées à sec sous pression réduite.
I.e résidu obtenu est ensuite dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution resultante est filtrée sur 420 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1400 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 2700 cm3 de chlorure de méthylène pur. L éluat correspondant est concentré
7~ 3~
à sec sous pression r~duite. I,e résidu solide est lavé avec 4 fois 25 cm3 de sulfure de carbone, puis 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après recristallisation dans 800 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on obtient 2,7 q de (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 250C.
Le (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant une solution de 93,5 g d'acétate dléthyle et de 95,4 g de (pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre a une suspension de 67 g d'éthylate de sodium sec dans 350 cm3 de toluène anhydre, à une température voisine de 25C.
Le mélan~e réactionnel est ensuite chauffé pendant 18 heures à
une température voisine de 90C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on ajoute 3500 cm3 d'eau ~ la suspen-sion. I,a phase aqueuse est décantée, lavée par 1000 cm3 d'éther et acidifiée par 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. I.'huile qui s'insolubilise est extraite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène, puis on décante la phase aqueuse et la lave avec 4 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont s~chees sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évapo-rées sous pression réduite. On obtient ainsi 86,8 g de (pyrida-zinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile hrune.
T,e pyridazinyl-3 carboxylate d'éthyle peut être préparé
par la méthode décrite par W.J.LAE~ZA, M.J. BECKER et E.F. ROGERS, J. ~m. Chem. Soc., 75, 4086 ~1953).
Exemple 2 -_ . _ A une suspension de 2,34 g de pentasulfure de phosphoredans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux on ajoute en 8 minutes 1,456 g de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle en solution dans 9 cm3 de toluène. Le chauffage ~ reflux est poursuivi pendant 38 minutes. Après refroidissement à une tempéra-ture voisine de 20C, le produit insoluble est séparé par filtra-tion puis il est ensuite agité pendant 30 minutes avec un mélange _ ~, _ ~7S~3~
de 50 cm3 de chlorure de méthylene, 10 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'a~noniaque (d = 0,92). La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. Ies phases organiques réunies sont lavées p~r décantation avec 10 cm3 d'eau disti]]ée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évapo-rées à sec sous pression réduite. L,e résidu obtenu est dissous dans 16 cm3 de chlorure de méthylène et la solu-tion est filtrée sur 16 ~ de gel de silice contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue avec 144 cm3 de chlorure de m~thylène pur. Cet éluat est rejeté On élue ensuite avec ~3 cm3 de chlorure de mé-thylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,11 q de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 242 C.
Le (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 o~o-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en S minu-tes, à une telnpérature voisine de 25C, une solution de 5,5 c~ de (rné-thyl-6 pyridazinyl-3) carbox~late d'éthyle dans 29 cm3 d'ac~State d'éthyle à une suspen-sion de 3,55 g de tertiobutylate de sodiwn dans 60 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant une heure à une température voi-sine de 20C et le mélange réactionnel est versé dans 260 cm3 d'eau distillée. La phase or~anique est sépar~e par décantation et lavée avec 40 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses réunies sont lavées avec 100 cm3 d'éther éthylique, acidifiées avec 6 cm3 d'acide chlorhydri~ue 4 N, puis extraites avec 100 cm3 puis 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylane. Les phases organi~ues réunies sont séchées sur sulfate de ~o~ium, ~iltrées et évaporées à sec sous pression r~duite. Le residu est a~ite avec 20 cm3 d'~t~er éthylique. I.';nsoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique. Les ~iltrats réunis sont ~vaporés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,9 ~ de (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle fondant ~ 79C.
Le (mé-thyl-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut ~7S~;~9 être préparé en chauffant au re~lux pendant 17 heures une suspen-sion de 13,8 g d'acide (méthyl-6 pyridazin~1-3) carboxylique dans 50 cm3 d'éthanol, 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 10,6 g d'acide méthanesulfonique pur. Après refroidissement à une température v~oisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 70 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont lavées par décantation avec 30 cm3 d'eau distillée et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à
sec sous pression réduite, on obtient 14 g de (méthyl-6 pyri-dazinyl-3) carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
L'acide (méthyl~6 pyrida~inyl-3) carboxylique peut etre préparé en chauffant au reflux pendant 1 heure une solution de 68,9 g de cyano-3 méthyl-6 p~ridazine dans un mélange de 865 cm3 d'eau distillée, 290 cm3 de soude 10 N et 380 cm3 d'éthanol. Après refroldissement à une température voisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 250 cm3 dlacide chlorhy-drique 12 N. Après concentration à sec sous pression réduite, on ajoute au résidu obtenu 1400 cm3 d'éthanol et on agite la suspension pendant 70 minutes à une température voisine de 20C.- Le produit insoluble est ensuite séparé par iltration et lavé avec 3 fois 100 cm3 d'éthanol. Les filtrats réunis sont évaporés à sec~sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g d'acide (méthyl-6 pyridazinyl-3) carbo~ylique fondant à 174C
avec décomposition.
La cyano-3 méthyl-6 pyridazine peut être préparée selon la méthode décrite par MASARU OGATA, Chem. Pharm. Bull., 11 1511 (1963).
Exemple 3 -On chauffe pendant 1 heure à une température voisinede 105C une suspension de 28 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-~7523~
3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 44,4 g de pentasulfure de phosphore dans 590 cm3 de toluène. Après refroidissement à
une température voisine de 20C, l'insoluble est séparé par filtration, puis agité pendant 1 heure à une température voisine de 20C avec 350 cm3 de chloroforme, 200 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92) et 200 cm3 d'eau distlllée. Après avoir séparé
l'insoluble par filtration, la phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois I00 cm3 de chloroforme. Les fractions organi-ques réunies sont séchées sur sulfate de -.nagnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et filtrée sur 210 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 2000 cm3 de chlorure de méthylèneO Cet éluat est rejeté. On élue enfin avec 1750 cm3 de chloroforme. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, après recristallisation du résidu dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane 0,82 9 de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 272C.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être obtenu en ajoutant, en 10 minutes, à une tempéra~ure voisine de 30C, une solution de 39 g de (diméthyla-mino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle et de 35,2 9 d'acétate d'éthyle dans 480 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 38,4 9 de tertiobutylate de sodium dans 350 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 60 heures à une température voisine de 20C puis on ajoute 35 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 600 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 39,7 9 3~
de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut êt~e obtenu en chauffant à une température voisine de 70C
pendant 4,5 heures une suspension de 52,7 g de cyano-3 dimé~hyla-mino-6 pyridazine dans un mélange de 600 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 de soude 10 N et 400 cm3 d'éthanol. Après refroidisse-ment à une température voisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 200 cm3 de chlorure de méthylène et on laisse reposer pendant 12 heures à une température voisine de 20C. La phase aqueuse est séparée par décantation, acififiée par addition de 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 360 cm3 d'éthanol, 360 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 76 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température ~oisine de 20C, l'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat ainsi obtenu on ajoute 720 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont sechées sur sulfate de magné-sium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 50,81 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle fondant à 112C.
La cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en chauffant, à une température voisine de 150C pendant 10 minutes une suspension de 63,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 34,34 g de cyanure cuivreux dans 330 cm3 de diméthyl-formamide. Après refroidissement à une température ~75i~39 voisine de 20C de mélange réactionnel est versé dans un mélange de 3000 cm3 d'eau distillée, 700 cm3 de chlorure de méthylène, 101 g de bicarbonate d'ammonium et 115 cm3 d'amrnoniaque (d = 0,92).
Après avoir agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20C, la phase a~ueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 30~5 g de c~ano-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à
150C.
L'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en agitant, à une température voisine de 20C, pendant 48 heures,une solution de 203,7 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 27~ g de diméthylamine dans 1500 cm3 de méthanol. Après évapora-tion à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est agité
pendant 15 minutes avec 1500 cm3 d'eau distillée. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. On obtient ainsi 113,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 135C.
Exemple 4 -A une solution de 73 g de pentasulfure de phosphore dans 760 cm3 ~e pyridine chauffée à une température voisine de 100C on ajoute en 2 minutes une solution de 55,4 g de (pyrimi-dinyl-4) 3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de pyridine.
Le chauffage du mélange à une température voisine de 110C est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une tempé-rature voisine de 40C le mélange réactionnel est versé dans 8000 cm3 d'eau distillée contenant 75g ~'adjuvant de filtration.
On obtient une suspension marron qui est agitée pendant 18 heures à une tempéra~ure voisine de 20C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé avec 1500 cm3 d'eau distillée. Après séchage le résidu obtenu est agité pendant 2 heures avec 2500 cm3 de ~52~
dichloro-1,2 éthane au reflux. La suspension bouillante est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.
Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène pur et la solution résultante est filtrée sur 70 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre.
On élue ensuite avec 700 cm3 de chlorure de méthylène pur.
Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite. ~près recristallisation dans 140 cm3 de -10 dichloro-1,2 éthane on obtient 2,3 g de (pyrimidinyl-4)-S
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 214C.
Le (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 1 heure, à une température voisine de 40C, une solution de 52 ~ de (pyrimidinyl-4) carboxylate de méthyle et de 56,5 g d'acétate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 40 g d'éthylate de sodium dans 200 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 8QC pendant 7 heures. Après reroidissement à une température voisine de 20C, on ajoute 1700 cm3 d'eau. La phase aqueuse e~t séparée par décantation et est acidifiée à pH 5 par addition de 28 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On ajoute ensuite ~00 g de chlorure de sodium cristallisé puis la phase aqueuse est lavée par décantation avec 4 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 55,9 g-de (p~rimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le pyrimidinyl-4 carboxylate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par J.L. WONG, J. Org. Chem., 30, 23g~ (1966).
Exemple 5 -~752~
A une suspension de 2 y de pentasulfure de phosphore en suspension dans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux, on ajoute en 5 minutes une suspension de 2,2 g d'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 dans 22 cm3 de toluène. Le chauffage est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une température voisinè de 20C, le produit insoluble est séparé par filtration puis agité pendant 2 heures avec un mélange de 20 cm3 d'acide acétique,20 cm3 d'eau distillée et 40 cm3 de chloroforme. On ajoute ensuite 30 g de carbonate de potassium, puis la phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, et la solution obtenue est filtrée sur 30 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre. On élue avec 25 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 100 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,05 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1~2 thione-3 fondant à 265C
L'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 peut etre préparé en ajoutant en 20 minutes, à
une températur~e voisine de 25C-, un mélange de 2,6 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 1,2 g de sulfure de carbone en solution dans 50 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 3,02 g de tertiobutylate de sodium dans 21 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant 10 minutes à une température voisine de 25C puis on ajoute en 5 minutes au mélange réaction-nel 2,95 g de dibromo-1,2 éthane en solution dans 15 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé
à une température voisine de 102C pendant 5 heures. Après ~L637~ 39 refroidissement à une température voisine de 20C le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression reduite. On obtient ainsi 2,5 g d'éthylène-dithio-3,3 (diméthylamino~6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 fondant à 180C.
L'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en ajoutant en 20 minutes, à une température voisine de 5C, une suspension de 4,44 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine dans 80 cm3 d'éther éthylique anhydre à une solution de 16,6 g d'iodure de méthylmagnésium dans 90 cm3 d'éther éthylique anhy-dre. On agite ensuite pendant 30 minutes à une température voisine de 5C puis le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 200 cm3 d'eau distillée, 150 g de glace et 100 g de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décanta-tion et est lavée avèc 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évapo~ées à sec sous pression réduite. Après recristallisation du solide o~tenu dans 20 cm3 d'eau distillée on obtien~ 2 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 130C.
une température voisine de 20C, l'insoluble est séparé par filtration, puis agité pendant 1 heure à une température voisine de 20C avec 350 cm3 de chloroforme, 200 cm3 d'ammoniaque (d = 0,92) et 200 cm3 d'eau distlllée. Après avoir séparé
l'insoluble par filtration, la phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois I00 cm3 de chloroforme. Les fractions organi-ques réunies sont séchées sur sulfate de -.nagnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et filtrée sur 210 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue ensuite avec 2000 cm3 de chlorure de méthylèneO Cet éluat est rejeté. On élue enfin avec 1750 cm3 de chloroforme. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, après recristallisation du résidu dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane 0,82 9 de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 272C.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être obtenu en ajoutant, en 10 minutes, à une tempéra~ure voisine de 30C, une solution de 39 g de (diméthyla-mino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle et de 35,2 9 d'acétate d'éthyle dans 480 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 38,4 9 de tertiobutylate de sodium dans 350 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 60 heures à une température voisine de 20C puis on ajoute 35 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et 600 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 39,7 9 3~
de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle peut êt~e obtenu en chauffant à une température voisine de 70C
pendant 4,5 heures une suspension de 52,7 g de cyano-3 dimé~hyla-mino-6 pyridazine dans un mélange de 600 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 de soude 10 N et 400 cm3 d'éthanol. Après refroidisse-ment à une température voisine de 20C on ajoute au mélange réactionnel 200 cm3 de chlorure de méthylène et on laisse reposer pendant 12 heures à une température voisine de 20C. La phase aqueuse est séparée par décantation, acififiée par addition de 150 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N et évaporée à sec sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 360 cm3 d'éthanol, 360 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 76 g d'acide méthanesulfonique pur. Le mélange obtenu est ensuite chauffé au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à une température ~oisine de 20C, l'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène. Au filtrat ainsi obtenu on ajoute 720 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit insoluble qui s'est formé est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions organiques réunies sont sechées sur sulfate de magné-sium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 50,81 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3) carboxylate d'éthyle fondant à 112C.
La cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en chauffant, à une température voisine de 150C pendant 10 minutes une suspension de 63,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 34,34 g de cyanure cuivreux dans 330 cm3 de diméthyl-formamide. Après refroidissement à une température ~75i~39 voisine de 20C de mélange réactionnel est versé dans un mélange de 3000 cm3 d'eau distillée, 700 cm3 de chlorure de méthylène, 101 g de bicarbonate d'ammonium et 115 cm3 d'amrnoniaque (d = 0,92).
Après avoir agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20C, la phase a~ueuse est séparée par décantation et lavée avec 3 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 30~5 g de c~ano-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à
150C.
L'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en agitant, à une température voisine de 20C, pendant 48 heures,une solution de 203,7 g de diiodo-3,6 pyridazine et de 27~ g de diméthylamine dans 1500 cm3 de méthanol. Après évapora-tion à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est agité
pendant 15 minutes avec 1500 cm3 d'eau distillée. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 200 cm3 d'eau distillée. On obtient ainsi 113,7 g d'iodo-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 135C.
Exemple 4 -A une solution de 73 g de pentasulfure de phosphore dans 760 cm3 ~e pyridine chauffée à une température voisine de 100C on ajoute en 2 minutes une solution de 55,4 g de (pyrimi-dinyl-4) 3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 100 cm3 de pyridine.
Le chauffage du mélange à une température voisine de 110C est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une tempé-rature voisine de 40C le mélange réactionnel est versé dans 8000 cm3 d'eau distillée contenant 75g ~'adjuvant de filtration.
On obtient une suspension marron qui est agitée pendant 18 heures à une tempéra~ure voisine de 20C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé avec 1500 cm3 d'eau distillée. Après séchage le résidu obtenu est agité pendant 2 heures avec 2500 cm3 de ~52~
dichloro-1,2 éthane au reflux. La suspension bouillante est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.
Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène pur et la solution résultante est filtrée sur 70 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre.
On élue ensuite avec 700 cm3 de chlorure de méthylène pur.
Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat résultant est évaporé à sec sous pression réduite. ~près recristallisation dans 140 cm3 de -10 dichloro-1,2 éthane on obtient 2,3 g de (pyrimidinyl-4)-S
dithiole-1,2 thione-3 fondant à 214C.
Le (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé en ajoutant en 1 heure, à une température voisine de 40C, une solution de 52 ~ de (pyrimidinyl-4) carboxylate de méthyle et de 56,5 g d'acétate d'éthyle dans 200 cm3 de toluène anhydre, à une suspension de 40 g d'éthylate de sodium dans 200 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 8QC pendant 7 heures. Après reroidissement à une température voisine de 20C, on ajoute 1700 cm3 d'eau. La phase aqueuse e~t séparée par décantation et est acidifiée à pH 5 par addition de 28 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On ajoute ensuite ~00 g de chlorure de sodium cristallisé puis la phase aqueuse est lavée par décantation avec 4 fois 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 55,9 g-de (p~rimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Le pyrimidinyl-4 carboxylate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par J.L. WONG, J. Org. Chem., 30, 23g~ (1966).
Exemple 5 -~752~
A une suspension de 2 y de pentasulfure de phosphore en suspension dans 20 cm3 de toluène chauffée au reflux, on ajoute en 5 minutes une suspension de 2,2 g d'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 dans 22 cm3 de toluène. Le chauffage est poursuivi pendant une heure. Après refroidissement à une température voisinè de 20C, le produit insoluble est séparé par filtration puis agité pendant 2 heures avec un mélange de 20 cm3 d'acide acétique,20 cm3 d'eau distillée et 40 cm3 de chloroforme. On ajoute ensuite 30 g de carbonate de potassium, puis la phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 2 fois 100 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, et la solution obtenue est filtrée sur 30 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre. On élue avec 25 cm3 de chlorure de méthylène pur. Cet éluat est rejeté. On élue ensuite avec 100 cm3 de chlorure de méthylène pur. L'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,05 g de (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1~2 thione-3 fondant à 265C
L'éthylènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 peut etre préparé en ajoutant en 20 minutes, à
une températur~e voisine de 25C-, un mélange de 2,6 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine et de 1,2 g de sulfure de carbone en solution dans 50 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 3,02 g de tertiobutylate de sodium dans 21 cm3 de toluène anhydre. On agite encore pendant 10 minutes à une température voisine de 25C puis on ajoute en 5 minutes au mélange réaction-nel 2,95 g de dibromo-1,2 éthane en solution dans 15 cm3 de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé
à une température voisine de 102C pendant 5 heures. Après ~L637~ 39 refroidissement à une température voisine de 20C le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et est lavée avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression reduite. On obtient ainsi 2,5 g d'éthylène-dithio-3,3 (diméthylamino~6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propène-2 fondant à 180C.
L'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine peut être préparée en ajoutant en 20 minutes, à une température voisine de 5C, une suspension de 4,44 g de cyano-3 diméthylamino-6 pyridazine dans 80 cm3 d'éther éthylique anhydre à une solution de 16,6 g d'iodure de méthylmagnésium dans 90 cm3 d'éther éthylique anhy-dre. On agite ensuite pendant 30 minutes à une température voisine de 5C puis le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 200 cm3 d'eau distillée, 150 g de glace et 100 g de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est séparée par décanta-tion et est lavée avèc 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évapo~ées à sec sous pression réduite. Après recristallisation du solide o~tenu dans 20 cm3 d'eau distillée on obtien~ 2 g d'acétyl-3 diméthylamino-6 pyridazine fondant à 130C.
Claims (13)
1. Procédé de préparation des dérivés du dithiole-1,2 de formule générale:
( I ) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5, substitue ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur:
a) un composé hétérocyclique de formule générale:
Het - CO - CH2 - COOR (II) dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou b) un composé hétérocyclique de formule générale:
(III) dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.
( I ) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5, substitue ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur:
a) un composé hétérocyclique de formule générale:
Het - CO - CH2 - COOR (II) dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou b) un composé hétérocyclique de formule générale:
(III) dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et les symboles R', qui sont identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé hétérocyclique de formule générale (II) dans laquelle Het et R ont les significations précitées, est soumis à l'action du pentasulfure de phosphore.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé hétérocyclique de formule générale (III) dans laquelle Het et R' ont les significations précitées, est soumis à l'action du pentasulfure de phosphore.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur le (pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle pour obtenir la (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur le (méthyl-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle pour obtenir la (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur le (pyrimidinyl-4)-3 oxo-3 propionate d'éthyle pour obtenir la (pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur le (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle pour obtenir la (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3.
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur l'éthy-lènedithio-3,3 (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-1 oxo-l propane-2 pour obtenir la (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3
9. Les dérivés du dithiole-1,2 de formule générale:
( I ) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5, substitué ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
( I ) dans laquelle Het représente un radical pyridazinyl-3 ou pyrimidinyl-2, -4 ou -5, substitué ou non par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
10. La (pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. La (méthyl-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. La (pyrimidinyl-4)-5 dithiole-1,2 thione-3, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendi-cation 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. La (diméthylamino-6 pyridazinyl-3)-5 dithiole-1,2 thione-3, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon les revendications 7 ou 8, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
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