CA1069532A - Alkanoxylic derivatives of aminomethylcyclohexanecarboxylic acid, process for their preparation and applications thereof - Google Patents

Abstract

The subject of the invention is new derivatives of transaminomethylcyclohexanecarboxylic acid, having in particular an anti-toxic, anti-hyperlipidic, anti-atherosclerosis, anti-phlogistic and gastroprotective activity, which correspond to the formula: in which R is a CnH2n + group n, -CO-; n is an integer from 4 to 20; n '= +1, -1, -3, or -5, and R' is hydrogen or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.

Description

La presente invention est relative à de nouveaux d~rives de l'acide transaminom~thylcyclohexanecarboxylique, presentant en particulier une activite anti-toxique, anti-hyperlipidique, an~i-atherosclerose, anti-phlogistique et gastroprotectrice, a leur procede de preparation et ~ leur application th~rapeutique.
Les composes de l'invention repondent à la fGrmule R \ /--\
~ N-CH2 ~ COOH (I) dans laquelle:
R est un groupe CnH2n ~ n'~C~' n est un nombre entier de 4 a 20;
n' - +1, -1, -3, ou -5, et R' est l'hydrogene ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone.
L'invention comprend egalement les sels des composes de formule (I), notamment les sels mineraux de Na, K, Mg, Ca, Al, etc., et les sels organiques, notamment les sels d'amino-acides tels que l'arginine, l'ornithine, la lysine, etc.
Des composes selon l'invention particulierement interessants sont ceux dans lesquels R represente un groupe oleique, linoleique, linolenique, arachidoneique, decano~que, pentanoïque, hexanoïque et prostanoïque.
Parmi les composes de formule (I) on citera notamment l'acide N-oleyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-linoleyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-linolenyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-arachidoneyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-pentanoyl-aminomethylcyclohexanecarboxyl;que, l'acide N- ;
hexanoyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-decanoyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-. . .
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~ ~6~353~

prostanoyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, les autres derives alcoyles sur l'azote desdits acides et leurs sels min~raux, notamment de sodium, de potassium, de calcium, de magnesium et d'aluminium et leurs sels d'aminoacides tels que l'arginine, la lysine, l'ornithine, etc.
L'invention a egalement pour objet un procPd~ de preparation des composes de formule (I), caracterise en ce qu'on fait reagir sur un acide aminomethylcyclohexane-carboxylique de formule:

10R~ - NH-CH2 ~ COOH (II) ,, un halogenure d'acide de formule:
R-Hal (III) :
dans lesquelles R et R' ont les significations precitees et Hal est un halogene, en presence d'un agent de fixation des acides halogenes.
A titre d'halogenure, on utilise de preference un chlorurej l'agent de fixation des acides peut être une base m;nerale ou organique, notamment une amine, telle que la pyridine.
Les sels des composes de formule (I) peuvent être obtenus par des modes operatoires bien connus des specialistes.
~ . .
Les composes de depart de formules (II~ et (III) sont des composes connus, ou bien ils peuvent être prepares par des ~ `
procedes classiques bien connus, tels que ceux indiques dans les exemples ci-apres. ;
Les exemples non limitatifs suivants, sont donnes a titre d'illustration de la preparation des composes de l'invention.
.~ . .

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Preparation de l'acide N-linoleyl-aminomethylcyclohexane-carboxylique _ _ __ a) Preparation du chlorure de linoleyle.
On ajoute 20 9 d'acide linoleique a 40 cm3 de SOC12.
On laisse le melange sous agitation pendant 90 minutes. On evapore le chlorure de thionyle en exces et on distille sous vide (P.e. 180-185 a 0.1 torr.).
b) Preparation du N-linoleyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate de sodium.

CH (CH )4-CH_CH-CH2-CH_CH-(CH2)7 CO r ~ COONa On dissout 5 g d'acide aminomethylcyclohexane-carboxylique dans 50 cm de NaOH ~ 6%. On ajoute a cette ;~
solution agitee vigoureusement et maintenue a 10C 10 g (goutte goutte) de chlorure de linoleyle. On maintient l~'agitation pendant 1 h a temperature ambiante; on centrifuge, on lave deux fois le precipite avec de l'acetone et on laisse secher.
P.f. 195C-205C. Les spectres de R.M.N. et IR ;
a;ns; que l'analyse el~mentaire concordent bien avec le produit 20 cherche. P.M. 440.6. ~`
~.
EXEMPLE 2 ~ -Pr~paration de l'acide N-decanoyl-N-aminométhylcyclohexane- -~
carboxvli QUe CH3(.CH2)8-co-NH-cH2~}cooH

Pr~paration du chlorure de decanoyle:
On dissout 17 9 d'acide decanoïque dans 40 cm3 de SOC12. On laisse reposer pendant 1 h puis on evapore sous vide. On reprend le residu avec du toluene (20 cm3) et on evapore de nouveau sous vide. Le residu est utilise sans

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purification ulterieure. On dissout 3.2 9 d'acide aminomethyl-cyclohexanecarboxylique dans 20 cm3 de pyridine anhydre. On ~;
ajoute à la solution, sous agitation et sans depasser 20C, 4 g de chlorure de decanoyle. On laisse reposer pendant la nuit, on evapore, on reprend avec de l'eau, on filtre le precipite gelatineux qu'on lave avec de l'ether isopropylique et on filtre de nouveau. ~-Le produit est cristallise par l'acetonitrile.
P.f. - 106C.
En procedant de la même façon et en remplaçant le chlorure d'acide decanoïque par le chlorure des acides oleique, ~ ~?`~
linoleique, linolenique, arachidoneique, pentano'ique, hexanoïque et prostanoïque, l'on obtlent l'acide N-olyeyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-linoleyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-linolenyl-aminomethylcyc1ohexanecarboxylique, l'acide N-arachidoneyl~
aminomethylcyclohexanecarboxylique, I'acide N-pentanoyl- ~`~
aminomethylcyclohexanecarboxylique, l'acide N-hexanoyl-aminom~thylcyclohexanecarboxylique et l'acide N-prostanoyl- ~"
ZO aminomethylcyclohexanecarboxylique.
Les composes de l'invention presentent notamment une activite anti-cholesterolamique, anti-phlogistique et gastro- -protectrice, qui les rend particulierement interessants en therapeutique.
Liinvention a donc encore pour objet un medicament -presentant notamment les activites precitees, caracterise en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un compose de formule (I) ou un sel pharmaceùtiquement acceptable de celui-c i . ~ ,, "~ ,"
Le principe actif est generalement associe ~ un vehicule therapeutiquement administrable.
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A titre d'exemple, on donnera ci-apres les rêsultats d'une etude toxicologique et pharmacologique effectu~e sur l'acide N-linoleyl-N-aminomethylcyclohexanecarboxylique, compos~ parfaitement representatif de l'ensemble des composes de formule (I).
I) ETUDE TOXICOLOGIQUE
Dans les essais de toxicite aiguë, la DL50 du produit n'a pas pu etre determinee ni chez le rat ni chez la souris, a cause de sa faible toxicite.
On a pu administrer jusqu'~ 5 g/kg du produit par ~`
voie orale et 2 g/kg par voie intrap~ritoneale, aussi bien che~ le rat que chez la souris, sans obtenir ni la mort ni aucune reaction toxique chez les animaux traites.
Tout aussi faible semble egalement la toxicite chronique du produit.
Une administration quotidienne pendant deux mois, aussi bien chez le rat que chez la souris, de 250 mg/kg par voie orale, ou de 50 mg/kg par voie intraperitoneale, a ete bien toleree. L'examen du poids des animaux, de la formule ~ i sanguine, de la glycemie, de l'azotemie et de l'excretion urinaire n'a montre aucune alteration.
L'examen anatomo-pathologique et histologique des - . .
principaux organes et tissus n'a presente aucune alteration -patholog;que significat;ve.
II) ETUDE PHARMACOLOGIQUE
1. Act;on sur l'inf;ltrat;on lipidique du foie L'infiltration lipidique et les les;ons induites par le tetrachlorure de carbone ou l'ethanol au niveau hepatique `~
sont inhibees par l'administration che~ le rat du produit a des doses variant entre 250 et 750 mg/kg, selon la voie d'administration.

.. . .

lOGgS32 2. Action anti-hyeerlipidique L'hypercholesterolemie et l'hyperlip~mie induites chez le rat par un regime hyperlipidique et hyperproteique sont diminuees jusqu'au niveau normal par l'administration quoti-dienne du produit à des doses variant entre 100 et 400 mg/kg.
3. Action anti-atheroscl~rose ;
- :
Les lesions au niveau des arteres et du coeur, induites chez le lapin et le rat selon diverses m~thodes experimentales (regimes hypercholesterolemiques ou regimes 10 hyperlipemiques et injections d'adrenaline~ ont ete reduites ;
(ou leur apparition a ete empêchee) par l'administration du produit, soit par voie orale, soit par voie intraperitoneale~
a des doses variant entre 100 et 400 mg/kg. .

4. Activite anti-phlogistique Dans divers essais d'inflarnmation experimentale, le produit a montre une action anti-phlogistique significative.
L'administration du produit a des doses de 400 mg/kg ou de 100 mg/kg, respectivement par voie orale et intraperitoneale, et a -une concentration de 2 a 5% par voie topique, est capable d'inhiber l'oedeme de la patte de rat provoque par l'injection subplantaire de carragenine. Elle inhibe egalement l'oed~me generalise provoque che~ le rat par l'ovalbumine. Les alte~
rations de la permeabilite capillaire induites chez le rat par ;
..: , :, l'injection sous-cutanee d'histamine ou de serotonine sont inhibees par l'administration par voie orale, parenterale ou topique du produit, a des doses, respectivement, de S00 mg/kg, 100 mg/kg ou une concentration de 2 a 5%.

5. Action sur l'a~regation des plaquettes L'agregation des plaquettes induites par l'ADP ;~
(adrenosine diphosphate) est inhibee in vitro par le produit.
L'agglutination des plaquettes a partir de la serotonine,

- 6 -, . : . . .

6~153~

induite par l'ADP, est ~galement inhibee in Vi~Yo.
6. Action gastroprotectrice Les ulcères gastriques induits par la ligature du pylore selon la technique de Schay sont inhib~s ou dim;nues dans leur gravit~ par l'administration prealable du produit par voie intraperitoneale de 200-400 mg/kg.
Le m~dicament de l'invention est utilisable en thera--peutique humaine pour ses activites anti-cholesterolemique, anti-phlogistique, anti-toxique et gastroprotectrice, dans les ~;
'lO traitements des affections de nature inflammatoire, toxique, hyperlipidique, ainsi que dans la therapie et la prevention de l'atherosclerose.
Il peut être administre par voie orale, parenterale, rectale ou topique. Pour ces divers modes d'administration, il ~ '~
est presente sous forme de comprimes, de capsules, de gelules, ;' de suppositoires ou de pommade, dans lesquels le prlncipe actif est associe aux vehicules et excipients appropries a ces -presentations pharmaceutiques. ~'''-Chaque dose unitaire peut contenir de 0.05 a 1 9 de 20 principe actif. `~
On donnera ci-apres~ à titre non limitatif, quelques -' - formulations pharmaceutiques du medicament de llinvention~
a) comprimes, capsules ou gelules, contenant 0.25 9 ' '~
de principe actif dans un excipient appropriê;
b) solution injectable, contenant 0.1 9 de principe actif/cm3 dans un so'lvant approprie, c) suppositoires, contenant 0.5 9 de principe actif dans une base pour suppositoires;
d) pommade contenant 10% de principe actif dans une base appropriee a ce type de preparation pharmaceutique.

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Les doses susceptibles d'être administrees en 24 h varient selon l'application envisagee. ~ :
La dose moyenne est de 1 a 2 comprimes, gelules ou capsules, 2 a 3 fois par jour, par administration orale; une injection intramusculaire une ou deux fois par jour; par administration rectale: un ou deux suppositoires par jour;
une application topique de la pommade, 3 a 4 fois par jour.

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1~ Ei91S32 DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

Le but de la presente divulgation supplementaire est d'illustrer la preparation de compos~s de la formule generale I
dans laquelle n a une valeur de 4 et 5 et R' est un alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone.

Acide N-pentanoyl-aminométhylcyclshexanecarboxylique En procedant selon l'exemple 1 et en faisant reagir le chlorure de l'acide pentanoïque avec l'acide aminométhyl-cyclohexanecarboxylique l'on obtient l'acide N-pentanoyl-amino-methylcyclohexanecarboxylique.
Caracteristiques physico-chimiques FormUle C13 H23 N03 Poudre cristalline blanche `
P.F. - 116 - 117C.
SOLUBILITE - Soluble dans le methanol, l'ethanol et le tetra-hydrofuranne Peu soluble dans le chloroforme Insoluble dans l'eau, le benzene et l'ether de petrole. ~ -TOXICITE -Le produit a demontre une toxicite aiguë tres faible.
En effet3 on n'a pas observe de mortalite chez les animaux (rats, souris) craites par voie orale jusqu'a des doses supe-rieures a 3 g/kg.
La DL50 est donc au-dessus de cette limite.
L'administration par gavage de 200 mg/kg chez le rat ~ ~
Sprague Dawley pendant 15 jours consecutifs a ete bien toleree ~-et n'a entrafne aucun phenomene toxique ni d'intolerance appa-rent.
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ETUDE PHAR~lACOLOGI4UE ~ ~
Action sur l'infiltration lipidique du foie `
L'infiltration lipidique et les lesions tissulaires induites par le tetrachlorure de carbone et l'ethanol sont inhib~es chez le rat par l'administration orale du produit a des doses variant entre 100 et 250 mg/kg.
Action sur l'agregation des plaquettes Comme pour les autres derives de cette serie, l'agre-gation des plaquettes induite par l'ADP est inhibee "in v~tro"
par le produit.
Action gastroprotectrice Les ulceres gastriques induits chez le rat, soit selon la technique de SHAY, soit par administration de poly-myxine B sont inhibes ou bien leur ~ravite est diminuee par `
l'administration prealable du produit par voie orale a la dose de 250 mg/kg.

Acide N-hexanoyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique En procedant selon l'exemple 1 et en faisant reagir le chlorure de l'acide hexanoïque avec l'acide amlnomethyl-cyclohexanecarboxylique l'on obtient l'acide N-hexanoyl-amino-methylcyclohéxanecarboxylique.
Caracteristiques physico-chimiques Formule Cl~ H2s N3 Poudre cristalline blanche ;~
P.F. - 106 - 108C. -~
SOLUBILITE - Soluble dans le methanol, l'ethanol et le tetra-hydrofuranne Peu soluble dans le chloroforme Insoluble dans l'eau, le benzene et l'ether de petrole.

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TOXICITE
Comme les autres derives de cette serie, le produit a une basse toxicite tant par voie orale que par voie paren-terale. Chez les rats Sprague Dawley, il a ete possible d'ad-ministrer jusqu'~ 3 g/kg du produit par voie orale et jusqu'a 750 mg/kg par voie intraperitoneale sans observer aucune morta-lite chez les animaux traites.
La DL50 est donc au-dessus de ces limites.
L'administration par gavage de 250 mg/kg chez le rat pendant 15 jours consecutifs a ete bien toleree et n'a entra~ne aucun phenomène toxique et d'intolerance apparent.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Action sur l'infiltration lipidique du foie L'infiltration lipidique et les lesions tissulaires induites par le tetrachlorure de carbone et l'ethanol sont inhibees chez le rat par l'administration orale du produit ~ la dose de 250 mg/kg. En plus de l'inhibition du dommage bio- ~;
chimique, on a une inhibition du dommage tissulaire induit par ;~
ces substances et qui est mise en evidence par l'examen histo-logique hepatique.
Action anticholesterolemiante ;
L'action hypercholesterolemiante et hyperlipemiante de la diete de Handler chez le rat est inhibee ou diminuee par l'administration de 200 mg/kg du produit par voie orale pendant `~ ~
un mois de traitement dietetique. ~-Action antiagregante des plaquettes L'agregation des plaquettes induite par l'ADP et la serotonine est inhibee "in vi~o" par le produit.
Action gastroprotectrice et antiulcere gastrique Les ulcères gastriques induits chez le rat, soit ~ ~;
selon la technique de Shay, soit par administration de poly- ~

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1~69~i32' myxine B sont inhib~s ou diminu~s dans leur gravit~ par l'admi-nistration prealable du produit par voie orale. L effet inhi-biteur est proportionnel ~ la dose administree.

Acide N-methyl, N-linoleyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique ;~
30 g de chlorure de linoleyle dissous dans 350 ml de chlorure de m~thylene sont additionnes ~ une solution contenant 20 9 d'acide trans-amino-methyl-cyclohexane carboxylique dans 150 ml de pyridine anhydre. Le melange est maintenu a 40C , 10 pendant 10 heures. ~;
Il est refroidi, lave avec de l'eau (2 x 200 ml), puis avec une solution de HCl 5% (100 ml)~ puis de nouveau avec 200 ml d'eau.
La phase organique (300 ml) est separee, sechee sur MgS04 et divisee en deux parties~
A) 150 ml sont evapores sous vide (25 mm Hg) jusqu'a obtenir un residu huileux jaune pâle qui est lave avec du n-hexane ~;
plusieurs fois et, enfin, lib~re du solvant residuel en le main-~enant a 0.1 mm/Hg pendant 5 heures.
Caract~ristiques physico-chimiques Analyse elementaire: C % = 73.9 (74.8); H % ~ 11.0 (10.85);
N % - 3.15 (3.23).
Formule: C27 H47 03N
SOLUBILITE - Soluble dans les solvants organiques chlores ;~
Peu soluble dans les alcools Insoluble dans les hydrocarbures.
B) 150 ml sont traites avec une solution contenant 18 9 d'ethylhexanoate de sodium dans la methyl-isobutylcetone; imme- `
diatement un produit blanc precipite, il est centrifuge, libere 30 du solvant, repris avec du n-hexane, recentrifuge et enfin ;~
filtre sur plaque frittee.

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53~ :

Caract~ristiques physico-chimiques Poudre blanche ou blanc creme hygroscopique avec P.F. compris entre 125 et 138C
Analyse elementaire: C % - 68.8 (68.5), H % - 10.8 (10.1);
N % = 2.8 (2.95).
Formule = C27 H46 03NNa H20 SOLUBILITE - Soluble dans l'eau Insoluble dans les solvants organiques.
TOXICITE ;, Ce clerive presente des caracteristiques toxicologi- -ques très favorables. L'administration par voie orale de doses ~;
superieures a 3 g/kg n'a pas pu etablir la DL50 chez la souris et le rat. ~
L'administration prolongee par voie orale avec l'ali- ~ -mentation de doses variant entre 150 et 300 mg/kg n'a pas modi- -fie les parametres biologiques consideres (hemocrasie, glycemie~
cholesterolemie, fonctionnalite renale et hepatique).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE `~
Intoxication par CC14 .
~ L'infiltration lipidique du foie induite par l'admi-nistration de CC14 est inhibae par l'administration prealable du produit, les lesions histologiques induites par le tetra-chlorure de carbone sont inferieures egalement chez les rats ; traites (~00-400 mg/kg per os).
Activite antilipemiante ' `
~,.
L'hypercholesterolemie et l'hyperlipemie induites chez le rat par la diete de Handler sont inhibees par l'admi~
nistration simultanee~du produit a la dose de 150-300 mg/kg '~
per os.
Activite gastroprotectrice Les ulceres gastriques experimentalement induits chez . -- . :

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le rat, soit selon la technique de Shay, soit par l'administra-tion dlindomethacine ou de polymyxine B sont inh;b~s ou dimi-nues dans leur gravite par l'administration prealable du . ~:
produit ~ des doses variant entre 150 et 300 mg/kg.

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Claims (14)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composés de formule:
dans laquelle:
R est un groupe CnH2n + n,-CO-;
n est un nombre entier de 9 à 20;
n' est égal à +1, -1, -3 ou -5, et R' représente un atome d'hydrogène et leurs sels minéraux ou organiques non-toxiques caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un acide aminométhyl-cyclohexanecarboxylique de formule:

(II) un halogénure d'acide de formule:
R-Hal (III) dans lesquelles R et R' ont les significations données ci-haut et Hal est un halogène, en présence d'un agent de fixation des :acides halogénés.

2. Procédé selon la revendication 1 dans laquelle l'on fait réagir le chlorure de l'acide décanoïque avec l'acide aminométhylcyclohexanecarboxylique pour former l'acide N-decanoyl-N-aminométhylcyclohexanecarboxylique.

3. Procédé selon la revendication 1 dans laquelle l'on fait réagir le chlorure de l'acide linoléïque avec l'acide aminométhylcyclohexanecarboxylique pour former l'acide N-linoléyl-N-aminométhylcyclohexanecarboxylique.

4. Composés de formule:

dans laquelle:
R est un groupe CnH2n + n,-CO-;
n est un nombre entier de 9 à 20;
n' est égal à +1, -1, -3 ou -5, et R' représente un atome d'hydrogène et leurs sels minéraux ou organiques non-toxiques lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

5. L'acide N-décanoyl-N-aminométhylcyclohexane carboxylique, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 2 ou par un procédé chimique équivalent.

6. L'acide N-linoléyl-N-aminométhylcyclohexane-carboxylique, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 3 ou par un procédé chimique équivalent.

REVENDICATIONS ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

7. Procédé de préparation des composés de formule:

dans laquelle:
R est un groupe CnH2n + n,-CO-;
n est un nombre entier de 4 à 20;
n' est égal à +1, -1, -3 ou -5, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels minéraux ou organiques non-toxiques caractérisé en ce que lorsque l'on fait réagir sur un acide aminométhylcyclohexanecarboxylique de formule:

avec un halogénure d'acide de formule:
R-Hal dans lesquelles R et R' ont les significations données ci-haut et Hal est un halogène, en présence d'un agent de fixation des acides halogénées.

8. Procédé selon la revendication 7 dans laquelle l'on fait réagir le chlorure de l'acide pentanoïque avec l'acide aminométhylcyclohexanecarboxylique pour former l'acide N-pentanoyl-aminométhylcyclohexanecarboxylique.

9. Procédé selon la revendication 7 dans laquelle l'on fait réagir le chlorure de l'acide hexanoïque avec l'acide aminométhylcyclohexanecarboxylique pour former l'acide N-hexanoyl-aminométhylcyclohexanecarboxylique.

10. Procédé selon la revendication 7 dans laquelle l'on fait réagir le chlorure d'acide linoléïque avec l'acide trans-amino-méthyl-cyclohexane carboxylique pour former l'acide N-méthyl, N-linoléyl-aminométhylcyclohexanecarboxylique.

11. Composés de formule:

dans laquelle:
R est un groupe CnH2n + n,-CO-;
n est un nombre entier de 4 à 20;
n' est égal à +1, -1, -3 ou -5, et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, lorsque préparés par le procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.

12. L'acide N-pentanoyl-aminométhylcyclohexane-carboxylique, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 8 ou par un procédé chimique équivalent.

13. L'acide N-hexanoyl-aminométhylcyclohexane-carboxylique, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 9 ou par un procédé chimique équivalent.

14. L'acide N-méthyl, N-linoléyl-aminométhylcyclo-hexanecarboxylique, lorsque préparé par le procédé de la reven-dication 10 ou par un procédé chimique équivalent.