CA1044697A - Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstituesInfo
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- CA1044697A CA1044697A CA295,124A CA295124A CA1044697A CA 1044697 A CA1044697 A CA 1044697A CA 295124 A CA295124 A CA 295124A CA 1044697 A CA1044697 A CA 1044697A
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Abstract
L'invention se rapporte à des nouveaux azabicycloalcanes de la formule générale: dans laquelle n représente 0, 1 ou 2, R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et M représente -CH2NH2 ou =CH NO2 ou =O. Ces intermédiaires servent à préparer des composés utiles dans le traitement des ulcères gastroduodénaux de l'hyposécrétion gastrique, des syndromes nauséeux d'origine centrale et de l'hypertension.
Description
~ ~ 4 ~ ~ 7 La presente invention a pour objet la preparation de nouveaux intermediaires pour la preparation des nouveaux aza- ~
bicycloalcanes disubstitues de formule g~nerale I: . :
(CH2)n Xl x2 CH2-NH-C0 ~ ~ ~ X3 dans laquelle: ~ -- n represente 0, 1 ou 2j - R represente un radical aliphatique hydrocarbone ;
sature ou non sature ayant de 1 a 5 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifi~e, et - Xl, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent être identiques ou differents, reprêsentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogene, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 5 atomes de carbone, un radical trifluoromethyle, nitro, amino ou sulfamoyle.
Parmi les radicaux aliphatiques hydrocarbones repre- .
sentes par le substituant R, on peut citer, par exemple, les radicaux methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methyl-prop~nyle et butenyle.
Dans la signification de Xl, X2, X3, X4 et X5, on peut mentionner, par exemple, comme atomes d'halogène, les atomes de fluore, chlore et brome, comme radicaux alkyles les radicaux methyle, ethyle et propyle et comme radicaux alcoxy les radicaux methoxy, ethoxy et propoxy.
Les azabicycloalcanes peuvent être obtenus sous forme -de sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition : :
acides physiologiquement tolerables, en traitant les composes de formule generale I avec des acides mineraux et organiquesi .. :
-: : .
1(~44~'7 comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la serie minerale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et, dans la serie organique: les acides acetique, propionique, maleïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque ~:
et methanesulfonique.
Les derives de la formule generale I sont prepares par un procede caracterise en ce que: ~
- l'on traite une azabicycloalcanone de formule .
generale I I ~
(CH2)n :.', ~e I I
N : -H
par un halogenure de formule generale III:
Hal - R III
dans laquelle Hal represente un atome d'halogene, en presence d'hydrure de sodium - l'on traite le compose ainsi obtenu de formule -:
generale lV: :
(CH2)n , I V
7 ;
R; :'.
respectivement par le dimethyle sulfate, le .
,: ......
methylate de sodium et le nitromethane, - l'on r~iduit le compos~ nitre ainsi obtenu de :.; .
formule generale V~
.:~ '. ,; .' ' "
.. ..
~ - 2 -~ ~4~'7 (CH2)n N
R
en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium, - puis l'on condense l'aminom~thyl-aza-bicycloalcane forme de formu1e generale VI:
(CH2)n ~ VI
avec un chlorure de benzoyle substitue de formule g~nerale VII:
X2 Xl ~
X3 ~ C0 - Cl VII ` .
n, R, Xl, X2, X3, X4 et X5 ayant dans ces formules ~
la même signification que dans la formule I. ~ : .
La reaction des derives II et III en presence ..
d'hydrure de sodium est effectuee convenablement dans un hydro-carbure anhydre tel que, par exemple, le xylene.
Il est avantageux d'effectuer la reduction des ~ .
derives de la formule V en utilisant une pression d'hydrogene .
d'environ 5 kg/m2, en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium comme catalyseur et en operant dans un alcool anhydre tel que, par exemple, le methanol. ;;
La condensation des derives VI et VII est avantageu- .
sement effectuee dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le tetrahydrofuranne, en presence d'un accepteur de l'acide .
' . , ,''' .' " .:
- 3 - ~ .
lU4~ 7 chlorhydrique forme au cours de la reaction, tel que, par ~ -exemple, la triethylamine.
La presente invention concerne les derives de formule ~ -~
generale IV, V et VI qui sont nouveaux et leur procede de preparation. ~es derives IV, V et VI sont utilises comme produits intermediaires dans la synthese des derives de formule generale I.
L'intermediaire VI de la presente invention peut aussi servir dans un proc~de de preparation des derives de 10 formule gen~rale I dans laquelle au moins un des substituants -;
Xl, X2, X3, X4 et X5 est un radical amino caracterise en ce que:
- l'on condense un aminomethyl-aza-bicycloalcane de formule generale VI ci-dessus definie, avec un acide acetyl-aminobenzo~que de formule generale VIII:
X ~ ~X 2 HOOC ~ X~3 VIII
dans laquelle au moins un des substituants X'l, X'2, X'3, X'4 et X'5 est un radical acetylamino et les autres ont la même signification que Xl, X2, X3, X4 et X5 a 1 ~exception de la valeur amino, - puis l'on desacetyle le derive ainsi obtenu de formule generale IV:
rcH2)nl ~ X 2 CH2-NH-CO ~ xl3 IX
dans laquelle n, R, X'l, X'2~ X'3~ X'4 et X'5 ont les significations enoncees ci-dessus.
.: ;
1~ 4 ~ ~'7 Il est avantageux d'effectuer cette desacetylation en chauffant le derive IX avec une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composes de la presente invention poss~dent des proprietes pharmacologiques et therapeutiques remarquables, notamment des proprietes antiemetique, stimulante de l'evacua-tion gastrique, antisecretoire gastrique, depresseur du systeme nerveux central et hypotenseur.
Leur toxicite est faible et la DL50 evaluee chez la souris a jeun, par voie intraperitoneale, varie de 60 a 750 mg/kg.
L'activite antiemetique a ete recherchee chez le chien en determinant la dose inhibant le vomissement provoque par une injection sous-cutanee de 100 ~g/kg d'apomorphine. On ~ -a pu constater que l'activite des produits de l'invention etait ~ -superieure a celle du sulpiride et qu'elle se manifeste aussi bien par la voie orale que par la voie injectable.
Il a ete ~galement observe que les nouveaux composes possédaient une action stimulante sur l'evacuation gastrique.
Cette propriete a ete etudiee par la technique de D.A. BRODIE
et S.K. KUNDRATZ (Fed. Proc. 25, 714, 1965) qui mesure la vltesse d'evacuation de pellets d'amberlite calibr~s a 1 mm, introduits par tubage chez le rat a jeun depuis la veille de l'epreuve. Administres par voie sous-cutanee les produits de l'invention ont une DE50 inferieure a celle du meilleur produit de reference.
L'activite inhibitrice sur les secretions gastriques .
a ete mise en evidence sur le rat par la technique de SHAY et Coll. (Gastroent. 5, 43, 1945). On enregistre une baisse de 40 a 60% du d~bit d'acidite quatre heures apres la ligature du pylore avec des doses de 20 a 30 mg/kg par voie intraperito-- -:
neale ou intraduodenale.
L'examen neurologique de la souris et du rat traites par les composes selon l'invention montre une diminution de l'activite motrice et une diminution significative des reflexes conditionnes en bo~te de Skinner.
Enfin, on observe chez le chien anesthesie, une action hypotensive de ces produits due ~ leur propriete adreno-lytique.
La faible toxicite et les propriet~ ci-dessus rela-tees permettent l'utilisation des derives de l'invention entherapeutique, en particulier dans le traitement des ulcères gastroduodenaux, de l'hypers~cretion gastrique, des syndromes nauseeux d'origine centrale et l'hypertension.
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un derive de formule :
g~n~rale I ou un de ses sels physiologiquement tolerables, melange ou associ~ à des excipients pharmaceutiques appropries, comme, par exemple, l'eau distillee, le talc, l'amidon, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceu- ~;
tiques peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solutions injectables ou buvables pour être administr~es par les voies orale, rectale ou parenterale. Les doses adminlstrees peuvent varier, selon les cas, de 10 a 200 mg, de preference entre 20 et 100 mg, de une a cinq fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties ~tant exprimees en poids et les points de fusion etant :
d~termines au bloc Kofler.
-. . -~4~5~7 N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane
bicycloalcanes disubstitues de formule g~nerale I: . :
(CH2)n Xl x2 CH2-NH-C0 ~ ~ ~ X3 dans laquelle: ~ -- n represente 0, 1 ou 2j - R represente un radical aliphatique hydrocarbone ;
sature ou non sature ayant de 1 a 5 atomes de carbone en cha~ne droite ou ramifi~e, et - Xl, X2, X3, X4 et X5, qui peuvent être identiques ou differents, reprêsentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogene, un radical hydroxy, un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 5 atomes de carbone, un radical trifluoromethyle, nitro, amino ou sulfamoyle.
Parmi les radicaux aliphatiques hydrocarbones repre- .
sentes par le substituant R, on peut citer, par exemple, les radicaux methyle, ethyle, propyle, butyle, allyle, methyl-prop~nyle et butenyle.
Dans la signification de Xl, X2, X3, X4 et X5, on peut mentionner, par exemple, comme atomes d'halogène, les atomes de fluore, chlore et brome, comme radicaux alkyles les radicaux methyle, ethyle et propyle et comme radicaux alcoxy les radicaux methoxy, ethoxy et propoxy.
Les azabicycloalcanes peuvent être obtenus sous forme -de sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition : :
acides physiologiquement tolerables, en traitant les composes de formule generale I avec des acides mineraux et organiquesi .. :
-: : .
1(~44~'7 comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la serie minerale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et, dans la serie organique: les acides acetique, propionique, maleïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque ~:
et methanesulfonique.
Les derives de la formule generale I sont prepares par un procede caracterise en ce que: ~
- l'on traite une azabicycloalcanone de formule .
generale I I ~
(CH2)n :.', ~e I I
N : -H
par un halogenure de formule generale III:
Hal - R III
dans laquelle Hal represente un atome d'halogene, en presence d'hydrure de sodium - l'on traite le compose ainsi obtenu de formule -:
generale lV: :
(CH2)n , I V
7 ;
R; :'.
respectivement par le dimethyle sulfate, le .
,: ......
methylate de sodium et le nitromethane, - l'on r~iduit le compos~ nitre ainsi obtenu de :.; .
formule generale V~
.:~ '. ,; .' ' "
.. ..
~ - 2 -~ ~4~'7 (CH2)n N
R
en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium, - puis l'on condense l'aminom~thyl-aza-bicycloalcane forme de formu1e generale VI:
(CH2)n ~ VI
avec un chlorure de benzoyle substitue de formule g~nerale VII:
X2 Xl ~
X3 ~ C0 - Cl VII ` .
n, R, Xl, X2, X3, X4 et X5 ayant dans ces formules ~
la même signification que dans la formule I. ~ : .
La reaction des derives II et III en presence ..
d'hydrure de sodium est effectuee convenablement dans un hydro-carbure anhydre tel que, par exemple, le xylene.
Il est avantageux d'effectuer la reduction des ~ .
derives de la formule V en utilisant une pression d'hydrogene .
d'environ 5 kg/m2, en presence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium et d'aluminium comme catalyseur et en operant dans un alcool anhydre tel que, par exemple, le methanol. ;;
La condensation des derives VI et VII est avantageu- .
sement effectuee dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le tetrahydrofuranne, en presence d'un accepteur de l'acide .
' . , ,''' .' " .:
- 3 - ~ .
lU4~ 7 chlorhydrique forme au cours de la reaction, tel que, par ~ -exemple, la triethylamine.
La presente invention concerne les derives de formule ~ -~
generale IV, V et VI qui sont nouveaux et leur procede de preparation. ~es derives IV, V et VI sont utilises comme produits intermediaires dans la synthese des derives de formule generale I.
L'intermediaire VI de la presente invention peut aussi servir dans un proc~de de preparation des derives de 10 formule gen~rale I dans laquelle au moins un des substituants -;
Xl, X2, X3, X4 et X5 est un radical amino caracterise en ce que:
- l'on condense un aminomethyl-aza-bicycloalcane de formule generale VI ci-dessus definie, avec un acide acetyl-aminobenzo~que de formule generale VIII:
X ~ ~X 2 HOOC ~ X~3 VIII
dans laquelle au moins un des substituants X'l, X'2, X'3, X'4 et X'5 est un radical acetylamino et les autres ont la même signification que Xl, X2, X3, X4 et X5 a 1 ~exception de la valeur amino, - puis l'on desacetyle le derive ainsi obtenu de formule generale IV:
rcH2)nl ~ X 2 CH2-NH-CO ~ xl3 IX
dans laquelle n, R, X'l, X'2~ X'3~ X'4 et X'5 ont les significations enoncees ci-dessus.
.: ;
1~ 4 ~ ~'7 Il est avantageux d'effectuer cette desacetylation en chauffant le derive IX avec une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium.
Les composes de la presente invention poss~dent des proprietes pharmacologiques et therapeutiques remarquables, notamment des proprietes antiemetique, stimulante de l'evacua-tion gastrique, antisecretoire gastrique, depresseur du systeme nerveux central et hypotenseur.
Leur toxicite est faible et la DL50 evaluee chez la souris a jeun, par voie intraperitoneale, varie de 60 a 750 mg/kg.
L'activite antiemetique a ete recherchee chez le chien en determinant la dose inhibant le vomissement provoque par une injection sous-cutanee de 100 ~g/kg d'apomorphine. On ~ -a pu constater que l'activite des produits de l'invention etait ~ -superieure a celle du sulpiride et qu'elle se manifeste aussi bien par la voie orale que par la voie injectable.
Il a ete ~galement observe que les nouveaux composes possédaient une action stimulante sur l'evacuation gastrique.
Cette propriete a ete etudiee par la technique de D.A. BRODIE
et S.K. KUNDRATZ (Fed. Proc. 25, 714, 1965) qui mesure la vltesse d'evacuation de pellets d'amberlite calibr~s a 1 mm, introduits par tubage chez le rat a jeun depuis la veille de l'epreuve. Administres par voie sous-cutanee les produits de l'invention ont une DE50 inferieure a celle du meilleur produit de reference.
L'activite inhibitrice sur les secretions gastriques .
a ete mise en evidence sur le rat par la technique de SHAY et Coll. (Gastroent. 5, 43, 1945). On enregistre une baisse de 40 a 60% du d~bit d'acidite quatre heures apres la ligature du pylore avec des doses de 20 a 30 mg/kg par voie intraperito-- -:
neale ou intraduodenale.
L'examen neurologique de la souris et du rat traites par les composes selon l'invention montre une diminution de l'activite motrice et une diminution significative des reflexes conditionnes en bo~te de Skinner.
Enfin, on observe chez le chien anesthesie, une action hypotensive de ces produits due ~ leur propriete adreno-lytique.
La faible toxicite et les propriet~ ci-dessus rela-tees permettent l'utilisation des derives de l'invention entherapeutique, en particulier dans le traitement des ulcères gastroduodenaux, de l'hypers~cretion gastrique, des syndromes nauseeux d'origine centrale et l'hypertension.
La presente invention a egalement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un derive de formule :
g~n~rale I ou un de ses sels physiologiquement tolerables, melange ou associ~ à des excipients pharmaceutiques appropries, comme, par exemple, l'eau distillee, le talc, l'amidon, le glucose ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceu- ~;
tiques peuvent revêtir la forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solutions injectables ou buvables pour être administr~es par les voies orale, rectale ou parenterale. Les doses adminlstrees peuvent varier, selon les cas, de 10 a 200 mg, de preference entre 20 et 100 mg, de une a cinq fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties ~tant exprimees en poids et les points de fusion etant :
d~termines au bloc Kofler.
-. . -~4~5~7 N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane
2 2 I ~ L cH2-NH-CO
- On introduit 57.6 parties (1.2 mole) d'hydrure de sodium a 50% dans la paraffine a 1500 parties de xyl~ne anhydre.
A cette suspension, on ajoute peu a peu en 1 heure, a temperature ambiante, une solution de 150 parties (1.2 mole) d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 dans 600 parties de xyl~ne anhydre. Le melange est maintenu a reflux pendant 45 minutes.
Apres refroidissement on ajoute en 30 minutes, 187 parties (1.2 mole) d'iodure d'ethyle, puis le melange reactionnel est chauff~ a 110C pendant une heure. Apres refroidissement, on ajoute 400 parties d'eau. On separe la couche organique, la seche sur sulfate de magnesium anhydre puis la concentre sous vide. Par distillation, on obtient 95.5 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.2 mm Hg: 76-7~C, n D5 - 1,4872, Apres extraction de la couche aqueuse par 500 parties de chloroforme, sechage, puis concentration et distil1ation, on obtient a nouveau 46 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, ayant le même point d'ebullition et le même indice de refraction que le produit obtenu a partir de la couche orga-nique.
- A 91 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, on ajoute en 20 minutes 74.7 parties (O.S9 mole) de .`"' ~' ' 1~4~
dimethyl sulfate. On chauffe alors le melange reactionnel a 60-65C pendant 90 minutes. Apres refroidissement et addition d'eau glacee, le melange reactionnel est traite par 182 parties d'une solution 3.25 N de CH30Na dans le methanol. On le main-tient sous agitation a temperature ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 54.3 parties (0.89 mole) de nitromethane. Apres -agitation pendant 1 heure a temperature ambiante, le melange est concentre sous vide. Le residu est traite par 200 parties d'eau et le precipite ainsi forme est seche a l'air ~ tempera-ture ambiante. On obtient 62.5 parties de N-ethyl nitro-methylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane qui, apres cristalli- -sation dans un melange de benzene cyclohexane fond ~ 86C.
- 54 parties de N-ethyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane en solution dans 500 parties de methanol ;
anhydre sont reduites sous une pression d'hydrogene de 5 kg/m2, en presence de 20 parties de nickel de Raney. Apres filtration et lavage du catalyseur par le methanol, le filtrat est evapore sous vide, puis distille. On obtient 30 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb./0.25-0.30 mm Hg: 88-90C. Cette reduction peut egalement etre effectuee avec un hydrure double de lithium et d'aluminium.
- A une solution de 10.77 partles de N-ethyl amino-methyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane et 6.46 parties de triethylamine dans 100 parties de tetrahydrofuranne anhydre on ajoute peu a peu une solution de 17 parties de chlorure de m~thoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle dans 250 parties de tétrahydro-furanne. Le mélange est chauffé a 45C pendant 1 heure, puis le chlorhydrate de triethylamine forme est filtre et le filtrat -est dilue avec 50 parties d'ether. Apres 24 heures, le preci-pite est filtre puis traite par 130 parties d'ethanol bouil-lant. Apres sechage on obtient 13.5 parties de N-ethyl ~ ~...
~.~fl~ 7 (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 232C.
- Le chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, ci-dessus utilise comme matière première, a ete prepare comme s u i ~ :
On ajoute, en 45 minutes à une temperature de 0C, 233 parties d'acide chlorosulfonique à une suspension de 125 parties (0.82 mole) d'acide o.anisique dans 450 parties de ~ ;
chloroforme anhydre. On maintient le melange reactionnel a la temperature ambiante pendant 90 minutes, puis on augmente pro-gressivement la temperature jusqu'au reflux que l'on maintient pendant 90 minutes. On separe le chloroforme et traite le ~ -residu par 800 parties d'un melange eau glace sous agitation.
Après filtration, le precipite est lave à l'eau puis seche.
On obtient 34 parties d'acide methoxy-2 chlorosulfonyl-5 benzo9que, P.F. 145C. -On traite le produit brut ainsi obtenu par 135 ~-parties d'ammoniaque concentre et 135 parties d'eau. On laisse le melange reactionnel au repos pendant 4 heures a la tempera-ture ambiante, puis on ajoute 320 parties d'eau tout en refroi-dissant le melange par de la glace. Après acidification avec 170 parties d'HCl concentre, l'acide qui precipite est filtr~, lave à l'eau et seche. On obtient 26.8 parties d'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzo~que, P.F. 224-225C.
On ajoute rapidement 27.5 parties de chlorure de thionyle a une suspension de l'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzo~que precedemment obtenu dans 600 parties de tetrahydro-furanne anhydre. Le melange est maintenu a reflux pendant 2 heures, puis la solution est evaporee sous vide. Le residu est alors trait~ par 500 parties de benzêne anhydre. Après elimination du benzène sous vide, on obtient 29 parties de -x.,::
9'~
chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, P.F. 148-150C, qui, apr~s recristallisation dans le benzène, fond à 156C.
EXEMPIES 2 a 19 ::
Les derives suivants ont et~ prepares selon le procede decrit dans l'exemple 1.
2) N-propyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, ~ partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-propyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-propyl nitromethylêne-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-même prepare à partir de N-propyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 obtenue partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
- On introduit 57.6 parties (1.2 mole) d'hydrure de sodium a 50% dans la paraffine a 1500 parties de xyl~ne anhydre.
A cette suspension, on ajoute peu a peu en 1 heure, a temperature ambiante, une solution de 150 parties (1.2 mole) d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 dans 600 parties de xyl~ne anhydre. Le melange est maintenu a reflux pendant 45 minutes.
Apres refroidissement on ajoute en 30 minutes, 187 parties (1.2 mole) d'iodure d'ethyle, puis le melange reactionnel est chauff~ a 110C pendant une heure. Apres refroidissement, on ajoute 400 parties d'eau. On separe la couche organique, la seche sur sulfate de magnesium anhydre puis la concentre sous vide. Par distillation, on obtient 95.5 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.2 mm Hg: 76-7~C, n D5 - 1,4872, Apres extraction de la couche aqueuse par 500 parties de chloroforme, sechage, puis concentration et distil1ation, on obtient a nouveau 46 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, ayant le même point d'ebullition et le même indice de refraction que le produit obtenu a partir de la couche orga-nique.
- A 91 parties de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, on ajoute en 20 minutes 74.7 parties (O.S9 mole) de .`"' ~' ' 1~4~
dimethyl sulfate. On chauffe alors le melange reactionnel a 60-65C pendant 90 minutes. Apres refroidissement et addition d'eau glacee, le melange reactionnel est traite par 182 parties d'une solution 3.25 N de CH30Na dans le methanol. On le main-tient sous agitation a temperature ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 54.3 parties (0.89 mole) de nitromethane. Apres -agitation pendant 1 heure a temperature ambiante, le melange est concentre sous vide. Le residu est traite par 200 parties d'eau et le precipite ainsi forme est seche a l'air ~ tempera-ture ambiante. On obtient 62.5 parties de N-ethyl nitro-methylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane qui, apres cristalli- -sation dans un melange de benzene cyclohexane fond ~ 86C.
- 54 parties de N-ethyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane en solution dans 500 parties de methanol ;
anhydre sont reduites sous une pression d'hydrogene de 5 kg/m2, en presence de 20 parties de nickel de Raney. Apres filtration et lavage du catalyseur par le methanol, le filtrat est evapore sous vide, puis distille. On obtient 30 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb./0.25-0.30 mm Hg: 88-90C. Cette reduction peut egalement etre effectuee avec un hydrure double de lithium et d'aluminium.
- A une solution de 10.77 partles de N-ethyl amino-methyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane et 6.46 parties de triethylamine dans 100 parties de tetrahydrofuranne anhydre on ajoute peu a peu une solution de 17 parties de chlorure de m~thoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle dans 250 parties de tétrahydro-furanne. Le mélange est chauffé a 45C pendant 1 heure, puis le chlorhydrate de triethylamine forme est filtre et le filtrat -est dilue avec 50 parties d'ether. Apres 24 heures, le preci-pite est filtre puis traite par 130 parties d'ethanol bouil-lant. Apres sechage on obtient 13.5 parties de N-ethyl ~ ~...
~.~fl~ 7 (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 232C.
- Le chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, ci-dessus utilise comme matière première, a ete prepare comme s u i ~ :
On ajoute, en 45 minutes à une temperature de 0C, 233 parties d'acide chlorosulfonique à une suspension de 125 parties (0.82 mole) d'acide o.anisique dans 450 parties de ~ ;
chloroforme anhydre. On maintient le melange reactionnel a la temperature ambiante pendant 90 minutes, puis on augmente pro-gressivement la temperature jusqu'au reflux que l'on maintient pendant 90 minutes. On separe le chloroforme et traite le ~ -residu par 800 parties d'un melange eau glace sous agitation.
Après filtration, le precipite est lave à l'eau puis seche.
On obtient 34 parties d'acide methoxy-2 chlorosulfonyl-5 benzo9que, P.F. 145C. -On traite le produit brut ainsi obtenu par 135 ~-parties d'ammoniaque concentre et 135 parties d'eau. On laisse le melange reactionnel au repos pendant 4 heures a la tempera-ture ambiante, puis on ajoute 320 parties d'eau tout en refroi-dissant le melange par de la glace. Après acidification avec 170 parties d'HCl concentre, l'acide qui precipite est filtr~, lave à l'eau et seche. On obtient 26.8 parties d'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzo~que, P.F. 224-225C.
On ajoute rapidement 27.5 parties de chlorure de thionyle a une suspension de l'acide methoxy-2 sulfamoyl-5 benzo~que precedemment obtenu dans 600 parties de tetrahydro-furanne anhydre. Le melange est maintenu a reflux pendant 2 heures, puis la solution est evaporee sous vide. Le residu est alors trait~ par 500 parties de benzêne anhydre. Après elimination du benzène sous vide, on obtient 29 parties de -x.,::
9'~
chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle, P.F. 148-150C, qui, apr~s recristallisation dans le benzène, fond à 156C.
EXEMPIES 2 a 19 ::
Les derives suivants ont et~ prepares selon le procede decrit dans l'exemple 1.
2) N-propyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, ~ partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-propyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-propyl nitromethylêne-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lui-même prepare à partir de N-propyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 obtenue partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
3) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 163-164C (isopropanol) ~ partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo t3,3,0) octane, Eb/5 mm Hg: 112C.
Ce dernier a ete prepare ~ part;r de N-allyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 99-100C (benzene), lui-même prepare a partir de N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.4 mm Hg: 86-88C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
Ce dernier a ete prepare ~ part;r de N-allyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 99-100C (benzene), lui-même prepare a partir de N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.4 mm Hg: 86-88C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
4) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-ethyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, lui-même prepare a partir de N-ethyl aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2 obtenue à partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2. -
5) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo .. - 1 0 - ~ -,''' '.: ' ~ 4tj~7 (3,2,0) heptane. Ce dernier a ete prepare ~ partir de N-allyl nitromethylene-2 aza-3 bicyclo (3,2,0) heptane, lui-même prepare a partir de N-allyl aza-3 b~cyclo (3,2,0) heptanone-2 obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,2,0) heptanone-2.
6) N-ethyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 241-242C se decomposant (dimethylformamide/eau), a partir de chlorure de m~thoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-ethyl aminom~thyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, Eb/0.3 mm Hg: 76-78C. Ce dernier a ete 10 prepare a partir de N-ethyl nitromethylene-7 aza-8 bicyclo -(4,3,0) nonane, P.F.: 101-102C (cyclohexane), lui-meme prepare a partir de N-~hyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, Eb/0.5 ;
mm Hg: 99-102C obtenue à partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.
mm Hg: 99-102C obtenue à partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.
7) N-allyl (methoxy-2 sulfamoyl-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, ~ partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-allyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane. Ce dernier a ete prepare a partir de N-allyl nitromethylene-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lui-même prepare a partir de N-allyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, obtenue a partir d'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7.
8) N-(methyl-2 propene-2 yl) (methoxy-2 sul~amoyl-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 183-185C
(ethanol), a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-(methyl-2 propene-2 yl) aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/0.1 mm Hg: 75-77C. Ce dernier a et~ prepare a partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) nitro-methylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C
(isopropanol), lui-même prepare a partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.3 mm Hg:
100-102C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
''~ ' -:~: '. .
7 ~:
. . .
(ethanol), a partir de chlorure de methoxy-2 sulfamoyl-5 benzoyle et de N-(methyl-2 propene-2 yl) aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/0.1 mm Hg: 75-77C. Ce dernier a et~ prepare a partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) nitro-methylene-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C
(isopropanol), lui-même prepare a partir de N-(methyl-2 propene-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, Eb/0.3 mm Hg:
100-102C, obtenue a partir d'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2.
''~ ' -:~: '. .
7 ~:
. . .
9) N-ethyl (methoxy-2 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo t3,3,0) octane, P.F. du chlorhydrate correspondant: 137-138C
(acetate d'ethyle/isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 benzoyle et de N-~thyl amlnomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
(acetate d'ethyle/isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 benzoyle et de N-~thyl amlnomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
10) N-ethyl (trifluoromethyl-3 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 101C (cyclohexane), a partir de chlorure de trifluoromethyl-3 benzoyle et de N-ethyl amino-m~thyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
11) N-ethyl (methyl-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 94C (cyclohexane) à part;r de chlorure de methyl-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
12) N-ethyl (nitro-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 133C (isopropanol) a partir de chlorure de nitro-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
13) N-ethyl (amino-2 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (cyclohexane), a part;r de chlorure d'amino-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
14) N-ethyl tsulfamoyl-4 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 235-236C (isopropanol), a partir de .
chlorure sulfamoyl-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
chlorure sulfamoyl-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
15) N-ethyl (sulfamoyl-3 benzamido m~thyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 110C (acetate d'ethyle), a partir de chlorure de sulfamoyl-3 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
16) N-ethyl (fluoro-4 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 112-113C (isopropanol/eau), a partir de 1~4~ 7 ::
chlorure de fluoro-4 benzoyle et de N-~thyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane. -
chlorure de fluoro-4 benzoyle et de N-~thyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane. -
17) N-ethyl (hydroxy-2 benzamido methyl~-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, Eb/O.l mm Hg: 175-178C, a partir de chlorure d'hydroxy-2 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
18) N-ethyl (sulfamoyl-3 chloro-4 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant 262-264C (acide acetique), a partir de chlorure de sulfamoyl-3 chloro-4 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
19) N-ethyl (methoxy-2 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. du chlorhydrate correspondant:
170-174C (isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 chloro-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo ~f (4,3,0) nonane.
N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane `~
~ Cl :, ~ CH2-NH-CO ~ NH2 On ajoute 2.5 parties de triethylamine a une suspen- ' slon de 6 parties d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoique dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre. La solution ainsi obtenue est versee peu a peu dans un melange de -2.7 parties de chloroformiate d'ethyle et 80 parties de tetra-hydrofuranne, maintenu a oc . Apres agitation pendant 10 minutes, on ajoute 4.1 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 " `'~ ;". " ~ " -~ .:
1~44tj9'7 ~
bicyclo (3,3,0) octane. Le melange reactionnel est laisse à la temperature ambiante pendant 10 minutes, puis progressivement -on augmente la temperature jusqu'au re~lux que l'on maintient pendant 60 minutes.
Après r~froidissement, le melange est filtre et le filtrat est evapore sous vide. Apres recristallisation dans 50 parties d'acetate d'ethyle on obtient 5.5 parties de N-ethyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-S benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 156-157C (acetate d'~thyle). .
. :. .
On chauffe pendant 30 minutes 7 parties de N-ethyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, en pr~sence de 17.7 parties d'une ~
solution 2 N de soude et 15 parties d'~thanol. Apres refroi- ~ .
dissement, le pr~cipite est filtre, puis recristallise dans 40 parties d'acetonitrile. On obtient 5 parties de N-~thyl ~-~
(m~thoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C.
EXEMPLES 21 - 22 ;
Les derives suivants ont ete prepares selon le proced~ decrit dans l'exemple 20.
21) N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 165C (isopropanol), a partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzo~que et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
22) N-allyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (acetonitrile), a ., partir d'acide m~thoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzo~que et ;
de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
La presente demande est une divisionnaire de la ;
demande N.S. 215.940 deposee le 13 decembre 1974, L. Beregi ;
et al.
; ~ 14 ~ - ~
:,'~:' :' '
170-174C (isopropanol), a partir de chlorure de methoxy-2 chloro-5 benzoyle et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo ~f (4,3,0) nonane.
N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane `~
~ Cl :, ~ CH2-NH-CO ~ NH2 On ajoute 2.5 parties de triethylamine a une suspen- ' slon de 6 parties d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzoique dans 50 parties de tetrahydrofuranne anhydre. La solution ainsi obtenue est versee peu a peu dans un melange de -2.7 parties de chloroformiate d'ethyle et 80 parties de tetra-hydrofuranne, maintenu a oc . Apres agitation pendant 10 minutes, on ajoute 4.1 parties de N-ethyl aminomethyl-2 aza-3 " `'~ ;". " ~ " -~ .:
1~44tj9'7 ~
bicyclo (3,3,0) octane. Le melange reactionnel est laisse à la temperature ambiante pendant 10 minutes, puis progressivement -on augmente la temperature jusqu'au re~lux que l'on maintient pendant 60 minutes.
Après r~froidissement, le melange est filtre et le filtrat est evapore sous vide. Apres recristallisation dans 50 parties d'acetate d'ethyle on obtient 5.5 parties de N-ethyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-S benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 156-157C (acetate d'~thyle). .
. :. .
On chauffe pendant 30 minutes 7 parties de N-ethyl (methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, en pr~sence de 17.7 parties d'une ~
solution 2 N de soude et 15 parties d'~thanol. Apres refroi- ~ .
dissement, le pr~cipite est filtre, puis recristallise dans 40 parties d'acetonitrile. On obtient 5 parties de N-~thyl ~-~
(m~thoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 128-129C.
EXEMPLES 21 - 22 ;
Les derives suivants ont ete prepares selon le proced~ decrit dans l'exemple 20.
21) N-ethyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, P.F. 165C (isopropanol), a partir d'acide methoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzo~que et de N-ethyl aminomethyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
22) N-allyl (methoxy-2 amino-4 chloro-5 benzamido methyl)-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, P.F. 115C (acetonitrile), a ., partir d'acide m~thoxy-2 acetylamino-4 chloro-5 benzo~que et ;
de N-allyl aminomethyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
La presente demande est une divisionnaire de la ;
demande N.S. 215.940 deposee le 13 decembre 1974, L. Beregi ;
et al.
; ~ 14 ~ - ~
:,'~:' :' '
Claims (31)
1. Procédé pour la préparation d'un aminométhyl-aza-bicycloalcane de formule générale VI:
VI
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée caractérisé en ce que l'on réduit un composé nitré de la formule générale V:
V
dans laquelle R est comme défini antérieurement, en présence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium ou d'aluminium.
VI
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée caractérisé en ce que l'on réduit un composé nitré de la formule générale V:
V
dans laquelle R est comme défini antérieurement, en présence de nickel de Raney ou d'hydrure double de lithium ou d'aluminium.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé nitré V est obtenu en traitant un composé de formule générale IV:
IV
dans laquelle R et n sont comme définis dans la revendication 1, respectivement par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
IV
dans laquelle R et n sont comme définis dans la revendication 1, respectivement par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le composé de formule IV est obtenu par le traitement d'une azabicycloalcanone de formule générale II:
par un halogénure de formule générale Hal - R en présence d'hydrure de sodium, n et R étant comme définis dans la reven-dication 1 et Hal est un halogène.
par un halogénure de formule générale Hal - R en présence d'hydrure de sodium, n et R étant comme définis dans la reven-dication 1 et Hal est un halogène.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé nitré V est la N-éthyl nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane et le composé VI est la N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le N-éthyl nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane est obtenu par le traitement du N-éthyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel le N-éthyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 est obtenu par le traitement de l'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 avec l'iodure d'éthyle.
7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé nitré V est le N-allyl nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane et l'aminométhyl et le composé obtenu est le N-allyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le N-allyl nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane est obtenu par le traitement du N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 est obtenu par le traitement de l'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 avec l'iodure d'allyl.
10. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé nitré V est le N-éthyl nitrométhylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane et le composé obtenu est le N-éthyl aminométhyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le N-éthyl nitrométhylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane est obtenu par le traitement du N-éthyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7 par le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel le N-éthyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7 est obtenu par le traitement de l'aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7 avec l'iodure d'éthyle.
13. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le composé nitré V est le N-(méthyl-2 propène-2 yl) nitro-méthylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane et le produit obtenu est le N-(méthyl-2 propène-2 yl) aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane.
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le N-(méthyl-2 propène-2 yl) nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane est obtenu par le traitement du N-(méthyl-2 propène-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 avec le diméthyl sulfate, le méthylate de sodium et le nitrométhane.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le N-(méthyl-2 propène-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 est obtenu par le traitement de l'aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2 avec l'iodure du méthyl-2 propène-2 yl.
16. Un azabicycloalcane de formule générale:
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2, R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et M représente -CH2NH2, -CH NO2 ou =0, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 1, 2 ou 3 ou par un procédé chimique équivalent.
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2, R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et M représente -CH2NH2, -CH NO2 ou =0, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 1, 2 ou 3 ou par un procédé chimique équivalent.
17. Un aminométhyl-aza-bicycloalcane de formule générale VI:
VI
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équi-valent.
VI
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équi-valent.
18. Un dérivé nitré de formule générale V:
V
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équi-valent.
V
dans laquelle n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équi-valent.
19. Un azabicycloalcanone de formule générale IV:
dans lequel n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équi-valent.
dans lequel n représente 0, 1 ou 2 et R représente un radical aliphatique hydrocarboné saturé ou non ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, lorsque préparé par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équi-valent.
20. Le N-éthyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.
21. Le N-éthyl nitrométhane-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
22. Le N-éthyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, lorsque préparé par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
23. Le N-allyl aminométhyl-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.
24. Le N-allyl nitrométhane-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.
25. Le N-allyl aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone-2, lorsque préparé par le procédé de la revendication 9 ou par un procédé chimique équivalent.
26. Le N-éthyl aminométhyl-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 10 ou par un procédé chimique équivalent.
27. Le N-éthyl nitrométhylène-7 aza-8 bicyclo (4,3,0) nonane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 11 ou par un procédé chimique équivalent.
28. Le N-éthyl aza-8 bicyclo (4,3,0) nonanone-7, lorsque préparé par le procédé de la revendication 12 ou par un procédé chimique équivalent.
29. Le N-(méthyl-2 propène-2 yl) aminométhyl-2 aza-3 (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 13 ou par un procédé chimique équivalent.
30. Le N-(méthyl-2 propène-2 yl) nitrométhylène-2 aza-3 bicyclo (3,3,0) octane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 14 ou par un procédé chimique équivalent.
31. Le N-(méthyl-2 propène-2 yl) aza-3 bicyclo (3,3,0) octanone, lorsque préparé par le procédé de la reven-dication 15 ou par un procédé chimique équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5803473A GB1458217A (en) | 1973-12-14 | 1973-12-14 | Distributed azabicycloalkanes a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA215,940A CA1042905A (fr) | 1973-12-14 | 1974-12-13 | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1044697A true CA1044697A (fr) | 1978-12-19 |
Family
ID=25667776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA295,124A Expired CA1044697A (fr) | 1973-12-14 | 1978-01-17 | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1044697A (fr) |
-
1978
- 1978-01-17 CA CA295,124A patent/CA1044697A/fr not_active Expired
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