CA1029032A

CA1029032A - Preparation of salicylamids

Info

Publication number: CA1029032A
Application number: CA205,467A
Authority: CA
Inventors: Yoshinari Sato
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1973-07-24
Filing date: 1974-07-23
Publication date: 1978-04-04
Also published as: ES428457A1; AT352100B; GB1449524A; FI60197B; IE40507L; ATA608074A; JPS5035125A; FI222474A; ES442988A1; DE2435222C2; FR2245619B1; DE2435222A1; FR2245619A1; FI60197C; IE40507B1

Abstract

P R E C I S

Nouveau procédé de préparation de dérivés de salicylamides de formule:

dans laquelle:
R1 est hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur;
R2 est hydrogène, amino, ou un groupe capable d'être transformé en amino;
n est 2 ou 3, A est un mono ou di(alkyl inférieur)amino ou un radical hétérocyclique azoté substitué ou non par un alkyl inférieur et lié au groupe alkylène par l'atome d'azote;
X est hydrogène, halogène ou alkylsulfonyle consistant à faire réagir un dérivé d'acide salicylique de formule générale:

(I) dans laquelle X. R1 et R2 ont la définition précitée ou un de ses sels avec un dérivé sulfénamide de formule:
R3 - S - NH - (CH2)n - A

dans laquelle R3 est un reste organique et - (CH2)n - A a la définition précitée en présence d'un composé organique du phosphore trivalent ou l'on fait réagir l'acide salicylique (I) ou un de ses sels avec une amine de formule générale H2N - (CH2)n - A en présence d'un composé organique du phosphore trivalent ou d'un disulfure organique. Les composés obtenus sont utiles comme modificateur du comportement digestif. SPECIFIC

New process for the preparation of derivatives of salicylamides of formula:

in which:
R1 is hydrogen, lower alkyl or alkenyl inferior;
R2 is hydrogen, amino, or a group capable of being transformed into amino;
n is 2 or 3, A is a mono or di (lower alkyl) amino or a radical nitrogen heterocyclic substituted or not by an alkyl lower and linked to the alkylene group by the atom nitrogen;
X is hydrogen, halogen or alkylsulfonyl consisting in reacting a salicylic acid derivative of general formula:

(I) in which X. R1 and R2 have the above definition or one of its salts with a sulfenamide derivative of formula:
R3 - S - NH - (CH2) n - A

in which R3 is an organic residue and - (CH2) n - A has the above definition in the presence of an organic compound of trivalent phosphorus or reacting salicylic acid (I) or a salt thereof with an amine of general formula H2N - (CH2) n - A in the presence of an organic compound of trivalent phosphorus or an organic disulfide. Compounds obtained are useful as a modifier of digestive behavior.

Description

~C~29~3~

La presente invent;on a pour objet un nouveau procede de pr~paration de der;v~s de salicylamides possèdant d'interessantes propri~tes pharmacologiques en particulier ; comme modificateur du comportement digestif. Parmi ceux-ci, ; le metoclopramide: N-(2-diethylamino éthyl)-2-methoxy-4-amino-; 5-chlorobenzamide est un compose connu.
; Poursuivant ses recherches, la demanderesse a trouve que ces composes pouvaient être obtenus avec de hauts rende-ments par un procede nouveau, objet de la presente invention.
" 10 La presente invention a pour objet un nouveau procede de préparation de salicylamides de formule generale:
CONH - (CH2)n - A
ORl (IV) R~

dans laquelle:
~ n est 2 ou 3;
I Rl peut atre un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle ou alkenyle, ~ R2 peut atre un atome d'hydrogene, un groupe amino, ou un ¦ groupe capable d'être transforme en un groupe amino, A est un mono ou dialkylinferieur amino I
X peut etre un atome d'hydrogene, un atome d'halogene ou un groupe alkylsulfonyle, `1~ qui consiste, ` en la reaction d'un derive d'acide salicylique de formule ; gen~rale:

.
!,;

~ 0 3 COOH
ORl ,, X/~/

dans laquelle Rl, R2 et X ont les valeurs de~inies ci-dessus, ou d'un de ses sels, avec un derive sulfenamide de formule gen~rale:
R3 - S - NH - (CH2~n - A (II) dans laquelle R3 peut être un reste organique et n et R4 ont '~ la definition precitee, en presence d'un compose organique du phosphore trivalent, ou en la reaction d'un derive d'acide salicylique (I) ou d'un de ses sels, avec une amine de formule generale:
;I H2N - (CH2)n - A (III) dans laquelle n et A on'c la definition precitee, !~ en presence d'un compose organique du phosphore trivalent, ou d'un disulfure organique.
Les acides benzoïques substitues de formule I qui servent de matières premieres ont ete décrits par la demande-resse dans les brevets français 1472025 et 1476925.
~: La reaction de la presente invention est effectuee en faisant reagir 12 compose amino (III) avec un disulfure organique conduisant a un derive sulfenamide (II) que llon ~ isole ou non du milieu reactionnel, ce compose (II) reagissant : sur le deriv~ d'acide salicylique (I) en presence d'un compose organique de phosphore trivalent.
Dans la substance de d~part (I) et les derives sulfenamides (II) Rl signifie un groupe alkyle qui comprend par exemple: methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle~

. ; - 2 -';

6D3~
pentyle etc. ou alkenyle tel que allyle. R2 peut signifier des groupes ~apables d'être transFormes en groupes amines, c'est-a-dire par exemple: nitro, acylamino. Le terme acyle comprend tous les restes d'acide carboxyliques aliphatiques, aromatiques heterocycliques, d'acide d'ester, d'amides ou d'acides sulfoniques par exemple: alkanoyle tel que acetyle, propionyle, acryloyle, butyryle, isobutyryle, valeryle, isovaleryle, caproyle, enanthoyle, heptanoyle, octanoyle, etc.; cycloalkanecarbonyle tel que cyclopentanecarbonyle, cyclohexanecarbonyle, etc., aryloyle tel que benzoyle, toluoyle, naphthoyle, etc.; alkoxycarbonyle tel que methoxy-carbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, etc.; aryloxycarbonyle tel que ph~noxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, naphthyloxycarbonyle, etc.; aralkoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle, phenethyl-, oxycarbonyle, etc.i carbonyle heterocyclique tel que nicoti-noyle, piperazine-l-carbonyle, morpholine-4-carbonyle, pyrrole-

2-carbonyle, furan-2-carbonyle, etc. succinyle, malonyle, maleoyle, phtaloyle, benzènesulfonyle, carbamoyle et analogues substitues ou non par des radicaux tels que halogène (chlore, brome, iode, etc.); alkoxy (m~thoxy, ~thoxy, propoxy, etc.);
alkylthio (methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.); aryloxy (phenoxy, tolyloxy, naphthyloxy, etc.), aryle (phenyle, tolyle, naphthyle, etc.); alkoxycarbonyle (methoxy-carbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc.)i acyloxy (acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyl-oxy, etc.); acylthio (acetylthio, propionylthio, butyrylthio, benzoylthio, etc.), acylamino (formamide, acetamide, propion-amide, butylamide, benzamide, butoxycarbonylamino tertiaire, allyloxycarbonylamino, cyclohexyloxycarbonylamino, phenoxy-carbonylamino, phenylthiocarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, toluenesulfonylamino, etc.); heterocyclique (thienyle, furyle, pyrrolyle, indolyle, 2-oxobenzothiazoline-3-yle, imidazoli-dinyle, etc.) et analogues.
Le reste organique R3 comprend tous 1es restes organiques convertibles en mercaptans. Ce sont des groupes aliphatiques, alicycliques aromatiques ou heterocycliques~
etc., par exemple ethyle, cyclohexyle, phenyle, o-nitrophenyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle, 5-nitro-2-pyridyle, pyrimidyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle et analogues.
, 10 Le groupe - (CH2)n - A inclut par exemple les j groupes: 2-dimethylaminoethyle, 2-diethylaminoethyle, 2-dipropylaminoethyle, 2-(ou 3-) dimethylaminopropyle, 2-(ou 3-) diethylaminopropyle, 2-(ou 3- ou 4-) diethylaminobutyle, et analogues. Les sels du compose (III) comprennent par exemple ~, des sels d'acides mineraux tels que chlorohydrate, sulfate, etc.; ou des sels d'acides organiques, par exemple, acetate, maleate, tartrate, etc Quand X est un radical alkylsulfonyle, alkyl signifie methyle, ethyle, propyle et butyle.
Comme composes organiques du phosphore trivalent de la presente invention, sont inclus par exemple des phosphines, des esters de l'acide phosphoreux, des esters de l'acide phosphoneux.
Les phosphines utilisables sont, par exemple, des phosphines primaires telles que propylphosphine, isobutyl-phosphine, phenylphosphine, etc., des phosphines secondaires telles que diethylphosphine, diisoamylphosphine, diphenyl-phosphine, etc., des phosphines tertiaires telles que tri-methylphosphine, triethylphosphine, triph~nylphosphine, etc ) ~ - 4 -I' .

~ Z9 ~ 3 ~
Les esters d'acide phosphoreux incluent, par exemple, des esters mono (ou di, ou tri) alkyliques tels que l'ester mono (ou di, ou tri) methylique, l'ester mono (ou di, ou tri) ethylique, l'ester mono (ou di, ou tri) propylique, l'ester mono (ou di, ou tri) isopropylique; des esters mono (ou di, ou tri) aryliques de l'acide phosphoreux tels que l'ester mono (ou di, ou tri) phenylique, l'ester mono (ou di, ou tri) nitro-phenylique, etc-.-Les esters de l'acide phosphoneux incluent, par exemple, les esters mono (ou di) alkyliques de l'acide alkyl-phosphoneux, tels que l'ester mono (ou di) methylique de l'acide methylphosphoneux, l'ester mono (ou di) ethylique de l'acide ethylphosphoneux, etc., les esters mono (ou di) alkyliques de l'acide arylphosphoneux tels que l'ester mono (ou di) methylique de l'acide phenylphosphoneux, l'ester mono (ou di) ethylique de l'acide phenylphosphoneux, l'ester mono (ou di) phenylique de l'acide phenylphosphoneux.
Les composes organiques du phosphore trivalent ne sont pas limit~s à ceux d~crits ci-dessus, et tout compose organ;que du phosphore trivalent susceptible d'être oxyde au cours de la reaction, sans nuire a celle-ci, peut être utilise dans la presente invention.
Les sels du compose de depart (I) sont de preference des sels metalliques susceptibles de deplacer le soufre des thiocomposes tels que, par exemple, des sels de cuivre, de mercure, de plomb, de manganèse, de chrome, et ne sont pas l;mites a ceux ci-dessus d~crits.
Comme disulfures organiques utilises dans la presente invention~ sont inclus par exemple, des dialkyl-sulfures tels que dimethylsulfure, diethylsulfure, methylethyl sulfure, dipropyl sulfure, etc.; des alkyl aryl .

; d;sulfures tels que methyl phenyl disulfureg ethyl phenyl disulfure, etc.; des diaryldisulfures tels que dipheny1 disulfure, ditolyl disulfure, etc.; des diheterocycliques disulfures tels que di(2-pyridyl) disulfure, di(4-nitro-2-pyridyl) disulfure, di(2-benzothiazolyl~ disulfure, di(2-benzimidazolyl) disulfure, etc...
La reaction, objet de l'invention, peut être effectuee en presence d'un agent susceptible de déplacer le soufre d'un thiocompose pour obtenir le benzamide (IV) avec de hauts rendements.
Un tel agent est utilise de manière particulièrement efficace lorsque le groupe R3 du derive sulfenamide (II) est, par exemple, ùn groupe 2-pyridyle, 2-ben70thiazolyle, 2-benzimidazolyle, etc. ou bien lorsque le disulfure organique est, par exemple, le di(2-pyridyl) disulfure, le di(2-benzo-thiazolyl) disulfure, le di(2-benzimidazolyl) disulfure...
Un tel agent n'a pas besoin d'être employe lorsque le compose de depart (I) est utilise sous la forme d'un sel de metal lourd, ou lorsque le thiocompose obtenu lors de la r~action d'amidification est un compose stable.
Les agents susceptibles de deplacer le soufre d'un thiocompose, incluent par exemple, des sels de metal lourd d'acides min~raux tels que chlorure mercurique, chlorure de zinc, chlorure cuivrique, sulfate de plomb, sulfate de .~
manganese etc., des composes organometalliques constitues par un compos~ organique donneur d'hydrogene, tel que ur~e, succinimide, phtalimide,~p-nitrophenol, 2-4 dinitrophenol, ` N-hydroxysuccinimide, p-methoxyphenol, etc. et un metal lourd;
un acide conforme a la th~orie de PEARSONS tel que l'ester de l'acide sulfenique comme, par exemple, l'ester methylique ou ethylique ou tertiobutylique de l'acide o-nitroph~nyl .
.

~ 3 ~
sulfenique, l'ester methylique ou tertiobutylique de l'acide 2-4 dinitrophenyl sulfenique etc., un compos~ olefinique tel que 2-3 dihydropyranne, n-butyl-vinyl ether etc...
De tels agents ne sont pas limites ~ ceux cites ci-dessus.
La presente reaction est generalement effectuee dans un solvant tel que dimethylformamide, pyridine, ether a d;oxanne, chlorure de methylene, tetrahydrofuranne, benzène, toluene etc. ou dans tout solvent inerte vis-~-vis de la reaction.
La presente reaction peut ~etre effectuee en presence d'un acide ~el que acide pivalique, N-hydroxysuccinimide, phenol, p-nitroph~nol, acide picrique etc., ou d'une base telle que triethylamine, N-alkylmorpholine etc., ou d'eau.
La temperature de r~action n'est pas limitee et la reaction peut être effectuee à temperature ambiante.
Quand le compose de depart (I) ou son sel est mis en , reaction avec l'amine (III) en presence d'un compose organique i~ de phosphore trivalent et d'un compose organique disulfure, on obtient le benzamide (IV) par l'intermediaire du derive sulfenamide (II).
Le benzamide (IV) peut etre transforme en un sel d'acide mineral tel que chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate... ou d'acide organique tel qu'acetate, propionate 1~ maleate, tartrate, citrate, salicylate ,~ La pr~sente invention est illustree par les exemples su;vants non limitatifs.
, EXEMPLE 1 N-(2-di~thylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide 6 ml d'une solution de 1 9 d'acide 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzoique dans le dimethylformamide ont ete ajoutes , , .
.

~29~3~
une solution de 5 ml de dimethylformamide purifie contenant 0.6 g de 2-(diethylamino) ethylamine, 1.4 g de triphenyl-phosphine et 1.2 g de di(2-pyridyle) disulfure.
Après avoir maintenu le melange sous agitation, ~
temperature ambiante pendant 1 h, le dimethylformamide a ete distille sous pression reduite. Le residu a ete dissous dans l'acetate d'ethyle et extrait a l'acide chlorhydrique normal.
La couche aqueuse a ete alcalinisee par une solut;on de soude normale. La solution a ete saturee avec du chlorure de sodium et ensuite extraite deux fois avec de l'acetate d'ethyle. La base organique a ete lavee avec une solution saturee de chlorure de sodium anhydre puis l'acetate d'ethyle a ete distille.
Le N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide obtenu a ete recristallise dans le benzene pour donner des cristaux incolores (F: 145-146C). Le point de fusion, le spectre in~ra-rouge et la chromatographie en ; couche mince sont identiques a ceux de l'echantillon de reference.
Les composes suivants ont ete obtenus de la même maniere qu'à l'exemple 1.
N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-acetamino-5-chlorobenzamide.
F: 9~.5-101C.
N-(2-d~ethylamino)ethyl-2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide.
F: 70-72C.
A partir du N-(2-diethylamino)~thyl-2-methoxy-4 acetamino-5-chlorobenzamide on peut obtenir le N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (F: 145-146C) par hydrolise au moyen d'une solution aqueuse de soude à chaud. Par reduc-tion (au nickel Raney dans l'alcool) du N-(2-diethylamino)-~thyl-2-methoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide, on obtient ~galement du metoclopramide (F: 145 - 146~C).

, ~ 3 EXE'MPLE 2 N-(2-'di'~thyla'mino)ethyl~2-methoxy-4-ami'no-5-chlorobenzamide Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 6.2 9 d'o-o' dinitrophenyl disulfur~, 25 ml de dimethylformamide, et 2.3 9 de NN diethylethylene diamine. On agite 30 minutes à temperature ambiante, et verse une solution de 5.2 g de triphenylphosphine et 4.9 9 d'acide 2-methoxy-4-acetamino-5-chlorobenzoïque dans 30 m1 de dimethyl-formamide.
On laisse agiter 1 heure, evapore le solvant sous vide3 dissout le residu dans 50 ml d'a~etate d'ethyle et extra;t la solution organique à l'aide de 50 ml d'une solution chlorhydrique diluee.
Apres filtration de la solution aqueuse, on ajoute 20 ml de lessive de soude et chauffe 1 heure a reflux, laisse refroidir, filtre les cristaux, les lave a l'eau et les sèche a l'etuve a 50C.
Rendement brut: 3.3 g (55.1%) F: 142-144C.
Le spectre I-R est identique ~ celui d'un echantillon de reference mais revèle la presence d'impuret~s en faible teneur.

`~ N-(diethylamino)~thyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzamide La methode est identique ~ celle de l'exemple 2 aux differences pres suivantes:
- L'acide utilise est l'acide 2-methoxy-4-amino-5-chlorobenzo'ique (4 9).
- Le chauffage en presence de la soude n'est pas n~cessaire.
- Il convient de recristalliser le produit brut dans le ben7ène pour obtenir un produit identique au precedent.

g , ~ Z ~ ~ 3 Z
Rendement recrista11ise = 0.2 g (3.3%) F: 144C.

N-(2-diethylaminolethyl-2-methoxy-'5-me'thylsu'lfonyl'benzamide La methode utilisee est ident;que a celle de l'exemple 3.
La matiere premiere de depart utilisee est l'acide 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzo'ique (4.6 g).
Rendement brut: 3.8 9 ~57.9%) F: 112C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon de reference mais revele la presence d'impuretes en faible teneur.

_-(2-diethylamino)'e'th~1'-2-methoxy'-4-ami'nobenzamide La methode utilisee est identique a celle de l'exemple 2.
La matiere premiere de depart est l'acide 2-methoxy-4-acetaminobenzoïque (4.2 g).
Le produit acetyle est extrait de la suspension aqueuse sodique, au chlorure de methylene et le residu d'evapo-ration de la phase organique est desacetyle par chauffage a j~; reflux 8 heures dans une solution de 50 ml de propanol conte-, nant 5 ml de soude ~ 40%.
I
;~ Le N-(2-diethylamino)ethyl-2-methoxy-4-amino-benzamide, apres evaporation du propanol sous vide, est 1~
extrait au chlorure de methylene et la solution organique est evapor~e à sec sous vide.
Le residu est une huile brune.
Rendement brut = 7.6 9 (30.2%).
Le spectre RMN est compatible avec la structure attendue mais r~vele la presence d'impuretes en faible teneur.

-~ ~9 ~ 3 'N-(2-diethyl'amin'o)'eth'yl-'2-'me~hoxy-4-'ami'n'o-5-'bromob'enzamide La methode est identique ~ celle de l'exemple 2.
L'acide utilise est l'acide 2-methoxy-4-acetamino-5-bromobenzoïque (5.8 9).
Rendement brut - 3.5 9 (50.9%) F: 147C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon de reference mais revele la presence d'impuretes en -Faible teneur.

N-(2-diethylami'no)eth'y'1'-2-all'ylox~-'4-amino-5-'chlorobenzamide La methode est identique a celle de l'exemple 2.
~'' L'acide utilise est l'acide 2-allyloxy-4-acetamino-5-chlorobenzo'ique (5.4 9).
Les cristaux obtenus apres saponification ~ la soude sont redissous dans l'acide chlorhydrique dilue. La solution est filtree et le produit en est precipite par une nouvelle alcalinisation ~ la soude.
Rendement purifie ~ 3.35 9 (51.5%) , F: 128C.
; Le spectre RMN est conforme à la structure attendue ''~ mais revele la presence d'impuretes en faible teneur.
! EXEMPLE 8 ,, ~ N-(_-diethylamino)ethyl-2-allyloxy-4-amino-5-.hlorobenzamide ''~ La methode est identique à celle de l'exemple 7.
Seule modification, le disulfure utilise est la 2,2' dithiodipyridine (4.4 g).
Rendement brut: 2.2 g (33.8%) F: 128C.
Le spectre RMN est semblable a celui de l'exemple 7.

.
' 9~3~

N-~2-dlethylamino)~thyl-2'-methoxy-5-methylsulfony'lb~enzamide Methode identique à celle de l'exemple 4.
Seule modification, le disulfur~ utilise est la 2,2' dithiodipyridine (4.4 9).
Rendement brut = 3.1 9 (48.4%) F: 117C.
Le spectre I-R est semblable a celui d'un echantillon de reference.

.~ .

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation de dérivés de salicylamides de la formule générale:

dans laquelle R1 est hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur, R2 est hydrogène, amino, ou un groupe capable d'être transformé en amino;
n est 2 ou 3;
A est un mono ou di(alkyl inférieur)amino X est hydrogène, halogène ou alkylsulfonyle caractérisé en ce que l'on fait réagir (a) un dérivé d'acide salicylique de formule générale:

(I) dans laquelle R1, R2 et X ont les valeurs définies ci-dessus ou d'un de ses sels, avec un dérivé sulfénamide de formule:

R3 - S - NH - (CH2)n - A
dans laquelle R3 peut être un reste organique et - (CH2)n - A
a la définition précitée en présence d'un composé organique du phosphore trivalent; ou (b) en la réaction d'un dérivé d'acide salicylique (I) ou d'un de ses sels, avec une amine de formule générale:
H2N - (CH2)n - A
dans laquelle - (CH2)n - A a la définition précitée, en présence d'un composé organique du phosphore trivalent ou d'un disulfure organique.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir un dérivé d'acide salicylique de formule générale:

dans laquelle R1, R2 et X ont la définition établie dans la revendication 1, ou l'un de ses sels, avec une amine de formule générale:
H2N - (CH2)n - A
dans laquelle - (CH2)n - A a la définition établie dans la revendication 1, en présence d'un composé organique du phosphore trivalent ou d'un disulfure organique.

3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoïque avec la 2-(diéthylamino) éthylamine en présence du triphényl-phosphine et du di(2-pyridyle) disulfure pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide.

4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-chloro-benzoïque avec la 2-(diéthylamino) éthylamine en présence du triphénylphosphine et du di(2-pyridyle) disulfure pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-acétamino-5-chloro-benzamide.

5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l'on réduit la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-acétamino-5-chlorobenzamide pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-nitro-5-chlorobenzamide.

6. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzoïque avec le N,N-diéthyléthylène diamine en présence du triphényl-phosphine pour former la N-(diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide.

7. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoïque avec le N,N-diéthyléthylène diamine en présence du triphényl-phosphine pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzamide.

8. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-4-acétaminobenzoïque avec la N,N-diéthyléthylène diamine en présence du triphényl-phosphine pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-acétaminobenzamide et que l'on hydrolyse ce dernier composé
pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-amino-benzamide.

9. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy-4-acétamino-5-bromobenzoïque avec la N,N-diéthyléthylène diamine en présence du triphényl-phosphine pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-acétamino-5-bromobenzamide et que l'on hydrolyse ce dernier composé pour former la N-(diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide.

10. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on fait réagir l'acide 2-allyloxy-4-acétamino-5-chloro-benzoïque avec la N,N-diéthyléthylène diamine en présence du triphénylphosphine pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-méthoxy-4-acétamino-5-chlorobenzoïque et que l'on hydrolyse ce dernier composé pour former la N-(2-diéthylamino)éthyl-2-allyloxy-4-amino-5-chlorobenzamide.