BRPI0916972B1 - Gerador de estrôncio-82/rubídio-82, método para produzir um agente diagnóstico compreendendo rubídio-82, o referido agente diagnóstico e seu uso em medicina - Google Patents

Abstract

gerador de estrôncio-82/rubídio-82, método para produzir um agente diagnóstico compreendendo rubídio-82, o referido agente diagnóstico e seu uso em medicina. a invenção refere-se a um gerador de estrôncio-82/rubídio-82, compreendendo uma coluna preenchida com um trocador catiônico carregado com estrôncio-82 e dotada de uma entrada e uma saída, e um meio líquido, em que partes da coluna, da entrada e da saída que entram em contato com o meio líquido são livres de ferro, de preferência, livres de metal, e a um método para produzir rubídio-82 e ao agente diagnóstico obtido.

Description

A presente invenção refere-se a um gerador de estrôncio- 82/rubídio-82, a um método para produzir um agente diagnóstico compreendendo rubídio-82, utilizando este gerador de estrôncio-82/rubídio-82, ao a- gente diagnóstico a ser obtido com o mesmo e ao uso deste agente diagnóstico em medicina.

Na medicina nuclear, técnicas diagnósticas convencionais são aplicadas para visualizar imagens de doença arterial coronariana e para determinar a gravidade da doença. Os agentes diagnósticos utilizados para a determinação de perfusão miocárdica compreendem tálio-201 ou tecnécio- 99m. No entanto, o uso destes agentes diagnósticos é limitado pela ocorrência de artefatos de atenuação e não permitem estimar com exatidão a extensão e gravidade da doença arterial coronariana.

Essas desvantagens tornam rubídio uma melhor escolha como análogo de potássio. Rubídio-82 é adequado para tomografia por emissão de positrons, visto que Rubídio-82 é um emissor de positrons que produz imagens de qualidade mais alta do que a visualização convencional de imagens com câmara gama. Ademais, Rubídio-82 é um radionuclídeo com meia-vida ultracurta (ti/2 = 72 s). Esta meia-vida ultracurta possibilita altas doses em tempos curtos de visualização de imagem, porém requer que a produção de rubídio-82 seja próxima do paciente.

Atualmente, um gerador de estrôncio-82/rubídio-82 compreende uma montagem de gerador em coluna, incluindo adaptadores com porcas e grampos fixadores, uma coluna e dois microfiltros. A coluna do gerador possui aproximadamente 2,6 cm de comprimento, 6 mm de diâmetro interno e espessura de parede de 0,5 mm. Todos os componentes são feitos de aço inoxidável tipo 316. O trocador catiônico pode ser óxido de estanho a- hidratado, carregado com aproximadamente 50 mCi de estrôncio-82. O meio líquido no trocador catiônico carregado com estrôncio-82 é cloreto de sódio 0,9% fisiológico. Cloreto de sódio 0,9%, estéril e livre de pirógenos é também utilizado como meio de eluição.

Este gerador conhecido de estrôncio-82/rubídio-82 pode ser utilizado por muitos dias a muitas semanas. No entanto, o gerador conhecido não é suficientemente estável para ser utilizado durante um período prolongado de tempo. Essa estabilidade é determinada por uma assim chamada quebra de estrôncio-82 durante a eluição. Uma quebra precoce de estrôncio impede a possibilidade de recarregar o trocador catiônico com estrôncio-82 pra produção contínua do agente diagnóstico contendo estrôncio-82. Além disso, o uso de um gerador por período prolongado de tempo requer um método para a sua esterilização.

Pesquisa adicional revelou que usando um tampão fisiológico com pH de 6 - 8,5 como meio de eluição para o gerador de estrôncio- 82/rubídio-82, é possível melhorar a estabilidade do gerador. Uma substituição do meio de eluição de cloreto de sódio 0,9% fisiológico por tampão fisiológico com pH de 6 - 8,5, como tal, não é recomendável com relação ao uso diário do gerador. Especificamente, após o uso de meio de esterilização na forma de solução de hipoclorito, foi constatado que um material gelatinoso é formado, prejudicando a funcionalidade do gerador de estrôncio-82/rubídio- 82, especialmente porque os filtros da coluna obstruem e, finalmente, são bloqueados.

A presente invenção tem como base a percepção de que, em um gerador de estrôncio-82/rubídio-82 com partes que entram em contato com o meio líquido tendo sido feitas de material livre de ferro e, de preferência, livre de metal, este material gelatinoso que provoca a obstrução não é formado e o gerador apresenta a estabilidade melhorada desejada, podendo ser recarregado diversas vezes com estrôncio-82 sem qualquer quebra significativa do estrôncio-82. Ao mesmo tempo, o desempenho ótimo e a esterilidade são mantidos. O uso contínuo do gerador de estrôncio-82/rubídio-82 e a opção de recarregar sem quebra significativa do estrôncio-82/rubídio-82 resulta em tempo prolongado de operação antes que o gerador deva ser reciclado e o trocador catiônico renovado e, subsequentemente carregado no- vamente com estrôncio-82. O resultado é uma grande redução em custo.

Por exemplo, um gerador de acordo com a invenção pode ser u- tilizado sobre um período prolongado de tempo como 2 a 6 meses, em estabilidade substancialmente constante.

Dessa forma, a presente invenção provê um gerador de estrôn- cio-82/rubídio-82, compreendendo uma coluna preenchida com um trocador catiônico carregado com estrôncio-82, em que partes da coluna, da entrada e da saída que entram em contato com o meio líquido são livres de ferro, de preferência, livres de metal.

Este gerador de estrôncio-82/rubídio-82 de acordo com a invenção é adequado para eluição com tampão fisiológico de pH 6 - 8,5 e para esterilização utilizando uma solução de hipoclorito, sem que ocorra deterioração por obstrução e, finalmente, bloqueio do gerador causado pela formação de material gelatinoso. Sem estar preso a qualquer teoria, poderia ser que o material gelatinoso formado compreendesse sal de ferro insolúvel em água. Ferro possivelmente deriva das partes metálicas do gerador e os con- tra-íons, tais como fosfato, derivam do meio de eluição em forma de tampão fisiológico, por exemplo, solução salina com tampão fosfato e pH de 7,2 - 7,4.

É possível que o gerador de estrôncio-82/rubídio-82 durante o armazenamento, transporte ou quando fora de uso por outros motivos, possa compreender um meio líquido diferente do meio de eluição de acordo com a invenção. Porém, para eluição e para manter a estabilidade prolongada, é necessário, de acordo com a invenção, que o meio de eluição para rubídio-82 seja um tampão fisiológico com pH de 6 - 8,5. O limite inferior para o pH é selecionado de modo a possibilitar, em medida aceitável tal como por volume, a eluição de rubídio-82 a partir do trocador catiônico. Portanto, quanto mais baixo o pH, tanto melhor é a eluição de rubídio-82. No entanto, devido à meia-vida muito curta de estrôncio-82, é necessário que o meio de eluição deva ser administrado quase que diretamente, por exemplo, por injeção intravenosa no paciente.

Por conseguinte, é preferido um tampão fisiológico com pH no intervalo de 7 - 8 e, mais preferivelmente, no intervalo de 7,2 - 7,4. Tampão fisiológico implica que a osmolaridade do tampão seja selecionada de modo que a injeção em um paciente não resulte em quaisquer efeitos adversos, levando em conta um volume a ser injetado de aproximadamente 2 - 30 ml em vazão de 10 - 80 ml/minuto.

Tampões fisiológicos adequados compreendem tampão citra- to/hidróxido de sódio, tampão citrato/fosfato, tampão borato/cloreto de hidro-gênio, tampão ácido bórico/hidróxido de sódio, tampão Tris, tampão vero- nal/HCI e tampão piperazina/hidróxido de sódio. Tampões fisiológicos preferidos são tampões carbonato, tampões fosfato e tampões Tris.

A fim de evitar lixiviação de metal proveniente do gerador, a parte de coluna, entrada e saída, incluindo grampos fixadores, tubos e os semelhantes, deverão ser feitos de material livre de ferro e, de preferência, livre de metal ou revestidos com material livre de metal.

Livre de ferro significa especialmente livre de ferro.

Dessa forma, é possível que a coluna, a entrada e a saída do gerador ou quaisquer elementos do gerador possam ser feitos de metal livre de ferro, tal como titânio. No entanto, por outro lado, é preferido que as partes importantes da coluna, da entrada e da saída que entram em contato com o meio líquido sejam feitos de material livre de metal menos custoso. Um material livre de ferro adequado é um plástico, como PEEK ou Teflon. O material de PEEK é preferido porque este já é utilizado para colunas, entrada e saída no âmbito da técnica de cromatografia tipo HPLC. Este material plástico é de custo mais baixo do que material livre de ferro adequado para uso no gerador.

A fim de garantir que o rubídio-82, produzido com o gerador de estrôncio-82/rubídio-82 como agente diagnóstico, seja adequado para uso humano por via intravenosa, é obrigatório que o gerador seja frequentemente e, quando necessário, esterilizado utilizando um meio de esterilização. Este meio de esterilização é de preferência solução de hipoclorito de concentração adequada. Hipoclorito tem as vantagens de amplo espectro anti- bacteriano e antiviral, remoção relativamente fácil lavando-o do gerador e nível baixo de detecção. Antes do uso, este meio de esterilização precisa ser trocado por um meio de armazenamento e para transporte, ou diretamente com o tampão fisiológica pretendido como o meio de eluição.

Uma montagem completa do gerador em operação para gerar e produzir o agente diagnóstico de rubídio-82 na presença direta de um paciente é viável quando o gerador compreende i) uma fonte do tampão fisiológico de eluição; ii) uma fonte do tampão de esterilização; iii) uma bomba para conectar e transportar as fontes para a entrada da coluna; iv) um calibrador de dose conectado à saída da coluna; e v) ) uma linha de administração ao paciente, conectada ao calibrador de dose.

Este é um gerador que oferece serviço completo para eluição, esterilização e aplicação ao paciente e para mensurar a dose radioativa gerada e vigilância contínua de uma possível quebra de estrôncio-82. Com este gerador com capacidade de serviço completo, é preferido que o gerador seja montado sobre um veículo móvel, de modo que seja mais facilmente transportável entre o local de armazenamento, o laboratório de radiofarmácia e a sala de diagnósticos.

Cabe observar que qualquer trocador catiônico pode ser utilizado, desde que permita a eluição seletiva de rubídio-82. Um material adequado é óxido de estanho, tal como óxido de estanho a-hidratado (Sn2O.xH2O; x = 1 - 2) ou ácido a-estânico.

Outra modalidade da presente invenção refere-se à produção de rubídio-82. Esse método compreende o uso do gerador supracitado de es- trôncio-82/rubídio-82 de acordo com a invenção e eluir o gerador com o tampão de eluição, em forma de tampão fisiológico com pH em geral de 6 - 8,5, de preferência, com pH de 7—8 e, mais preferivelmente de 7,2 - 7,4. Dessa forma, este agente diagnóstico de rubídio-82 é caracterizado essencialmente pela presença deste tampão de eluição bem definido.

Como discutido aqui e acima, os métodos da presente invenção permitem a esterilização do gerador de estrôncio-82/rubídio-82 utilizando um tampão de esterilização, preferivelmente na forma de solução de hipoclorito. Dessa forma, a esterilização do gerador é garantida, bem como o caráter estéril e livre de pirógenos do rubídio-82 com este produzido.

Uma última modalidade da presente invenção refere-se especificamente ao agente diagnóstico na forma de uma solução com o tampão de eluição na forma do tampão fisiológico supracitado com pH de 6 - 8,5. Este agente diagnóstico é adequado para uso em medicina como, por exemplo, para visualizar imagens de perfusão miocárdica.

As características e vantagens mencionadas e adicionais do gerador, de seu processo de produção e uso como agente diagnóstico serão ilustradas mais detalhadamente na descrição dos desenhos e no exemplo a seguir, os quais são fornecidos para fins de ilustração sem a intenção de limitarem a presente invenção em qualquer medida.

A figura 1 representa uma ilustração esquemática do gerador de rubídio-82 na forma de um gerador completo de superfície, adequado para aplicação direta ao paciente;

A figura 2 apresenta a atividade de estrôncio-82 (Bq) no eluído do gerador por 37 MBq de rubídio-82, a razão máxima permitida de Sr- 82/Rb-82 é aproximadamente 750 (ppm); e

A figura 3 apresenta a atividade de estrôncio-85 (Bq) no eluído do gerador por 37 MBq de rubídio-82, a razão máxima permitida de Sr- 85/Rb-82 é aproximadamente 7500 (ppm).

A figura 4 mostra a contaminação de Sr-82 no eluído do gerador.

A figura 5 mostra a contaminação de Sr-82 nos eluídos expressos em Bq de Sr-82 por MBq de Rb-82.

A figura 6 mostra a contaminação de Sr-85 nos eluídos expressos em Bq de Sr-85 por MBq de Rb-82.

A figura 1 mostra um gerador de estrôncio-82/rubídio-82 de a- cordo com a invenção. O gerador 1 compreende uma coluna 2 feita de PEEK. A coluna possui as seguintes dimensões: comprimento: 5,0 cm; diâmetro interno: 0,75 cm, espessura da parede: 3,25 mm. A coluna 2 é carregada com 4 gramas de ácido a-estânico (tamanho de partícula: 75- 150 μm) em tampão cloreto de amónio 0,1 N. A coluna 2 é lavada com cloreto de amónio 0,1 N (pH 10). Subsequentemente, a coluna é lavada com cloreto de sódio 2 M e com solução de hipoclorito a 0,05%. A entrada 3 e a saída 4 são equipadas com uma válvula 5 e 6. A entrada 3 está conectada a uma multiválvu- la 7, e a saída 4 com uma multiválvula 8. Uma derivação 9 estende-se entre as multiválvulas 7 e 8 que possibilita o transporte de meio líquido através do gerador 1, ao mesmo tempo em que contornando a coluna 2. Estrôncio-82 (>25 mCi, Sr-82/mg Sr, Sr-85/Sr-82 <5, Rb-83/Sr- 82 <0,15; Rb-84/Sr-82 <0,15; Sr-83/Sr-82 <0,0015; outros nuclídeos/Sr-82 <0,01) foi neutralizado com 0,5 ml de tampão Tris 0,5 M (pH 7,5). Após a adição de 3,5 ml de solução salina fisiológica tamponada, a mistura foi aplicada através de um filtro Millipore (22 μm) sobre a coluna2.

Subsequentemente, a coluna 2 foi lavada com solução salina com tampão fosfato, pH 7,4 (8,2 g de cloreto de sódio, 3,1 g de Na2HPO4.12H2O e 0,3 g de Na2H2PO4.2H2O) proveniente do recipiente 15.

A solução de hipoclorito a 0,05% foi aplicada a partir de um recipiente 11 através de uma multiválvula 12, um retentor de bolhas de ar 13, a bomba peristáltica 14, o filtro 10 e, em seguida, através da válvula 7 e 5 para a coluna 2. Cabe observar que a tubulação é feita de tubos de PEEK. Os filtros da coluna (não mostrados) são filtros de titânio de 10 μm ou suportes metálicos para filtros cobertos com revestimento de PEEK ou Teflon. Os filtros estéreis são filtros de membrana Millex Millepore de 0,22 μm, diâmetro de 25 mm.

Antes de usar para pacientes, o gerador 1 é lavado com jatos de solução salina fisiológica tamponada proveniente do recipiente 15 até que o eluído não produza cor em uma solução de iodeto de potássio a 10%. Subsequentemente, o tampão fosfato de eluição (pH 7,4) é aplicado a partir da fonte 16 através da coluna 2. O eluído, compreendendo rubídio-82 é introduzido através de um calibrador de dose 17, calibrado para mensuração de rubídio-82.

A figura 2 mostra a atividade de estrôncio-82 no eluído da coluna 2, dependente do volume de eluição. Evidentemente, a razão máxima permitida de Sr-82/RB-82 (aproximadamente 750 ppm) nunca é ultrapassada, exceto por uma ocasião, ocorrida após a terceira recarga da coluna 2 com estrôncio-82. Durante os testes, uma grande quantidade de ar foi introduzida na coluna 2. Na tentativa para retirada deste ar, o escape de estrôncio-82 aumentou. Após a normalização, a razão SR-82/RB-82 permaneceu bem abaixo do valor máximo tolerável ao longo de várias recargas da mesma coluna 2.

O calibrador de dose 17 é conectado por meio de uma multivál- vula 18 com um coletor de resíduos 19 ou a uma válvula 20 para administração subsequente ao paciente. No entanto, a tubulação 21 pôde ser desco- nectada na conexão 22 e utilizada diretamente para administração ao paciente.

Os filtros 23, 24 e 25 garantem a manipulação estéril do gerador 1.

O modo de mensuração do calibrador de dose 17 é o modo integrado. Dessa forma, depois que a dose desejada de estrôncio-82 é eluída da coluna 2, as válvulas em direção à coluna 2 são fechadas e o meio de eluição é transportado através do tubo da derivação 9 para lavagem por jatos do sistema.

Após um tempo de espera de aproximadamente 5 minutos, é possível uma eluição subsequente e geração de uma nova dose de agente diagnóstico de estrôncio-82.

Depois do uso, o sistema é esterilizado por meio de jatos da solução de hipoclorito a 0,05% proveniente do recipiente 11.0 gerador 1 pode ser armazenado na solução de hipoclorito ou em solução salina fisiológica tamponada ou no tampão de eluição.

O agente diagnóstico compreendendo rubídio-82 no tampão fisiológico com pH de 6 - 8,5 mostrou, durante a visualização de imagens de perfusão miocárdica com tomografia por emissão de positrons, imagens de melhor qualidade com exposição mais baixa de radiação ao paciente. A função cardíaca pôde ser determinada sob repouso e estresse com intervalo de tempo de espera de aproximadamente 6 minutos para aplicar a infusão de adenosina ou dobutamina, como agente gerador de estresse.

A figura 3 mostra a atividade de estrôncio-85 (Bq) no eluído do gerador por 37 MBq de rubídio-82. A razão máxima SR-85/rubídio-82 é de aproximadamente 7500 ppm. A atividade de estrôncio-85 está bem abaixo do Valor máximo da razão Sr-82/Rb-82.

A maior estabilidade do estrôncio ligado ao material carreador (óxido estânico hidratado) é obtida aumentando o pH para um valor de 7,4 por meio de solução salina com tampão fosfato, utilizada como líquido de eluição. Esta estabilidade aumentada permite prolongar o período de uso do gerador por pelo menos 3 meses suplementares, em comparação a geradores comercialmente disponíveis que precisam ser substituídos a cada mês. O gerador pode ser re-enchido a cada 4 semanas, reduzindo significativamente os custos de estrôncio-82.

Exemplo

A fim de ilustrar a contaminação de eluídos do gerador com Sr- 82 e Sr-85, o seguinte experimento foi realizado.

No Dia 1, uma coluna típica do gerador foi carregada com 2,3 GBq de Sr-82. O gerador foi eluído repetidamente com solução salina com tampão fosfato (PBS) em pH = 7,4. No Dia 26 e em volume de eluição de 3,2 litros, o gerador foi recarregado com 2,2 GBq de Sr-82. Novamente, o gerador foi eluído repetidamente com PBS. No Dia 66 e em volume total de eluição de 6,3 litros, o gerador foi recarregado por uma segunda vez com 1,2 GBq de Sr-82. Mais uma vez, o gerador foi eluído repetidamente com PBS (pH = 7,4). O volume total de eluição foi de 7,9 litros.

A figura 4 representa a contaminação de Sr-82 no eluído do gerador. Os picos da curva representam os momentos de recarga. A figura 5 mostra a contaminação de Sr-82 nos eluídos (curva mais baixa) expressa em Bq de Sr-82 por 37 MBq de Rb-82 e a contaminação máxima de Sr-82 (curva mais alta) aceitável nos geradores de Rb-82, atualmente disponíveis no mercado (Bracco). O nível de contaminação de Sr-82 está bem abaixo da contaminação aceitável nos geradores conhecidos. A figura 6 mostra a con taminação de Sr-85 nos eluídos (curva mais baixa) expressa em Bq de Sr-85 por 37 MBq de Rb-82 e a contaminação máxima de Sr-85 (curva mais alta) aceitável nos geradores de Rb-82, atualmente disponíveis no mercado (Bracco). O nível de contaminação de Sr-82 está bem abaixo da contamina- ção aceitável nos geradores conhecidos. Após três cargas e volume de eluição de aproximadamente 8 litros, as contaminações de Sr-82 e Sr-85 eram ainda bem abaixo do limite. A recarga de um gerador de Sr-85/Rb-82 é vantajosa porque reduz os custos de Sr-82 em 30% e torna desnecessário o transporte do gerador de volta à fábrica.

Claims (11)

1. Gerador de estrôncio-82/rubídio-82, caracterizado pelo fato de que compreende uma coluna preenchida com um trocador catiônico carregado com estrôncio-82 e dotada de uma entrada e uma saída, e um meio líquido, em que partes da coluna, da entrada e da saída que entram em contato com o meio líquido são livres de ferro, preferivelmente livres de metal, em que o meio líquido é um meio de eluição para rubídio-82, e é um tampão fisiológico com pH de 6 a 8,5, de preferência, pH de 7 a 8, mais preferivelmente, pH de 7,2 a 7,4, e em que o meio líquido é um meio de esterilização, de preferência, solução de hipoclorito.

2. Gerador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tampão fisiológico é tampão carbonato, tampão fosfato ou tampão Tris.

3. Gerador de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as partes da coluna, a entrada e a saída são revestidas com material livre de ferro e/ou são feitas de material livre de ferro, de preferência, material livre de metal.

4. Gerador de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o material livre de metal é um plástico como PEEK ou Teflon.

5. Gerador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma fonte para o tampão fisiológico de eluição; (ii) uma fonte para o tampão de esterilização; (iii) uma bomba para conectar e transportar as fontes para a entrada da coluna; (iv) um calibrador de dose conectado à saída da coluna; e (v) uma linha de administração ao paciente, conectada ao calibrador de dose.

6. Gerador de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é montado sobre um veículo móvel.

7. Método para produzir um agente de diagnóstico contendo rubídio-82, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de eluir um gerador de estrôncio-82/rubídio-82 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, com o tampão de eluição como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de esterilizar o gerador de estrôncio- 82/rubídio-82 usando um tampão de esterilização, de preferência, solução de hipoclorito.

9. Método de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de armazenar/transportar o gerador de estrôncio-82/rubídio-82.

10. Agente de diagnóstico, caracterizado pelo fato de que é obtido com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 9.

11. Agente de diagnóstico de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicina como, por exemplo, para visualização de imagens de perfusão miocárdica.

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