RU2765983C1 - Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 - Google Patents
Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765983C1 RU2765983C1 RU2021108460A RU2021108460A RU2765983C1 RU 2765983 C1 RU2765983 C1 RU 2765983C1 RU 2021108460 A RU2021108460 A RU 2021108460A RU 2021108460 A RU2021108460 A RU 2021108460A RU 2765983 C1 RU2765983 C1 RU 2765983C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- strontium
- generator
- sorbent
- μmol
- calcium
- Prior art date
Links
- CIOAGBVUUVVLOB-VENIDDJXSA-N strontium-82 Chemical compound [82Sr] CIOAGBVUUVVLOB-VENIDDJXSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N Rubidium-82 Chemical compound [82Rb] IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims abstract description 56
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 31
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- -1 strontium cations Chemical class 0.000 claims description 35
- CIOAGBVUUVVLOB-OIOBTWANSA-N strontium-85 Chemical compound [85Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OIOBTWANSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 abstract description 18
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 101100496858 Mus musculus Colec12 gene Proteins 0.000 description 8
- FGDZQCVHDSGLHJ-RYDPDVNUSA-M rubidium-82 chloride Chemical compound [Cl-].[82Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-RYDPDVNUSA-M 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940127057 ruby-fill Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/0005—Isotope delivery systems
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G4/00—Radioactive sources
- G21G4/04—Radioactive sources other than neutron sources
- G21G4/06—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features
- G21G4/08—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features specially adapted for medical application
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/06—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising oxides or hydroxides of metals not provided for in group B01J20/04
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
- B01J20/282—Porous sorbents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
- B01J20/3092—Packing of a container, e.g. packing a cartridge or column
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
- G21G1/04—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes outside nuclear reactors or particle accelerators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2220/00—Aspects relating to sorbent materials
- B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
- B01J2220/52—Sorbents specially adapted for preparative chromatography
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к изделиям для ядерной медицины, в частности к изготовлению изотопных генераторов. Генератор стронций-82/рубидий-82 включает в себя генераторную колонку с сорбентом на основе гидратированного оксида олова(IV), на который нанесен радиоактивный изотоп 82Sr. 82Sr распадается в короткоживущий 82Rb (период полураспада 76 с). В данном генераторе максимальный объем полученного элюата с 82Rb с содержанием 82Sr и 85Sr ниже допустимого уровня (0,01 и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно) зависит от концентрации ионов стабильных изотопов кальция (СCа) и стронция (CSr) на сорбенте, поступивших в процессе приготовления и использования генератора. Получение более 17 л элюата с допустимым содержанием 82Sr и 85Sr достигается тогда, когда это соотношение ниже 0,67 мкмоль в расчете на 1 г сухого сорбента. Пределы для поступления количеств кальция и стронция на сорбент при изготовлении генератора пропорциональны массе сорбента в колонке. Таким образом, при достаточно низкой концентрации ионов кальция и стронция и при массе сорбента в колонке более 3,8 г с помощью генератора можно получить больший объем радиофармпрепарата - раствора хлорида 82Rb с необходимыми характеристиками. Изобретение позволяет более надежно предотвратить попадание в пациента радиоактивных изотопов стронция. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к изделиям для ядерной медицины, а именно к радиоизотопным генераторам сорбционного типа, принцип работы которых основан на вымывании короткоживущего «дочернего» радионуклида, образующего в результате радиоактивного распада относительно долгоживущего «материнского» радионуклида.
Из существующего уровня техники известны различные изотопные генераторы медицинского назначения и способы их приготовления [Radionuclide Generators/New Systems for Nuclear Medicine Applications. Knapp, F. et al. ASC Symposium Series; American Chemical Society: Washington, DC, 1984].
Генератор стронций-82/рубидий-82 предназначен для многократного получения стерильного и апирогенного радиофармпрепарата (РФП) с радионуклидом 82Rb. Он включает в себя генераторную колонку с сорбентом на основе гидратированного оксида олова (IV), на который нанесен радиоактивный изотоп 82Sr (период полураспада 25,55 дн.) с активностью от 1800 до 5920 МБк [В.М. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора 82Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т. 56, с. 455-461, 2014], распадающийся в 82Rb (период полураспада 76 с). Генераторная колонка в металлическом корпусе заключена в контейнер из вольфрама или свинца, защищающий от ионизирующего излучения. РФП, получаемый из генератора и вводимый в пациента, обычно имеет активность рубидия-82 от 700 до 2500 МБк [В.М. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора 82Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т.56, с. 455-461, 2014], и может содержать примесь стронция-82 не более 0,01 кБк на 1 МБк рубидия-82, а также сопутствующего радиоактивного стронция-85 не более 0,1 кБк на 1 МБк рубидия-82 [CARDIOGEN-82 ® Rb 82 Generator. Expiration Data. Manufactured for Bracco Diagnostics Inc., Monroe Twp., NJ 08831 by GE Healthcare, Medi-Physics, Inc., South Plainfield, NJ 07080, 46-8200D, NDC: 0270-0091-01, 2014], [CardioGen-82: Package Insert and Label Information, https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/].
Производительность генератора определяется объемом раствора РФП, который можно получить из генератора до появления недопустимых примесей изотопов стронция («проскок стронция»). Появление проскока стронция (Strontium Breakthrough) в ходе эксплуатации генератора определяется как достижение предельного максимального значения соотношения 0,01 кБк82Sr/ 1 МБк 82Rb или 0,1 кБк 85Sr/l МБк 82Rb для любой порции РФП. Соответствующий этому значению общий объем полученного элюата определяется как предел эксплуатации (Expiration Limit) и составляет от 17 л [CardioGen-82: Package Insert and Label Information. https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/] до 30 л [В.M. Чудаков и др. Исследование характеристик генератора 82Rb для позитронно-эмиссионной томографии. Радиохимия, т. 56, с. 455-461, 2014], [НА. Костеников и др. 82Sr/ 82Rb-генератор и перспективы его применения в нейроонкологии. Лучевая терапия и диагностика. №3(8), 2017, с. 5-13], [RUBY-FILL® (Rubidium Rb-82 Generators) and Elution System. https://dragsimage.com/products/USA/ruby-fill-(rubidium-rb-82-eenerator)-and-elution-system].
Получаемый РФП используют при проведении диагностических процедур методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) в качестве источника меченых атомов 82Rb при изучении перфузии миокарда (кардиология, кровоток), а также определения целостности гематоэнцефалического барьера (нейроонкология) и визуализации новообразований в головном мозге и других органах тела человека. Общий объем элюата, полученный к этому моменту является одной из важнейших характеристик генератора стронций-82/рубидий-82 и связан с ионной емкостью используемого при его изготовлении сорбента: чем больше ионная емкость сорбента из генератора, тем больше общий объем элюата (РФП), отвечающий необходимым характеристикам.
Недостатком известных способов приготовления генератора является то, что генераторы подготавливаются и заряжаются стронцием-82 с использованием растворов, где концентрация ионов двухвалентных металлов допускается довольно высокой. Несмотря на то что в реальности удельная активность по 82Sr в используемых растворах может быть выше минимально требуемой (925 МБк/мг) и доходит до сотни ГБк/мг (нескольких тысяч мКи/мг), содержание кальция в них строго не регламентируется. В результате объем элюата до предельного значения проскока стронция в генераторах не является стабильным и меняется в широких пределах.
Известно, что максимальный объем кондиционного раствора РФП с рубидием-82, который получают с помощью генератора, не является стабильной характеристикой даже для генераторов с одинаковыми колонками, что являлось ранее не вполне ясным [M.R. Cackettc, T.J. Ruth, J.S. Vincent. 1993. 82Sr production from metallic Rb targets and development of 82Rb generator system. Appl. Radiat. Isot. 44: 917-922]. Из-за нестабильности величины максимального объема РФП до «проскока стронция» может происходить нежелательное попадание катионов стронция-82 и сопутствующего стронция-85 в организм пациента при медицинском обследовании. Для предотвращения попадания недопустимого количества радиоактивного стронция в организм пациента установлено вышеупомянутое ограничение по подержанию стронция в элюате - эксплуатационный предел (Expiration Limit), при котором прекращается использование генератора. Для генераторов, производимых в компании Вrассо, кроме того, установлено дополнительное ограничение: даже если указанные выше параметры, не превышены, но с помощью генератора уже получено 17 л кондиционного элюата или генератор эксплуатировался 42 дня, использование генератора также прекращается. Кроме того, контроль качества элюата из генератора усиливается либо после достижения предела предупреждения (Alert Limit), который наступает при достижении содержания в РФП радионуклидов стронций-82 и стронций-85 значений 0,002 кБк 82Sr/1 МБк 82Rb и 0,02 кБк 85Sr/1 МБк 82Rb соответственно, либо при получении 14 л кондиционного элюата [CardioGen-82: Package Insert and Label Information, https://druginserts.com/lib/rx/meds/cardiogen-82-l/].
В соответствии с требованиями раствор 82SrCl2, из которого изготавливают генератор, должен иметь объемную активность ≥1850 МБк/мл (≥50 мКи/мл) и удельную активность ≥925 МБк/мг (≥25 мКи/мг) [Strontium-82 Radiochemical Strontium Chloride Solution. Sr-82 Fact Sheet. MDS Nordion. Canada. NM01 10. Can. Rev. 05/04] и [Strontium-82 product information. Product Catalog. Isotope Program. U.S. Department of Energy. National Isotope, Development Center. ORNL, 1996-2013]). При минимальных значениях этих характеристик 1850 МБк/мл и 925 МБк/мг (50 мКи/мл и 25 мКи/мг) концентрация катионов стронция в растворе составляет 2 мг/мл или около 23 мкмоль/мл, а содержание стронция в генераторной колонке с массой сухого сорбента 3,8 г с активностью по стронцию-82 3,7 ГБк (100 мКи) составляет ~12 мкмоль/г. Часто растворы имеют гораздо более высокую удельную активность. Однако более высокая удельная активность не является жестким требованием, что приводит к неожиданному непреднамеренному попаданию в организм пациента недопустимого проскока стронция-82 и стронция-85 или неожиданному прекращению эксплуатации генератора.
В результате объем кондиционного раствора, который можно получить из таких генераторов ограничивается 10-17 л РФП.
Наиболее близким техническим решением также является способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82 [Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Коханюк В.М. Генератор рубидия-82 и способ его приготовления. Патент РФ 2546731, приор. 23.12.2013].
Недостатком данного технического решения является то, что строго не регулируются пределы концентрации содержания стабильных ионов стронция и кальция во всех растворах, используемых для приготовления генератора, в результате чего объем получаемого раствора (РФП) до проскока радиоактивного стронция не является стабильным, что приводит к проскоку стронция-82 и нежелательным инцидентам [NRC Information Notice 2019011: Strontium/Rubidium-82 generator elution Events and Issues. US Nuclear Regulatory Commission Office of Nuclear Material Safety and Safeguards, Washington, DC 20555, Dec. 23, 2019 https://www.nrc.gov/docs/ML1928/ML19281A220.pdf].
Техническим результатом предлагаемого изобретения является увеличение объема, получаемого РФП, что повышает производительность генератора, а также снижение риска проскока стронция в большем объеме по сравнению с известными образцами (прототипом), что уменьшает риск попадания радиоактивного стронция в организм пациента.
Технический результат достигается тем, что в процессе изготовления генератора используют растворы с низким и контролируемым содержанием стабильных примесей стронция и кальция.
Качество генератора стронций-82/рубидий-82 зависит, в частности, от содержания ряда примесей в растворе 82SrCl2, так как центры сорбции на сорбенте могут насыщаться ионами стронция и кальция. Согласно данным о составе примесей в растворе хлорида стронция-82, основными неактивными примесями, которые могут конкурировать с абсорбцией 82Sr2+ и 85Sr+2, являются двухзарядные катионы щелочноземельных металлов. Причем количество Са2+составляет не менее 70-75% от всех двухвалентных катионов, а суммарное количество Са2+ и Sr2+ обычно не менее 90-95%. Кроме Са2+ и Sr2+, в растворе хлорида стронция-82 могут присутствовать также другие катионы двухвалентных металлов (в основном, Mg2+ и Ва2+), которые также могут влиять на качество изготавливаемой генераторной колонки. Однако их содержание в исходных растворах значительно меньше, чем кальция и стронция соответственно, и поэтому они не должны оказывать столь существенного влияния на качество генераторной колонки и величину общего объема РФП, получаемого из генератора.
Объем элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока изотопов стронция 82Sr2+ и 85Sr+2 в значительной мере зависит от ионной емкости сорбента. Ионная емкость сорбента определяется количеством в нем центров сорбции ионов металлов, которая, в свою очередь, пропорциональна массе сорбента в генераторной колонке. Эта характеристика также зависит от способа приготовления основы сорбента. Она снижается из-за сорбции примесных конкурирующих стабильных ионов металлов, особенно Са2+ и Sr2+, которые поступают на сорбент в процессе его приготовления, при зарядке генератора радиоактивным стронцием, а также при элюировании рубидия-82 в растворе в процессе эксплуатации генератора. При эксплуатации генератора общий объем элюата (РФП) будет тем выше, чем меньше содержание катионов кальция и других щелочноземельных металлов в элюенте (концентрация катионов кальция может доходить до 20 мг/л в некоторых случаях).
Целью изобретения является способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82, который, в отличие от известных, обеспечивает получение максимального объема производимого раствора РФП более 30 л и минимизирует возможность проскока стронция при меньших объемах элюента. Это достигается тем, что в способе приготовления генератора стронций-82/рубидий-82 используют растворы с определенным содержанием катионов стронция и кальция при заданном уровне радиоактивности генератора, в частности, используют раствор 82SrCl2 с удельной активностью не менее сотни ГБк/мг (несколько тысяч мКи/мг), а при использовании растворов 82SrCl2 с меньшей удельной активностью цель изобретения достигается только при большей массе сорбента в генераторной колонке. Чем выше активность стронция-82 в изготовляемом генераторе и чем больше объем элюата (РФП), который предполагается получить из него, тем выше должна быть удельная активность раствора 82SrCl2. При этом суммарное содержание основных неактивных примесей (катионы стронция и кальция) на сорбенте генераторной колонки, вычисляемое как (1 мкмоль ионов стронция+0,11 мкмоль катионов кальция на г сухого сорбента), должно быть ниже.
Так, при использовании генераторов с массой сухого сорбента не менее 3,8 г для получения не менее 17 л РФП из генератора с активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи), удельная активность раствора 82SrCl2 должна быть не менее 27 ГБк (720 мКи) и 90 ГБк (2400 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция + 0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 2.2 мкмоль и 0,67 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.
Для получения не менее 30 л РФП из генераторов с массой сухого сорбента не менее 3,8 г и активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи) удельная активность раствора 82SrCl2 должна быть не менее 55 ГБк (1450 мКи) и 180 ГБк (4800 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция +0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 1,10 мкмоль и 0,33 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.
Для получения не менее 60 л РФП из генератора с массой сухого сорбента не менее 3,8 г и активностью стронция-82 1,1 ГБк (30 мКи) и 3,7 ГБк (100 мКи) удельная активность раствора SrCl2 должна быть не менее 90 ГБк (2400 мКи) и 290 ГБк (7900 мКи) на мг катионов стабильного стронция соответственно. При этом содержание катионов стронция и кальция должно быть таким, чтобы (1 мкмоль ионов стронция+0,11 мкмоль катионов кальция) на 1 г сухого сорбента составляло не более 0,73 мкмоль и 0,22 мкмоль на г сухого сорбента соответственно.
Изобретение поясняется прилагаемыми чертежами.
На Фиг. 1 представлена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока стронция-82, где: 1 - зависимость от содержания Sr2+ в генераторной колонке в расчете на 1 г гухого сорбента CSr (содержание Са2+(СCа=3,0 мкмоль/г во всех колонках); 2 - зависимость от СCа (CSr=0,3 мкмоль/г во всех колонках). Объем колонок 1,6 см3, масса сухого сорбента 3,8 г.
На Фиг. 2 представлена зависимость отношения активности 82Sr к активности 82Rb в элюате из генераторов стронций-82/рубидий-82 с различным объемом генераторной колонки и массой сухого сорбента от объема пропущенного раствора: 1 - объем генераторной колонки 0,34 см (масса 0,8 г; СCа=14,3 мкмоль/г; CSr=1,4 мкмоль/г); 2 -объем генераторной колонки 1,6 см3 (масса 3,8 г; СCа=3,0 мкмоль/г; CSr=0,3 мкмоль/г); 3 - объем генераторной колонки 3,0 см3 (масса 7,2 г; СCа=1,6 мкмоль/г; CSr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем генераторной колонки 5,0 см3 (масса 12 г; СCа=1,0 мкмоль/г; CSr=0,1 мкмоль/г). Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2,7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,2 см и 4,8 см.
На Фиг. 3 приведена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) от массы сорбента в генераторной колонке: 1 - объем 0,34 см3 (масса 0,8 г; СCа=14,3 мкмоль/г; CSr=1,4 мкмоль/г); 2 - объем 1,6 см (масса 3,8 г; СCа=3,0 мкмоль/г; CSr=0,3 мкмоль/г); 3 -объем 3,0 см (масса 7,2 г; СCа=1,6 мкмоль/г; CSr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем 5,0 см (масса 12 г; СCа=1,0 мкмоль/г; CSr=0,1 мкмоль/г). Количество Sr2+ в каждой колонке - 1.1 мкмоль; количество Са2+ в каждой колонке - 11 мкмоль. Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2,7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,15 см и 4,8 см.
На Фиг. 4 приведена зависимость общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) стронция-82 от объема генераторной колонки: 1 - объем 0,34 см3 (масса 0,8 г; ССа - 14,3 мкмоль/г; Csr=1,4 мкмоль/г); 2 - объем 1,6 см (масса 3,8 г; Сса=3,0 мкмоль/г; Csr=0,3 мкмоль/г); 3 -объем 3,0 cм3 (масса 7,2 г; ССа=1,6 мкмоль/г; CSr=0,16 мкмоль/г); 4 - объем 5,0 см3 (масса 12 г; СCа=1,0 мкмоль/г; CSr=0,1 мкмоль/г). Внутренний диаметр и высота колонок: 1 - 0,4 см и 2.7 см; 2 - 0,85 см и 2,7 см; 3 - 0,85 см и 5,4 см; 4 - 1,15 см и 4,8 см.
На Фиг. 5 показана зависимость общего объема элюата до достижения предела эксплуатации (Expiration Limit) от общего содержания неактивных катионов стронция и кальция на сорбенте в генераторной колонке в соотношении 0,11СCа+CSr (мкмоль/г сорбента) для стандартной колонки объемом 1,6 см3 с массой сухого сорбента 3,8 г.
Влияние на «проскок» содержания неактивных катионов кальция и стронция разное. Результат влияния содержания катионов неактивного стронция на объем элюата до проскока стронция-82 при постоянном содержании кальция в сорбенте приведен на Фиг. 1 (зависимость 1). Результат влияния содержания катионов неактивного кальция на объем элюата до проскока стронция-82 при постоянном содержании стронция в сорбенте приведен на Фиг. 1 (зависимость 2). Отношение эффективности влияния кальция и стронция демонстрируется в Примере 1 и составляет 0,11.
В примере 2, табл. 2 и Фиг. 2 при изучении влияния неактивных примесей на объем элюата фиксировался как объем элюата до достижения эксплуатационного предела (Expiration Limit), так и объем элюата до достижения предела предупреждения (Alert Limit), по достижении которого согласно существующему регламенту усиливается контроль за содержанием изотопов стронция в элюате.
Способы приготовления генератора рубидия-82 с заявленными характеристиками подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Приготовление генераторов стронций-82/рубидий-82 с генераторными колонками одинакового объема, проводят в соответствии с методикой в [Жуйков Б.Л., Чудаков В.М., Коханюк В.М. Генератор рубидия-82 и способ его приготовления. RU 2546731 C1. Дата приоритета 23.12.2013 г.]. Изготавливают колонки: 1) с различным содержанием катионов кальция ССа и одинаковым содержанием катионов стронция CSr на сорбенте; 2) с различным содержанием катионов стронция CSr и одинаковым содержанием катионов кальция ССа на сорбенте. Измеряют содержание стронция-82 в элюате в зависимости от объема пропущенного элюента до проскока изотопов стронция V. Результаты приведены в Табл. 1 и Фиг. 1.
Пример иллюстрирует различное влияние катионов стронция и кальция на величину общего объема элюата до проскока изотопов стронция-82.
Общий объем элюата до проскока стронция-82 уменьшается с ростом содержания как катионов кальция, так и катионов стронция на сорбенте в генераторной колонке. В обоих случаях объем элюата до проскока стронция-82 линейно зависит от СCа или CSr: V=а С+b (где С - концентрация кальция или стронция на сорбенте), причем по методу наименьших квадратов можно определить, что для кальция: а=-1,11 л⋅г/мкмоль, b=19,3 л (r2=0,9996); а для стронция а=-10,14 л⋅г/мкмоль, b=19,3 л (r2=0.9984). При сохранении линейной зависимости примерно 19 л будет соответствовать проскоку при концентрации стронция на сорбенте CSr=0,3 мкмоль/г и отсутствии кальция, или при СCа=3,0 мкмоль/г и отсутствии стронция. А влияние изменения концентрации кальция в данных единицах на объем до проскока составляет 0,11 от влияния изменения концентрации стронция. Исходя из этого рассматривается зависимость объема элюата до проскока V от величины 0,11 СCа+CSr (мкмоль/г).
Пример 2.
Приготовление генераторов стронций-82/рубидий-82 с генераторными колонками различного объема с различной массой сорбента, проводят, как описано в Примере 1. Измеряют содержание изотопа стронция-82 в элюате в зависимости от объема элюента. Результаты приведены в Табл. 2 и графически иллюстрируются на Фиг. 2. Значения СCа и CSr и их общего количества на сорбенте приведены в описании к Фиг. 3 и 4.
Табл. 2 и Фиг. 3 и 4 иллюстрируют связь величины общего объема элюата из генератора стронций-82/рубидий-82 до проскока радионуклидов стронция с объемом генераторной колонки (герметичного цилиндрического контейнера-трубки) и массы сорбента в ней. Этот пример показывает, что общий объем элюата из генератора увеличивается линейно с ростом объема генераторной колонки или массы сорбента.
Таким образом, данное техническое решение дает возможность получения раствора РФП объемом более 30 л за счет контроля содержания основных неактивных примесей катионов стронция и кальция в используемом при зарядке генератора растворе хлорида стронция-82. Это значительно повышает производительность генератора и снижает риск проскока изотопов стронция при длительной эксплуатации генератора (при больших объемах РФП), т.е. снижает риск попадания радиоактивного стронция в организм пациента.
Claims (6)
1. Способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82, включающий заполнение объема колонки сорбентом из гидратированного оксида олова(IV), пропускание через колонку исходного раствора с радионуклидом стронций-82, содержащего также ионы стабильных изотопов кальция и стронция, и последующее вымывание рубидия-82 физиологическим раствором 0,9% хлорида натрия, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 ниже допустимых уровней (0,01 и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно) при пропускании не менее 17 л физиологического раствора через колонки с объемом не менее 1,6 см3 и массой сухого сорбента не менее 3,8 г удельная активность стронция-82 в исходном растворе составляет не менее 90 ГБк (2400 мКи) на мг катионов стабильного стронция для генератора с активностью 3700 МБк (100 мКи).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 не более 0,01 кБк и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно при пропускании не менее 30 л физиологического раствора через колонки с объемом не менее 1,6 см3 и массой сухого сорбента не менее 3,8 г удельная активность стронция-82 в исходном растворе составляет не менее 180 ГБк (4800 мКи) на мг катионов стабильного стронция для генератора с активностью 3700 МБк (100 мКи).
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 не более 0,01 кБк и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно при пропускании не менее 60 л физиологического раствора через колонки с объемом не менее 1,6 см3 и массой сухого сорбента не менее 3,8 г удельная активность стронция-82 в исходном растворе составляет не менее 290 ГБк (7900 мКи) на мг катионов стабильного стронция для генератора с активностью 3700 МБк (100 мКи).
4. Способ приготовления генератора стронций-82/рубидий-82, включающий заполнение объема колонки сорбентом из гидратированного оксида олова(IV), пропускание через колонку исходного раствора с радионуклидом стронций-82, содержащего также ионы стабильных изотопов кальция и стронция, и последующее вымывание рубидия-82 физиологическим раствором 0,9% хлорида натрия, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 ниже допустимых уровней (0,01 и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно) при пропускании не менее 17 л физиологического раствора содержание ионов стабильных изотопов стронция и кальция в пропущенном через колонку в процессе зарядки генератора растворе, содержащем радионуклид стронций-82, выбирают таким, что (1 мкмоль ионов стронция + 0,11 мкмоль катионов кальция) не превышает 0,67 мкмоль на 1 г сухого сорбента в колонках с объемом от 1,6 см3 до 3,0 см3 и массой сухого сорбента от 3,8 г до 7,2 г сухого сорбента.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 ниже допустимых уровней (0,01 и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно) при пропускании не менее 30 л физиологического раствора содержание ионов стабильных изотопов стронция и кальция в пропущенном через колонку в процессе зарядки генератора растворе, содержащем радионуклид стронций-82, выбирают таким, что (1 мкмоль ионов стронция + 0,11 мкмоль катионов кальция) не превышает 0,33 мкмоль на 1 г сухого сорбента.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что для достижения проскока стронция-82 или стронция-85 ниже допустимых уровней (0,01 и 0,1 кБк на 1 МБк 82Rb соответственно) при пропускании не менее 60 л физиологического раствора содержание ионов стабильных изотопов стронция и кальция в пропущенном через колонку в процессе зарядки генератора растворе, содержащем радионуклид стронций-82, выбирают таким, что (1 мкмоль ионов стронция + 0,11 мкмоль катионов кальция) не превышает 0,22 мкмоль на 1 г сухого сорбента.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021108460A RU2765983C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 |
| PCT/RU2022/000176 WO2022211675A2 (ru) | 2021-03-30 | 2022-05-25 | Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/ рубидий-82 |
| US18/553,508 US20240194366A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-05-25 | Method for manufacturing and increasing the yield of a medical strontium-82/rubidium-82 generator |
| EP22781737.6A EP4318499A2 (en) | 2021-03-30 | 2022-05-25 | Method for manufacturing and increasing the yield of a medical strontium-82/rubidium-82 generator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021108460A RU2765983C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2765983C1 true RU2765983C1 (ru) | 2022-02-07 |
Family
ID=80214844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021108460A RU2765983C1 (ru) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240194366A1 (ru) |
| EP (1) | EP4318499A2 (ru) |
| RU (1) | RU2765983C1 (ru) |
| WO (1) | WO2022211675A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024116108A1 (en) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Jubilant Draximage Inc. | Improved and safe techniques for use of radioactive generator |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043650A2 (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-13 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method and adsorbant composition for 82 Rb generation |
| WO2010020596A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Stichting Jeroen Bosch Ziekenhuis | Strontium-82/rubidium-82 generator, method for producing a rubidium-82 comprising diagnostic agent, said diagnostic agent and its use in medicine |
| RU2538398C1 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения радиоизотопа стронций-82 |
| RU2546731C1 (ru) * | 2013-12-23 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт ядерных исследований РАН (ИЯИ РАН) | Генератор рубидия-82 и способ его приготовления |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7476377B2 (en) * | 2001-08-02 | 2009-01-13 | Lynntech, Inc. | Rubidium-82 generator based on sodium nonatitanate support, and improved separation methods for the recovery of strontium-82 from irradiated targets |
-
2021
- 2021-03-30 RU RU2021108460A patent/RU2765983C1/ru active
-
2022
- 2022-05-25 EP EP22781737.6A patent/EP4318499A2/en active Pending
- 2022-05-25 WO PCT/RU2022/000176 patent/WO2022211675A2/ru active Application Filing
- 2022-05-25 US US18/553,508 patent/US20240194366A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043650A2 (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-13 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method and adsorbant composition for 82 Rb generation |
| WO2010020596A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Stichting Jeroen Bosch Ziekenhuis | Strontium-82/rubidium-82 generator, method for producing a rubidium-82 comprising diagnostic agent, said diagnostic agent and its use in medicine |
| RU2507618C2 (ru) * | 2008-08-18 | 2014-02-20 | Стихтинг Ерун Бос Зикенхуис | Генератор стронций-82/рубидий-82, способ получения диагностического агента, содержащего рубидий-82, упомянутый диагностический агент и его применение в медицине |
| RU2538398C1 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения радиоизотопа стронций-82 |
| RU2546731C1 (ru) * | 2013-12-23 | 2015-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт ядерных исследований РАН (ИЯИ РАН) | Генератор рубидия-82 и способ его приготовления |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4318499A2 (en) | 2024-02-07 |
| WO2022211675A3 (ru) | 2022-11-24 |
| WO2022211675A2 (ru) | 2022-10-06 |
| US20240194366A1 (en) | 2024-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7118524B2 (en) | Dosimetry for californium-252 (252Cf) neutron-emitting brachytherapy sources and encapsulation, storage, and clinical delivery thereof | |
| Ruth et al. | Absolute cross sections for the production of 18F via the 18O (p, n) 18F reaction | |
| US4859431A (en) | Rhenium generator system and its preparation and use | |
| Henriksen et al. | 223Ra for endoradiotherapeutic applications prepared from an immobilized 227Ac/227Th source | |
| WO1991005352A1 (en) | Soluble irradiation targets and methods for the production of radiorhenium | |
| RU2765983C1 (ru) | Способ изготовления и повышения производительности медицинского генератора стронций-82/рубидий-82 | |
| Saptiama et al. | Development of 99 Mo/99m Tc generator system for production of medical radionuclide 99m Tc using a neutron-activated 99 Mo and zirconium based material (ZBM) as its adsorbent | |
| Horlock et al. | The preparation of a rubidium-82 radionuclide generator | |
| US4990787A (en) | Radionuclide generator system and method for its preparation and use | |
| Chudakov et al. | Characterization of a 82 Rb generator for positron emission tomography | |
| Mushtaq et al. | Evaluation of Pakgen 99mTc generators loaded with indigenous fission 99Mo | |
| US6974563B2 (en) | Ion exchange materials for the separation of 90Y from 90SR | |
| Gray et al. | Activation cross sections for reactions of Rh and Ru with 14.7 MeV neutrons | |
| Tandon et al. | Radiation safety guide for nuclear medicine professionals | |
| Winkelman et al. | THE SYNTHESIS OF Co $ sup 57$ TETRAPHENYLPORPHINESULFONATE AND ITS USE IN THE SCINTILLATION SCANNING OF NEOPLASMS. PRELIMINARY PROGRESS NOTE | |
| Golchert et al. | Cross section of some reactions of 99Tc with 14.1 MeV neutrons | |
| Budinger et al. | ‘Positron-emission tomography (PET) | |
| Carollo et al. | Lutetium-177 labeled peptides: the European Institute of oncology experience | |
| Ku et al. | Preparation of 52Fe and its use in a 52Fe/52mMn generator | |
| Chudakov et al. | Effect of Strontium and Calcium Impurities on Productivity of 82Sr/82Rb Medical Generator | |
| Ice | History of medical radionuclide production | |
| US4830848A (en) | Radiopharmaceutical composition containing tantalum-178 and process therefor | |
| Albander et al. | New trends in preparation, bio distribution, and pharmacokinetics of radiopharmaceuticals in diagnosis and research | |
| Mulvey et al. | Sensitivity of bremsstrahlung activation analysis for iodine determination | |
| Brucer | Teletherapy design problems |