BRPI0901976A2 - matriz polimérica multidensa para implantes ósseos - Google Patents

Abstract

MATRIZ POLIMéRICA MULTIDENSA PARA IMPLANTES OSSEOSMatriz polimérica multidensa para implantes ásseos compreendendo núcleo interno denso (02) constituído de até 100% de polimetilmetacrilato e uma superfície porosa também de polimetilmetacrilato de 10% a 30% da matriz polimérica e integrada em gradiente funcional com o núcleo denso; superfície porosa (03) de polimetilmetacrilato tendo espessura de 0,2 a 2,0 milímetros com poros abertos, arredondados e integrados (07), com tamanhos de poros maiores na superfície (até 400,0 micrometros) e menores na interface com o núcleo interno denso (cerca de 50,0 micrometros), gerados pela ação de carboximetilcelulose proporcionando uma porosidade de 50% a 90%; e a superfície porosa (03) sendo bioativada com 5% a 15% de hidroxiapatita ou similares emuladoresde crescimento ásseo para proporcionar integração do tecido vivo ao implante.

Description

MATRIZ POLIMÉRICA MULTIDENSA PARA IMPLANTES ÓSSEOS

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere em geral a materiais para implante ósseo e, emparticular, a uma matriz polimérica multidensa para implantes ósseos com gradientefuncional e com emuladores de crescimento de tecido ósseo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

As reconstruções ósseas cirúrgicas que utilizam próteses cirúrgicas e implantesósseos, notadamente as cirurgias de reconstrução em cranioplastia e bucomaxilofacial,são demandantes de biomateriais para confecção de implantes ósseos que favoreçam aideal aceitação biológica. Atualmente diversos materiais são utilizados para confecção deimplantes e enxertos ósseos com propriedades semelhantes às do acetato de vinil e/oudos materiais cerâmicos com densidade única somente. Esses materiais, compósitos ounão, podem ser utilizados na confecção de implantes e enxertos ósseos, mas sem ascaracterísticas de multidensidade ou de gradiente funcional.

No estado da técnica são conhecidos biomateriais compósitos de cerâmica epolímeros para aplicações médicas. Tais compósitos associam material inerte comagentes estimuladores de crescimento de tecidos. Um exemplo disso é o documento depatente PI0605628-8, depositado em 19/12/2006, "Matriz cerâmica porosa bioativa", quese refere a uma matriz cerâmica porosa bioativa e um processo de obtenção da mesma.

A referida matriz cerâmica compreende uma estrutura de cerâmica de alumina porosabioativada com hidroxiapatita e biovidro. Esse biomaterial fundamenta-se, nessedocumento de patente, como um material de baixo custo, com resistência mecânicaadequada para ser aplicável em enxertos e implantes ósseos, com aplicações maisespecíficas em cirurgias bucomaxilofaciais, ortopedia e odontologia; o material do referidodocumento de patente é compreendido pela seguinte formulação quantitativa equalitativa: Alumina (AI2O3)1 70,0 a 80,0%, Hidroxipatita ([Ca10(PO4)6(OH)2]) 10,0 a 20,0%e Biovidro (SiO, Na2, Ca0/P205) 10,0 a 20,0%; esse biomaterial é inerte em meiofisiológico, tem relativa resistência mecânica e baixo custo, sendo a hidroxiapatita oagente bioativador da superfície do material para ser usado como implante e enxertoósseo.

Também é conhecido o documento de patente Pl 0414306-0, depositado em30/09/2004, "Biomateriais compostos para implantes ósseos". Esse documento revelabiomateriais compostos para implantes ósseos constituídos de uma fase inorgânicaformada por sais de cálcio, em geral fosfatos, hidroxi - e carbonato-apatita e uma faseorgânica formada por polímeros obtidos de acetato de vinil e ácido crotônico; essesbiomateriais podem ser densos ou porosos e apresentar diferentes velocidades de

reabsorção quando são usados como implantes no tecido vivo, dependendo da naturezae proporção das fases e eles também podem funcionar como suportes para a produçãode sistemas controlados de administração de fármaco. Esses biomateriais podem serdensos ou porosos, mas não multidensos, ou seja, densos e porosos simultaneamentecomo a matriz polimérica da presente invenção; apresentam diferentes velocidades dereabsorção quando usados como implantes no tecido vivo e, dependendo da natureza eproporção das fases, eles também podem funcionar como suportes para a produção desistemas controlados de administração de fármacos. Do ponto de vista da engenhariaesses biomateriais têm uma resistência mecânica baixa devido à utilização de acetato devinil e ácido crotônico. Nesse documento de patente não é especificada a composição domaterial, o que impede sua definição quanto à resistência mecânica ou característicasespecificas. Além disso, o material descrito nesse documento não pode ser comparadocom aquele pleiteado na presente invenção, pois, são materiais com característicasquímicas diferentes.

Também é conhecido o documento de patente US 7.189.409, publicado em13/03/2007, "Bone grafting material, method and implant". Esse documento trata de ummaterial de enxerto ósseo, um método de produzir o mesmo e um implante. O material deenxerto ósseo compreende um portador poroso de cerâmica ou cerâmica vítrea oumaterial vítreo e pelo menos uma pirrolidona disposta no portador. Porém, estedocumento é dirigido a materiais de enxerto compreendendo portador de cerâmica e umapirrolidona disposta no mesmo. Não trata este documento do uso de hidroxiapatita eCMC em uma matriz polimérica compreendendo PMMA.

Também é conhecido o documento de patente US 2004/0096509, publicado emde maio de 2004, "Composite material". Este documento trata de um material hidrogelbiocompatível que inclui uma matriz polimérica porosa, a matriz polimérica incluindo umapluralidade de poros e proporcionando um módulo de Young de pelo menos 10 GPa. Umsal que compreende cálcio é disposto em pelo menos alguns dos poros. A matrizpolimérica porosa pode compreender celulose, incluindo celulose bacteriana. Ocompósito pode ser usado como um material de enxerto ósseo. Um método de reparo detecido dentro do corpo de animais inclui as etapas de proporcionar um material dehidrogel biocompatível compósito incluindo uma matriz polimérica porosa, a matrizpolimérica incluindo uma pluralidade de poros e proporcionando um módulo de Young depelo menos 10 GPa e inserindo o material em hidrogel em cartilagem ou tecido ósseo deum animal, em que o material de hidrogel suporta colonização de células in vitro parasemear células autólogas. Porém, este documento é dirigido a materiais em hidrogelbiocompatíveis compreendendo uma matriz polimérica em que o polímero é selecionadodo grupo de celulose e derivados de celulose. Não trata este documento do uso dehidroxiapatita e CMC em uma matriz polimérica compreendendo PMMA.

Dessa forma, carece o estado da técnica de um material a ser usado naconfecção de implantes ósseos que favoreçam a aceitação biológica dos mesmos peloorganismo que recebe o implante.

OBJETO DA INVENÇÃO

É, portanto, um objetivo da presente invenção apresentar uma matriz poliméricamultidensa, ou seja, densa e porosa simultaneamente, com gradiente funcional, ou seja,núcleo denso e superfície porosa, gerado com agente porogênico de carboximetilcelulosebioativada com emuladores de crescimento de tecido ósseo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Matriz polimérica multidensa para implantes ósseos que compreende núcleointerno constituído de polimetilmetacrilato e porosidade determinada; superfície porosa depolimetilmetacrilato com poros abertos, arredondados e integrados gerados pela ação decarboximetilcelulose e a superfície porosa sendo bioativada com hidroxiapatita ou comsimilares emuladores de crescimento ósseo para proporcionar integração do tecido vivoao implante.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1A é uma representação em vista superior de uma amostra cilíndrica damatriz polimérica multidensa da presente invenção.

A Figura 1B é uma ampliação da representação da Figura 1A mostrando emdetalhes as estruturas densas e porosas da matriz polimérica multidensa da presenteinvenção.

A Figura 2A é uma imagem microscópica da matriz polimérica multidensa dapresente invenção implantada em tecido ósseo vivo.

A Figura 2B é uma ampliação da representação da Figura 2A mostrando emdetalhes o crescimento do tecido ósseo novo na interface implante/osso.

A Figura 3A é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura da matrizpolimérica multidensa da presente invenção.

A Figura 3B é uma ampliação da representação da Figura 3A mostrando emdetalhes a forma arredondada dos poros da matriz polimérica multidensa da presenteinvenção.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção será agora descrita em relação às figuras em anexo que sãoparte integrante deste relatório descritivo. Essas figuras se destinam a ilustrar a presenteinvenção como reivindicada e não limitar a mesma à configuração apresentada.A matriz polimérica multidensa da presente invenção é manufaturada compolimetilmetacrilato (PMMA) e hidroxiapatita ou similares estimuladores de crescimentode tecido ósseo utilizando como material de processo o gel de carboximetilcelulose(CMC).

Nas Figuras 1A e 1B (ampliação da Figura 1A), é representada uma amostracilíndrica da matriz polimérica multidensa da presente invenção genericamente indicadapelo numerai (01). A matriz polimérica multidensa da presente invenção é constituída deum núcleo interno denso (02) envolto por uma superfície externa porosa bioativada (03),sendo que essa superfície porosa (03) pode envolver parcial ou totalmente o núcleodenso; todavia, em função da aplicação, o envolvimento da superfície porosa pode serparcial ou total.

A parte densa, ou seja, o núcleo interno denso (02) da matriz poliméricamultidensa (01) é constituído de até 100% de polimetilmetacrilato (PMMA) (08) (verFigura 2A) que em função da aplicação pode ser reforçado com fibras de carbono oureforços similares, o que irá assegurar resistência e rigidez adequadas da matrizpolimérica multidensa (01) para aplicação clínica em cirurgias de reconstrução óssea emgeral.

Notadamente, a matriz polimérica multidensa da presente invenção tem altaresistência mecânica devido ao fato de ter um núcleo denso. A matriz poliméricamultidensa da presente invenção também tem uma eficiente aceitação no organismo vivodevido ao fato de ter uma superfície porosa bioativa e, dessa forma, evita osinconvenientes dos biomateriais citados acima em função da homogeneidade no número,tamanho e forma dos poros da sua superfície porosa. A solução proposta pela presenteinvenção estabelece uma matriz polimérica multidensa para enxertos e implantes ósseoscom superfície porosa (03) gerada pela ação do carboximetilcelulose (CMC) nopolimetilmetacrilato (PMMA). Esta ação do CMC no PMMMA produz na superfície doPMMA poros abertos (07) (ver Figuras 2B e 3B) arredondados e integrados muito bemdefinidos, similares às trabéculas ósseas do tecido ósseo vivo, com dimensões na faixade 50,0 a 400,0 micrometros, o que proporciona na matriz polimérica multidensa umasuperfície porosa com porosidade de até 90%. Dessa forma é possível bioativar asuperfície porosa de contato da matriz polimérica multidensa com hidroxiapatita ousimilares estimuladores de crescimento de tecido ósseo para que ocorra a perfeitaintegração do tecido vivo com o material implantado.

O gradiente funcional no material desta patente dá a característica inovadora parasua eficaz aplicação como enxerto, implante ósseo ou prótese cirúrgica, pois a matrizpolimérica multidensa (01) possui poros abertos (07) e interconectados com 50,0 a 400,0micrômetros de dimensão, compatíveis com a fisiologia de todos os processos dereparação óssea. A parte porosa do implante é superficial e a superfície porosa (03) temespessura de aproximadamente 0,2 a 2,0 milímetros, pois não há necessidade de que aporosidade nas camadas internas seja igual àquelas da superfície já que os tecidos nãopenetram indefinidamente na estrutura; além disso, quanto mais espessa for a camadaporosa externa, menos resistente poderá ficar o material implantado. É exatamente essadiferença de tamanho de poros, maiores na superfície (até 400,0 micrômetros) e menoresentre a interface porosa e o núcleo denso (cerca de 50,0 micrômetros) que gera odiferencial que proporciona a formação do gradiente funcional, visto que no processo deintegração óssea, os vasos sangüíneos, as células ósseas e as musculares penetramnos poros da superfície do implante possibilitando o crescimento de tecidos para dentroda peça implantada até uma profundidade de cerca de 2,0 milímetros, comprovadoscientificamente através de testes in vitro e in vivo.

Em próteses cirúrgicas e implantes comerciais convencionais, confeccionadascom materiais sem a característica de multidensidade, sem gradiente funcional ou semcaracterísticas de material bioativado, como a grande maioria das próteses metálicas,não ocorre a integração entre o tecido vivo e o implante, restringindo biologicamente aindicação desses materiais para implante em seres vivos.

O método utilizado para a fabricação da matriz polimérica multidensa depolimetilmetacrilato (PMMA) usando carboximetilcelulose (CMC) como agente porogênicopermite a formação de poros abertos (07) arredondados e interligados que permitem umadistribuição uniforme de hidroxiapatita ou similares estimuladores de crescimento detecido ósseo na superfície dos poros, atingindo assim uma profundidade de porosidadede até 2,0 mm. O CMC, que é Iixiviado com água da matriz polimérica posteriormente,melhora consideravelmente as características morfológicas dos poros nopolimetilmetacrilato (PMMA) dando ao mesmo uma característica trabecular semelhantea dos ossos. Portanto, a caracterização da matriz porosa multidensa depolimetilmetacrilato (PMMA) mimetiza as trabéculas ósseas; a superfície da matriz porosaimpregnada com a hidroxiapatita ou similares estimuladores de crescimento de tecidoósseo identifica uma porosidade induzida com poros arredondados e oblongosinterligados (07).

Nas aplicações desse material em ossos que estão sujeitos a cargas elevadastais como os ossos longos e/ou mandibulares são possíveis as inserções de reforços defibra de carbono para melhorar a resistência do núcleo denso da matriz poliméricamultidensa. As análises micro e macro estrutural dessa matriz polimérica multidensademonstraram que a presença do gradiente funcional no compósito depolimetilmetacrilato (PMMA) estudado capacita-o para ser um excelente candidato paraimplantes e enxertos ósseos em cirurgias de reconstrução de cranioplastia,bucomaxilofacial e ou similares envolvendo a estética e a funcionalidade, devido a suaboa condutividade óssea e biocompatibilidade. Os testes in vitro e in vivo,respectivamente, não revelaram toxicidade desse material em organismos vivos eapresentaram claramente o crescimento das células ósseas com perfeita integração nointerior da sua porosidade (ver itens (05) e (06) nas Figuras 2A e 2B).

A matriz polimérica multidensa pode ser usada com várias porcentagens dos seuscomponentes, dependendo diretamente da área, volume e resistência mecânicanecessárias para a prótese cirúrgica, implante e/ou enxerto ósseo. A matriz poliméricamultidensa pode ter de 10 a 30% de volume poroso na sua superfície externa 03 paranão comprometer a resistência mecânica, portanto, a sua parte densa pode ter de 70 a90% de volume denso e, assim, a quantidade de material denso/poroso fica dependenteda necessidade de resistência do implante e/ou dos enxertos ósseos. O volume porososuperficial da matriz porosa multidensa é constituído de 10 a 50% de polimetilmetacrilato(PMMA), ou, de forma análoga, é constituído de 50 a 90% de poros obtidos com amesma porcentagem equivalente de CMC (50 a 90%), o qual é posteriormente Iixiviadocom água para gerar a porosidade da matriz. Os poros da matriz porosa multidensa sãobioativados com um revestimento interior de 5 a 15% de hidroxiapatita ou similaresestimuladores de crescimento de tecido ósseo; assim a quantidade de cada material ficadependente da necessidade de resistência do implante e/ou enxerto ósseo.

A conformação dos implantes e/ou enxertos usando esta matriz poliméricamultidensa é realizada com ajuda de imagens de diagnóstico clínico, tal como as deressonância magnética e/ou tomografia computadorizada; as imagens são processadas eos arquivos eletrônicos alimentam máquinas de prototipagem rápida que geram osmoldes ou modelos dos implantes e próteses cirúrgicas. Esses modelos vão gerar osmoldes para a moldagem dos implantes com a matriz polimérica multidensa da presenteinvenção.

Uma vez obtido o molde da matriz polimérica multidensa para aplicações emreconstrução óssea através da moldagem como definido anteriormente, esta matrizpolimérica é polimerizada sob pressão e a seguir é efetuada a lixiviação do CMC comágua, eliminando-o totalmente da matriz polimérica multidensa. A secagem da matrizpolimérica multidensa é realizada por tempo determinado em função tamanho da prótese,implante e/ou enxerto ósseo.

A Figura 2A é uma imagem microscópica da matriz polimérica multidensa (01) dapresente invenção implantada em tecido ósseo vivo e a Figura 2B é uma ampliação damesma. A parte superficial porosa (03) da matriz polimérica 01 de polimetilmetacrilato(PMMA) (08), em função da aplicação, é constituída de 10 a 40% de polimetilmetacrilato(PMMA). O restante dessa parte superficial, de 60 a 90%, é constituído de poros abertos(07) (ver Figura 2B) interligados, arredondados e oblongos, com dimensão entre 50,0 a400,0 micrômetros. Os referidos poros abertos (07) são produzidos pela ação do CMC,que é Iixiviado com água durante o processo de fabricação da matriz porosa multidensa(01). Essa superfície porosa (03) é bioativada com hidroxiapatita ou outros emuladoresde crescimento de tecido até a interface com o núcleo interno denso (02), o quecaracteriza a matriz polimérica multidensa com gradiente funcional, isto é, poros nasuperfície e núcleo denso.

Ainda com relação às Figuras 2A e 2B a matriz polimérica multidensa (01) utilizapolimetilmetacrilato (PMMA) (08) e hidroxiapatita ou similares estimuladores decrescimento de tecido ósseo, que são materiais previsíveis relativamente à sua ação noorganismo em termos de estabilidade biológica. A presente invenção propõe amodificação das propriedades do polimetilmetacrilato (PMMA) pela criação de uma matrizpolimérica multidensa (01) com características de multidensidade, com um núcleo internodenso integrado a uma superfície externa porosa. Essa porosidade da superfície externaé importante porque é capaz de facilitar a vascularização dos tecidos e acelerar a adesãodos tecidos ósseos e musculares à matriz polimérica multidensa (01). Os poros abertos einterligados (07) existentes na superfície da matriz polimérica multidensa (01) permitemque o osso cresça para dentro dos poros (06) do implante, dessa forma aderindo aoimplante.

A mistura homogênea da matriz polimérica multidensa da presente invençãoconstituída de polimetilmetacrilato (PMMA) (08) multidenso com gradiente funcional, ouseja, densa e porosa simultaneamente, que tem os seus poros revestidos comhidroxiapatita ou similares emuladores de crescimento ósseo, permite a integração (verFigura 2B item (05)) da matriz polimérica (01) com o tecido vivo (04). Isto a caracterizacomo um excelente material para aplicações em reconstrução óssea em geral seja deestética e/ou de funcionalidade, tendo uma característica trabecular (09) (ver Figura 3A)semelhante aos ossos dos seres vivos; os poros (07) são gerados pelo CMC que pelasua ação, depois de Iixiviado com água, ou seja, depois de lavado da matriz polimérica,produz poros arredondados e oblongos interligados (07). Esses poros apresentamcaracterísticas biomiméticas caracterizando uma matriz porosa multidensa inédita.

A Figura 3A é uma imagem de microscopia eletrônica de varredura da matrizpolimérica multidensa da presente invenção e a Figura 3B é uma ampliação da Figura3A. Nesta imagem de microscopia eletrônica de varredura da matriz polimérica (01) épossível observar a forma arredondada dos poros (07) da matriz polimérica multidensacomo também é possível observar na Figura 3A a característica trabecular (09) da matrizpolimérica multidensa de polimetilmetacrilato (PMMA) (08) que mimetiza as trabéculasósseas do tecido ósseo vivo.

A matriz polimérica multidensa da presente invenção com as característicaspoliméricas do polimetilmetacrilato (PMMA) multidenso é adequada como material paraimplante ósseo, enxertos e próteses cirúrgicas para o preenchimento de cavidades ousubstituição óssea gerada por traumas, malformação congênita e/ou doenças ósseas;assim, tem suas aplicações em cirurgias de reconstrução ósseas como cranioplastia e/oubucomaxilofacial; no entanto este material também pode ser utilizado como enxertosósseos de seqüelas traumáticas de outros ossos do corpo em cirurgias de ortopedia.

Sendo assim, a presente invenção requerida tem por objetivo uma matrizpolimérica multidensa composta de polimetilmetacrilato (PMMA) multidenso comporosidade induzida sob ação da carboximetilcelulose (CMC) e bioativada comhidroxiapatita ou similares estimuladores de crescimento de tecido ósseo no seuprocessamento e conformação. Os similares estimuladores de crescimento de tecidoósseo comumente usados são BMP (Bone Morphogenic Proteins), TGF-Beta(Transforming Growth Factor Beta), FGF (Fibroblast Growth Factor), PDGF (PlateletDerived Growth Factor), IGF-I e Il (Insulin-Like Growth Factor I e II) e FGF (FibroblastGrowth Factor). De preferência, os similares estimuladores de crescimento de tecidoósseo usados são BMP (Bone Morphogenic Proteins) e PDGF (Platelet Derived GrowthFactor). Esta matriz porosa multidensa é ideal para a fabricação de implantespersonalizados para reconstrução óssea em geral, utilizando modelos feitos porprototipagem rápida e/ou moldagem com silicone. Em função dos resultados obtidos comas pesquisas realizadas nas suas propriedades mecânicas e biológicas, o material podesatisfazer as funções mecânicas do tecido ósseo em termos de resistência e rigidez bemcom ser biocompatível.

Claims (7)

1. Matriz polimérica multidensa para implantes ósseos, caracterizada pelofato de que compreende:núcleo interno denso (02) constituído de até 100% de polimetilmetacrilato esuperfície porosa de 10% a 30%;superfície porosa (03) de polimetilmetacrilato tendo espessura de 0,2 a 2,0milímetros com poros abertos, arredondados e integrados (07) gerados pela ação decarboximetilcelulose proporcionando uma superfície porosa correspondente à 10% a 30%da matriz polimérica com uma porosidade de 50% a 90%;a superfície porosa (03) sendo bioativada com 5 a 15% de hidroxiapatita ousimilares estimuladores de crescimento de tecido ósseo para proporcionar integração dotecido vivo ao implante.

2. Matriz, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que onúcleo denso (02) pode ser reforçado com fibras de carbono ou similares.

3. Matriz, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que onúcleo interno denso (02) e a superfície porosa (03) são integrados em uma formamultidensa e com gradiente funcional.

4. Matriz, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queas dimensões dos poros (07) na superfície porosa (03) são de até 50,0 a 400,0micrômetros.

5. Matriz, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que amatriz polimérica ao ser conformada no molde é polimerizada por pressão e ocarboximetilcelulose é Iixiviado com água até a eliminação total do carboximetilceluloseda matriz polimérica.

6. Matriz, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de queos similares estimuladores de crescimento de tecido ósseo são BMP (Bone MorphogenicProteins), TGF-Beta (Transforming Growth Factor Beta), FGF (Fibroblast Growth Factor),PDGF (Platelet Derived Growth Factor), IGF-I e Il (Insulin-Like Growth Factor I e II) e FGF(Fibroblast Growth Factor).

7. Matriz, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de queos similares estimuladores de crescimento de tecido ósseo usados são BMP (BoneMorphogenic Proteins) e PDGF (Platelet Derived Growth Factor).