BRPI0806242A2 - armazenamento de ampolas contendo formulações farmacêuticas usando um recipiente selado compreendendo um absorvedor de oxigênio - Google Patents

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Abstract

ARMAZENAMENTO DE AMPOLAS CONTENDO FORMULAçõES FARMACêUTICAS USANDO UM RECIPIENTE SELADO COMPREENDENDO UM ABSORVEDOR DE OXIGêNIO. A presenre invenção se refere â ampolas feiras de material piástioo e contendo de 0,5 a 5 mL de uma formulação farmaclutica. As ampolas são seladas, junto com um absorvedor de oxiqênio, em um invólucro.

Description

RELATORIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para: "ARMAZENAMENTO DE AMPOLAS CONTENDO FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS USANDO UM RECIPIENTE SELADO COMPREENDENDO UM ABSORVEDOR DE OXIGÊNIO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere à vedação de recipientes que podem ser usados para o armazenamento de ampolas contendo formulações farmacêuticas, e em particular à vedação de ampolas em um invólucro para reduzir ou impedir a oxidação das formulações ao longo do tempo. A invenção também se refere aos recipientes selados, em particular, contendo tais ampolas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Formulações farmacêuticas são apresentadas em uma variedade de embalagens diferentes, incluindo embalagens feitas de vidro, metal, plástico e materiais naturais. Para formulações líquidas, por exemplo, soluções ou suspensões, a embalagem deve ser e permanecer selada para evitar o vazamento. No entanto, há um número de dificuldades técnicas e práticas com todos estes recipientes.
É conhecida a administração de medicamentos ao pulmão de um paciente usando um nebulizador, permitindo que um paciente administre o medicamento enquanto está respirando normalmente. Os medicamentos são providos em uma ampola de dose unitária (UDA), contendo um volume relativamente pequeno, tipicamente 1 mL a 5 mL, de solução e tipicamente feita de material plástico. Um método de produção de ampolas é por Blow-fill- seal (BFS) sob condições assépticas, no qual a ampola é formada por extrusão e preenchida com solução em um processo de várias partes, mas essencialmente de uma etapa. Se necessário, e visto que os conteúdos não são lábeis por calor, pode ser usada esterilização por calor, por exemplo, ampolas podem ser esterilizadas por métodos de esterilização terminal, isto é, após a ampola ser preenchida e selada. Estes métodos são bem estabelecidos e aceitados por autoridades regulatórias mundiais.
Um problema conhecido com ampolas existentes é que elas permitem oxigênio, outros gases e outros compostos voláteis dentro da ampola e permitem a saida de água (umidade) . Teste dos teores revelou que, durante o armazenamento, os contaminantes podem passar através do plástico das paredes das ampolas e serem absorvidos pela formulação. Como um exemplo especifico, quantidades inaceitáveis de vanilina têm sido encontradas dentro de ampolas, levando à ineficiência do produto e recusa das autoridades regulatórias em licenciar as ampolas sem proteção contra essa contaminação externa.
O FDA (agência americana de regulação de alimentos e medicamentos) exigiu recentemente que as ampolas fossem embaladas externamente por um invólucro de vedação para impedir a contaminação ambiental do conteúdo da ampola. O material do invólucro é tipicamente um trilaminado de papel e/ou polímero, alumínio e polietileno de baixa densidade (LDP). Este invólucro é considerado como uma solução aceitável apesar do conteúdo ser ainda suscetível à oxidação ao longo do tempo. Isso é particularmente uma preocupação em relação a formulações de medicamentos contendo materiais sensíveis ao oxigênio.
A realização do método blow-fill-seal para fazer e preencher ampolas usando nitrogênio ao invés de ar estéril durante o maior número de etapas possível no processo é conhecida. 0 nitrogênio pode ser usado para cobrir a solução na ampola. 0 nitrogênio pode ser introduzido no invólucro enquanto as ampolas são seladas dentro do invólucro. Contudo, o fato do uso de nitrogênio neste processo requerer equipamento especializado ou modificações do equipamento existente é um problema. Precauções de saúde e segurança associadas ao uso de nitrogênio tendem a aumentar os custos e o tempo de produção, além da eficiência .da captura de nitrogênio no invólucro ser variável e não ser totalmente eficiente.
Um objetivo da presente invenção é solucionar ou pelo menos melhorar as questões identificadas acima. Um objetivo das modalidades preferidas da invenção é fornecer, mais preferivelmente métodos alternativos aprimorados de armazenamento de ampolas em recipientes selados e fornecer recipientes alternativos selados, preferivelmente aprimorados contendo ampolas.
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção é baseada no uso de um absorvedor de oxigênio para reduzir ou impedir a oxidação de formulações em ampolas seladas em recipientes.
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um recipiente selado compreendendo (i) uma ou mais ampolas contendo até 10 mL de uma formulação farmacêutica e (ii) um absorvedor de oxigênio.
Preferivelmente, uma ou mais ampolas são feitas de material plástico. Também é preferível que as ampolas contenham um produto farmacêutico de inalação. Uma ou mais ampolas e o absorvedor de oxigênio são selados no recipiente. Em algumas modalidades o material do recipiente compreende um metal ou um composto metálico, por exemplo, como um revestimento ou incorporado em uma superfície externa.
Em uma modalidade preferida da invenção, o recipiente é um invólucro.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método para reduzir a degradação oxidativa do conteúdo de uma ampola, o método compreendendo a vedação da ampola em um recipiente contendo um absorvedor de oxigênio.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método para reduzir a saída de umidade de um recipiente, o método compreendendo a vedação do recipiente em um invólucro contendo um absorvedor de oxigênio. Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método de vedação de uma ampola, em que a ampola é selada em um invólucro contendo um-absorvedor de oxigênio.
Em um quinto aspecto, a invenção fornece uma ampola feita de material plástico, em que a ampola é selada em um invólucro contendo um absorvedor de oxigênio.
Em um sexto aspecto, a invenção fornece o uso de um absorvedor de oxigênio para reduzir ou impedir a oxidação das formulações em uma ou mais ampolas seladas em um recipiente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção fornece uma embalagem composta de uma ampola embalada em um recipiente (por exemplo, um invólucro) compreendendo um absorvedor de oxigênio. A invenção também fornece 5, 10, 20, 30 ou mais ampolas seladas com o absorvedor de oxigênio no recipiente, as ampolas convenientemente estando em uma tira. Alternativamente, ampolas individuais ou uma combinação de uma ou mais tiras e uma ou mais ampolas individuais podem ser seladas no recipiente. Em uso, é verificado que a presença do absorvedor de oxigênio reduz significantemente o conteúdo de oxigênio no recipiente, reduzindo a oxidação do conteúdo da ampola ao longo do tempo e também melhorando a estabilidade do conteúdo da ampola.
Quando uma tira de ampolas é selada em um recipiente e o recipiente é aberto para destacar uma ampola da tira, as ampolas remanescentes serão expostas ao ar. No entanto, isso pode não ser um problema significante visto que a oxidação do conteúdo das ampolas somente ocorre após a exposição ao ar ao longo de um período de tempo relativamente extenso comparado ao tempo de armazenamento, e tipicamente todas as ampolas no recipiente aberto teriam sido usadas antes que alguma oxidação significante ocorresse.
Em uma modalidade particular da invenção o recipiente é re-selável, permitindo que uma única ampola seja removida pelo usuário. 0 recipiente é então fechado para formar novamente um recipiente selado com o absorvedor de oxigênio ainda no lugar. Isso irá atuar para remover o oxigênio que entrou no invólucro enquanto estava aberto e para eliminar qualquer oxigênio adicional que possa se espalhar pelo invólucro. Consequentemente, quanto menor o conteúdo de oxigênio do recipiente, maior a redução da oxidação do conteúdo das ampolas remanescentes ao longo do tempo.
Em modalidades particularmente preferíveis o recipiente pode compreender um invólucro em que o material do invólucro tipicamente compreende um metal ou um composto metálico e em algumas modalidades pode compreender um trilaminato. Uma composição típica de tilaminato pode compreender papel e/ou polímero, alumínio e polietileno de baixa densidade.
Em uma modalidade preferida da invenção o invólucro é impermeável a gás.
As ampolas tipicamente compreendem ou são feitas de material plástico, especialmente polipropileno ou polietileno, de baixa ou alta densidade ou outro polímero usado na fabricação de ampolas ou na indústria de bebidas, por exemplo, tereftalato de polietileno. Adicionalmente, as ampolas contêm tipicamente um agente farmacêutico, tal como um medicamento de inalação ou injeção, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Em modalidades preferidas da invenção, as ampolas são feitas de material plástico.
As ampolas descritas aqui podem tipicamente possuir um volume de até 10 mL, preferivelmente 0,5 mL ou -mais, ou 1 a 5 mL. Por exemplo, as ampolas podem conter de 2 a 4 mL de uma composição farmacêutica de inalação.
Em modalidades preferidas as ampolas contêm 1 mL ou mais ou 2-3 mL de uma composição farmacêutica de inalação em um veiculo farmaceuticamente aceitável.
0 absorvedor de oxigênio conforme usado na invenção é geralmente uma embalagem ou sâchê comercialmente disponível conforme usado e aprovado pela indústria alimentícia. Esses absorvedores de oxigênio não contêm lixiviáveis, dessa forma evitando a contaminação do produto com o qual eles estão armazenados.
0 tamanho do absorvedor de oxigênio está tipicamente na faixa de 20 a 2000 cc, indicando o volume de oxigênio que ele pode absorver, pref erivelmente de 20 a 1000 cc, mais pref erivelmente de 20 a 500 cc. Em uma modalidade da invenção uma embalagem de 50 cc é usada. Apesar disso, será aparente para o versado na técnica que o tamanho e a capacidade do absorvedor de oxigênio usado podem ser variados dependendo do tamanho do recipiente, do número de ampolas dentro do recipiente e do número coletivo das ampolas.
Os exemplos a seguir são providos para auxiliar a invenção. 0 conteúdo dos exemplos é meramente ilustrativo e não possui, de forma alguma, a intenção de limitar o escopo da invenção.
EXEMPLO 1
Foram preparadas embalagens contendo um carteia com 4 ampolas e um pacote com 50 absorvedores de oxigênio FreshPax D-50 (MultiSorb) e seladas com folha metálica. As embalagens foram preparadas em condições atmosféricas normais e continham ar guando fechadas.
Os dados de absorção de oxigênio foram analisados em intervalos periódicos usando um analisador de gás Mocon Head Space Analyzer, os resultados dos quais podem ser vistos abaixo.
<table>table see original document page 9</column></row><table> Uma embalagem de controle sem absorvedor de oxigênio apresentou medida de 20,5 % de O2 em 8 dias.
EXEMPLO 2
Este estudo foi desenvolvido para demonstrar a eficácia de absorvedores de oxigênio na prevenção da degradação do produto, dessa forma reduzindo os niveis de impureza presentes na solução após armazenamento.
As soluções para nebulização foram fabricadas em ampolas LDPE de 3 mL usando tecnologia blow-fill-seal. As tiras de 5 foram então seladas com uma folha metálica sobre a embalagem para impedir a perda de água e contaminação externa do produto.
Um lote de solução para nebulização do produto de combinação de Brometo de Ipratrópio / Levalbuterol (1,25 mg/ 0,5 mg/ 2 mL) foi fabricado em 2006. Dois sub-lotes deste lote foram produzidos e classificados como Sub-Iote 1 (ampolas seladas com um invólucro metálico contendo um absorvedor de oxigênio) e Sub-Iote 2 (ampolas foram seladas com um lacre metálico padrão) armazenadas por 12 meses e então testadas conforme estabelecido abaixo.
Os dados relativos à substância resumidos abaixo são para o produto que foi armazenado por 12 meses a 25 0C / 60 % RH.
<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>
Pode ser visto que os níveis de impureza detectados no produto embalado com o absorvedor de oxigênio foram em geral de 25 a 40 % inferiores do que aqueles observados no produto embalado sem o absorvedor de oxigênio. Os níveis totais de impurezas mostraram uma redução de 30% quando o absorvedor de oxigênio estava presente no invólucro.
0 estudo sustenta a hipótese de que os absorvedores de oxigênio posicionados no invólucro metálico melhoram a perfil de estabilidade das soluções de nebulização em ampolas.
EXAMPLE 3
0 estudo foi designado para demonstrar a eficácia dos absorvedores de oxigênio na geração e manutenção de um ambiente livre de oxigênio quando as ampolas são armazenadas dentro de um invólucro metálico contendo um absorvedor de oxigênio.
As ampolas foram fabricadas usando tecnologia blow-fill- seal em condições atmosféricas normais e continham somente ar quando seladas. Cada embalagem foi preparada contendo quatro ampolas vazias seladas em um invólucro de alumínio contendo um pacote de absorvedor de oxigênio FreshPax D-50 (MultiSorb).
As embalagens foram preparadas em condições atmosféricas normais e o conteúdo de oxigênio do ar dentro dos invólucros e ampolas na vedação foi de 20,5 %. As embalagens foram armazenadas por 18 meses e então testadas como estabelecido abaixo. 0 conteúdo de oxigênio dentro de cada invólucro e dentro de duas ampolas de cada invólucro foi medido de acordo com os protocolos internos SAP 392.01 e SEP 156.01.
Foi usado um analisador de gases Gaspace Advance Oxygen Micro Headspace Analyser da Systech para medir o conteúdo de oxigênio. 0 instrumento Gaspaee foi calibrado com um gás certificado contendo 2,00 % de oxigênio e também foi calibrado com ar ambiente. Ά concentração de oxigênio no headspace dos invólucros e ampolas foi medida usando um método "cronometrado". Foi usado um período de teste de 45 segundos.
um septo auto-adesivo foi afixado no invólucro e na ampola plástica para assegurar que foi obtida uma boa vedação durante a amostragem.
Os resultados do headspace de oxigênio são apresentados na tabela a seguir:
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Pode ser visto que o oxigênio foi completamente removido dos invólucros enquanto as ampolas mostraram uma redução de 7 6 % no conteúdo de oxigênio.
Em conclusão, a presença do absorvedor de oxigênio nos invólucros pareceu retirar o oxigênio dos invólucros e do headspace da ampola. Surpreendentemente, esses resultados contrastaram com os encontrados nos estudos internos prévios que mostraram que em invólucros purgados com nitrogênio e não contendo um absorvedor de oxigênio, não houve equilíbrio da concentração de oxigênio entre o headspace da ampola e o interior do invólucro (dados não mostrados). Uma possível explicação para o equilíbrio observado no presente estudo é que o absorvedor de oxigênio atua como um impulsionador para o equilíbrio entre os dois ambientes.
0 equilíbrio total pode ter sido atingido entre as ampolas e os invólucros neste estudo seguindo um longo período de armazenamento ou, alternativamente, usando um absorvedor maior de oxigênio. Certamente, as ampolas usadas neste estudo foram completamente preenchidas com ar e então continham significativamente mais oxigênio que as ampolas preenchidas com compostos ativos teriam. É possível que devido ao seu volume inferior de oxigênio, as ampolas preenchidas com compostos ativos alcançariam equilíbrio total sob as condições do presente estudo.
A invenção, portanto, fornece recipientes selados contendo ampolas e métodos para a obtenção dos mesmos.

Claims (17)

1. Recipiente selado compreendendo uma pluralidade de ampolas, caracterizado pelo fato de conter até 10 mL de uma formulação farmacêutica e um absorvedor de oxigênio.
2. Recipiente de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado pelo fato de as ampolas conterem uma solução de um produto farmacêutico de inalação em um veiculo farmaceuticamente aceitável.
3. Recipiente de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de as ampolas serem feitas de material plástico e serem fabricadas pelo método blow-fill-seal.
4. Recipiente de acordo com quaisquer das Reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de conter 10 ou mais ampolas.
5. Recipiente de acordo com quaisquer das Reivindicações -1 a 3, caracterizado pelo fato de o absorvedor de oxigênio poder absorver de 20 a 2000 cc de oxigênio.
6. Recipiente de acordo com quaisquer das Reivindicações -1 a 5, caracterizado pelo fato de o material do recipiente compreender um metal ou um composto metálico.
7. Recipiente de acordo com quaisquer das Reivindicações -1 a 6, caracterizado pelo fato de o recipiente ser re-selável.
8. Recipiente de acordo com quaisquer das Reivindicações -1 a 7, caracterizado pelo fato de o recipiente ser um invólucro.
9. Método para reduzir a degradação oxidativa do conteúdo de uma pluralidade de ampolas contendo até 10 mL de uma formulação farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender a vedação das ampolas em um recipiente contendo um absorvedor de oxigênio.
10. Método de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado pelo fato de as ampolas conterem uma solução de um produto farmacêutico de inalação em um veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. Método de acordo com a Reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de as ampolas serem feitas de material plástico e fabricadas pelo método blow-fill-seal.
12. Método de acordo com quaisquer das Reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de o recipiente compreender 10 ou mais ampolas.
13. Método de acordo com quaisquer das Reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de o absorvedor de oxigênio poder absorver 20 a 2000 cc de oxigênio.
14. Método de acordo com quaisquer das Reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de o material do recipiente compreender um metal ou um composto metálico.
15. Método de acordo com quaisquer das Reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de o recipiente ser re-selável.
16. Método de acordo com quaisquer das Reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de o recipiente ser um invólucro.
17. Uso de um absorvedor de oxigênio caracterizado pelo fato de ser para reduzir ou impedir a oxidação em uma pluralidade de ampolas contendo até 10 mL de formulação e seladas em um recipiente.
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