BRPI0806039A2 - uso de ave5026 para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento antitrombótico - Google Patents
uso de ave5026 para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento antitrombótico Download PDFInfo
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Abstract
USO DE AVE5026 PARA MINIMIZAR A INCIDêNCIA DE SANGRAMENTOS DURANTE UM TRATAMENTO ANTITROMBóTICO. A presente invenção refere-se ao uso de AVE5026 para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento antitrombótico.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE A-VE5026 PARA MINIMIZAR A INCIDÊNCIA DE SANGRAMENTOS DURAN-TE UM TRATAMENTO ANTITROMBÓTICO".
A presente invenção refere-se ao uso de AVE5026 como umtratamento antitrombótico, onde o dito uso envolve uma incidência diminuídade sangramentos em comparação com um tratamento antitrombótico usual.
AVE5026 (código do Laboratório Sanofi-Aventis) pertence a umanova geração de heparinas semi-sintéticas. Ele é uma nova heparina compeso molecular ultrabaixo, com um peso molecular médio de 2.000-3.000dáltons e um perfil antitrombótico inusitado resultante da alta atividade doanti-Fator Xa e atividade anti-Fator Ila residual. Ele é obtido por despolimeri-zaçao seletiva e controlada de heparina, como descrito no pedido de paten-te n2 WO 2004/033503.
AVE5026 está em desenvolvimento clínico para prevenção detromboembolia venosa (VTE) (vide "The Pink Sheet", 12 de outubro de 2007,Volume 69, N- 040, página 19).
A VTE é uma complicação freqüente após cirurgia de reposiçãototal do joelho, bem como outros tipos de cirurgia. Os pacientes médicospodem apresentar também maiores riscos de VTE, por exemplo, quandoeles ficam confinados ao leito ou se eles têm outros fatores de risco, incluin-do câncer ativo, VTE anterior, sépsis, doença neurológica aguda ou doençainflamatória do intestino. Portanto, o American College of Chest Physicians(ACCP) recomenda que todos pacientes que vão sofrer cirurgia grande e ospacientes médicos com fatores de risco de VTE recebam profilaxia rotineiracom uma heparina não-fracionada, uma heparina de baixo peso molecular,fondaparinux ou um antagonista de vitamina K (Geerts W.H. et ai, Chest,133(Suplemento 6):381 S-453S (2008)).
Estas terapias são eficazes, mas as propriedades antitrombóti-cas desses fármacos são acompanhadas de risco de hemorragia.
Descobriu-se agora que AVE5026 tem um perfil de segurançavantajoso.
Portanto, o tema de invenção é o uso de AVE5026 para minimi-zar (diminuir) a incidência de sangramentos durante um tratamento anti-trombótico. Deve-se entender que o uso de AVE5026 como um fármaco an-titrombótico envolve uma menor incidência de sangramentos em compara-ção com um tratamento antitrombótico convencional. Na realidade, A-VE5026 permite melhorar a relação risco/benefício durante um tratamentoantitrombótico.
De acordo com a presente invenção, o termo "sangramento" (ou"qualquer sangramento") designa qualquer sangramento clinicamente rele-vante (ou hemorragia).
O termo "tratamento", como aqui utilizado, refere-se a adminis-tração de uma terapia a um indivíduo que tem uma doença ou condiçãoconstituída (no presente caso, uma patologia tromboembólica, tal comotrombose venosa profunda (TVP), que pode levar à embolia pulmonar (EP)),ou que é considerado como estando em risco de uma patologia tromboem-bólica. Deve-se entender, portanto, que o termo "tratamento", como utilizadona presente invenção, refere-se a um tratamento curativo de uma patologiaestabelecida ou um tratamento profilático da dita patologia.
De acordo com a presente invenção, o efeito de minimizar a in-cidência de sangramentos significa mais particularmente em comparaçãocom a incidência de sangramentos durante um tratamento com enoxaparina.Em uma modalidade, a invenção refere-se, portanto, ao uso de AVE5026para minimizar a incidência de sangramentos ("quaisquer sangramentos")durante um tratamento antitrombótico, em comparação com um tratamentocom enoxaparina.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de AVE5026para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento profilá-tico para tromboembolia venosa (VTE).
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de AVE5026para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento profilá-tico para trombose venosa profunda (TVP) que pode levar a edema pulmo-nar (EP).
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de AVE5026para minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento anti-trombótico nas seguintes populações de pacientes:
- em pacientes que sofrem cirurgia de reposição do joelho, cirur-gia de reposição do quadril, ou cirurgia de fratura do quadril, incluindo profi-laxia prolongada;
- em pacientes que sofrem cirurgia abdominal que estão em ris-co de complicações tromboembólicas;
- em pacientes com câncer que sofrem quimioterapia; ou
- em pacientes médicos em risco de complicações tromboembólicas.
O uso de acordo com a presente invenção refere-se mais parti-cularmente a minimizar a incidência de quaisquer sangramentos, como defi-nido acima.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um método paraminimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento antitrombó-tico, onde o fármaco administrado é AVE5026.
O método de acordo com a invenção compreende a etapa deadministrar a um paciente que dele necessita o produto AVE5026.
No método e uso de acordo com a invenção, o produto A-VE5026 é administrado vantajosamente por 5 dias a vários meses. Particu-larmente, o produto AVE5026 é administrado vantajosamente por 7 a 10dias em cirurgia ortopédica ou em cirurgia abdominal, por 1 mês em cirurgiade fratura do quadril, por vários meses para pacientes com câncer e por 10-14 dias para pacientes médicos.
No método e uso de acordo com a invenção, o produto A-VE5026 é administrado vantajosamente uma vez ao dia.
No método e uso de acordo com a invenção, o produto A-VE5026 é administrado vantajosamente por via subcutânea.
No método e uso de acordo com a invenção, o produto A-VE5026 pode ser administrado em uma dose entre 10 e 20 mg: uma dosede 10 mg pode ser administrada a uma população específica de pacientes;entretanto, a dose de 20 mg é usada para a maioria dos pacientes.Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica que compreende AVE5026, útil para minimizar a incidência desangramentos durante um tratamento antitrombótico. Tal composição far-macêutica compreende vantajosamente AVE5026, em uma dose subcutâ-nea diária entre 10 e 20 mg (mais especificamente, 20 mg), bem como exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis e inertes. Tais excipientes são esco-lhidos entre aqueles conhecidos nessas técnicas, de acordo com a formula-ção farmacêutica desejada e o modo de administração. Uma composiçãofarmacêutica vantajosa de acordo com a invenção é uma formulação injetá-vel adaptada para a via subcutânea.
A invenção será mais claramente entendida fazendo referênciaaos exemplos da invenção que se seguem, que estão incluídos neste relató-rio descritivo com o propósito meramente ilustrativo e não pretendem limitara invenção.
1) Preparação de AVE5026
AVE5026 é preparado pela despolimerização de um sal de a -mônio quaternário do éster benzílico de heparina em um meio orgânico, pormeio de uma base fosfazeno (BEMP: 2-t-butil-imino-2-dietil-amino-1,3-dimetil-peridro-1,2,3-diazafosforina), conversão do sal de amônio quaterná-rio do éster benzílico da heparina despolimerizada em um sal de sódio, sa-ponificação dos ésteres residuais e finalmente purificação.
A etapa de despolimerização é realizada vantajosamente em umsolvente aprótico, tal como dicloro-metano, contendo uma porcentagem deágua menor do que 0,6%. De preferência, esta porcentagem de água deveser entre escolhida entre menos do que 0,3% e mais particularmente menosdo que 0,2%.
Vantajosamente, a razão molar base fosfazeno/éster é entre 0,2e 5, de preferência entre 0,6 e 2, e mais particularmente entre 0,8 e 1,2. Ouso da razão eqüimolar é preferido.
O sal de amônio quaternário do éster benzílico de heparina évantajosamente o sal de benzetônio.
O método para preparar AVE5026, portanto, compreende asseguintes etapas:
a) transalificação de heparina sódica pela ação de cloreto debenzetônio,
b) esterificação de heparinato de benzetônio pela ação de clore-to de benzila,
c) transalificação do éster benzílico de heparina obtido para umsal de amônio quaternário, por sais de benzetônio,
d) despolimerização do sal de benzetônio do éster benzílico deheparina pelo método definido acima,
e) conversão do sal de benzetônio em um sal de sódio,
f) saponificação pela ação de uma base tal como hidróxido desódio,
g) purificação, particularmente pela ação de um agente oxidantetal como peróxido de hidrogênio.
A etapa e) é conduzida genericamente tratando o meio de rea-ção com uma solução alcoólica de acetato de sódio e, de preferência, comuma solução a 10% de acetato de sódio em metanol (peso/volume), emuma temperatura entre 15 e 25 °C. O equivalente em peso de acetato adi-cionado é de preferência 3 vezes maior do que a massa de sal de benzetô-nio do éster benzílico de heparina usado na reação de despolimerização.
A saponificação (etapa f) é conduzida genericamente por meiode hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, ou hidróxido de lítio, em um meio aquoso, em uma temperatura entre0 e 20 0C e, de preferência, entre 0 e 10 °C. 1 a 5 equivalentes molares dehidróxido de metal alcalino devem ser usados genericamente. De preferên-cia, a saponificação deve ser conduzida na presença de 1 a 2 equivalentesmolares de hidróxido de metal alcalino.
A purificação (etapa g) é conduzida por meio de peróxido de hi-drogênio, em um meio aquoso, em uma temperatura de 10 a 50 °C. De pre-ferência, esta operação é conduzida entre 20 e 40 °C.
O sal de amônio quaternário (sal de benzetônio) do éster benzí-lico de heparina é preparado de acordo com o esquema de reação que sea) conversão da heparina na forma de um sal de sódio por meiode cloreto de benzetônio, para obter heparinato de benzetônio (transalificação),
b) esterificação do sal de benzetônio obtido acima por meio decloreto de benzila e tratamento com uma solução alcoólica de acetato desódio, para obter o sal de sódio do éster benzílico de heparina, e
c) transalificação do sal de sódio do éster benzílico de heparinapara um sal de amônio quaternário (sal de benzetônio).
A reação da etapa a) é conduzida pela ação de cloreto de ben-zetônio em excesso, em heparina sódica, em uma temperatura na região de15 a 25 °C. Vantajosamente, a razão molar de sal/heparina sódica é entre 3 e 4.
A heparina de partida usada é de preferência uma heparina por-cina. Esta última pode ser purificada previamente para reduzir seu nível desulfato de dermatano de acordo com o método descrito na patente n°FR2663639.
A esterificação da etapa b) é conduzida de preferência em umsolvente orgânico clorado (por exemplo, clorofórmio ou cloreto de metileno),em uma temperatura entre 25 e 45 °C, e de preferência, entre 30 e 40 °C. Oéster na forma de um sal de benzetônio é então recuperado na forma de umsal de sódio por precipitação por meio de acetato de sódio a 10% em pesoem um álcool, tal como metanol. 1 a 1,2 volumes de álcool são usados ge-nericamente por volume de meio de reação. A quantidade de cloreto debenzila e o tempo da reação são ajustados para obter um grau de esterifica-ção entre 50 e 100% , e de preferência, entre 70 e 90%. De preferência,usa-se 0,5 a 1,5 parte em peso de cloreto de benzila por 1 parte em peso desal de benzetônio de heparina. Similarmente, de preferência, o tempo dareação deve ser entre 10 e 35 horas.
A etapa de transalificação c) é conduzida por meio de cloreto debenzetônio em um meio aquoso, em uma temperatura entre 10 e 25 °C.Vantajosamente, a razão molar de cloreto de amônio quaternário/sal de só-dio do éster benzílico de heparina é entre 2 e 3.
Este processo, descrito no documento ns WO 2004/033503,permite obter uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecu-lar médio de 2.000-3.000 dáltons, uma atividade anti-Fator Xa entre 150-200Ul/mg (mais particularmente, entre 150-180 Ul/mg), uma atividade anti-FatorIla menor do que 5 Ul/mg, e mais particularmente 0,5 a 3,5 Ul/mg, e umarazão de atividade anti-Fator Xa/anti-Fator Ila maior do que 30.
A atividade anti-Xa é medida pelo método amidolítico sobre umsubstrato cromogênico descrito por Teien et ai, Thromb. Res., 10:399-410(1977), com, como padrão, o primeiro padrão internacional para heparinasde baixo peso molecular. A atividade anti-lla é medida pela técnica descritapor Anderson, L.O. et ai, Thromb. Res., 15:531-541 (1979), com, como pa-drão, o primeiro padrão internacional para heparinas de baixo peso molecular.
2) Métodos
2.1: Pacientes
Os pacientes foram considerados para inclusão no estudo casoeles tivessem uma idade >18 anos e estivessem sofrendo cirurgia de repo-sição total eletiva do joelho, ou revisão de um procedimento primário que foirealizado pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. Todos pacientesforneceram consentimento por escrito.
As razões principais para exclusão do estudo foram: qualquercirurgia ortopédica grande nos 3 meses anteriores; sinais ou sintomas clíni-cos de VTE nos 12 meses anteriores; sangramento ativo; um distúrbio desangramento congênito ou adquirido documentado; insuficiência renal gra-ve; doença maligna progressiva; hipertensão arterial descontrolada; acidentevascular cerebral isquêmico ou infarto de miocárdio nos 3 meses anteriores;tratamento com anticoagulantes ou fármacos antiplaquetários durante a se-mana antes da cirurgia; traumatismo recente, cirurgia grande, cirurgia doolho, ou biópsia de órgão parenquimatoso; contra-indicação para terapiacom heparina ou sensibilidade a meio de contraste iodado; trombocitopenia;e anemia significativa. As mulheres foram excluídas caso elas estivessemgrávidas ou amamentando, ou não usando contraceptivo eficaz.
2.2: Desenho do Estudo
Este foi um estudo aleatório, multicêntrico, duplo-cego, "double-dummy", em gupos paralelos, de resposta à dose AVE5026 (Sanofi-Aventis,França) com um braço calibrador de enoxaparina (Clexane®/Lovenox®), empacientes que sofreram reposição total eletiva do joelho. A enoxaparina foiincluída como um braço calibrador positivo visto que as heparinas de baixopeso molecular são uma terapia-padrão recomendada pelo ACCP para pre-venção de VTE em pacientes que sofreram cirurgia de reposição do total dojoelho (Geerts, W.H. et ai, vide acima) e porque a enoxaparina demonstroueficácia nesta população (Leclerc, J.R. et ai, Ann. Int. Med. 124:619-26(1996); Brookenthal, K.R. et ai, J. Arthroplasty 16:293-300 (2001); Fitzge-rald, R.H. Jr et al, J. Bone Joint Surg. Am. 83-A:900-6 (2001); Howard,A.W. et ai, Thromb. Haemost. 79:902-6 (1998)).
Os pacientes foram designados aleatoriamente a seis grupos detratamento (vide Figura 1), usando randomização centralizada por intermé-dio de um sistema de resposta de voz interativo. A randomização foi estrati-ficada em grupos de tratamento pré-operatório e pós-operatório, de acordocom o fato de se o investigador desejava ou não realizar uma injeção pré-operatória. Devido ao risco de hematoma epidural ou espinhal, os pacientesprogramados para receber anestesia loco-regional não puderam ser rando-mizados no estrato pré-operatório.
O dia da cirurgia foi definido como Dia 1. O tratamento foi conti-nuado até o Dia 5-10, e uma venografia bilateral mandatória foi realizadaentre os Dias 5 e 11. Os pacientes foram acompanhados depois da cirurgiapor 30 ± 3 dias.
Um Comitê de Monitoramento de Dados independente monito-rou continuamente a segurança e a eficácia. O comitê pôde recomendarmudanças no protocolo, bem como a descontinuação de estudos de fárma-cos para um ou mais dos grupos de doses, caso considerasse que os paci-entes estavam correndo risco excessivo.
O estudo foi conduzido de acordo com as orientações da Confe-rência Internacional sobre Harmonização para Boa Prática Clínica no espíri-to da Declaração de Helsinki. O protocolo da pesquisa foi aprovado por jun-tas de revisão institucional locais independentes.
2.3: Esquemas de Tratamento
AVE5026 em doses de 5, 10, 20, 40, e 60 mg (frascos de usoúnico) e enoxaparina em uma dose de 40 mg (seringas pré-carregadas) fo-ram ambos administrados uma vez ao dia, pela via subcutânea. Os pacien-tes no estrato pré-operatório receberam sua primeira dose do fármaco emestudo 12 ± 1 h antes da cirurgia, sua segunda dose 8 ± 1 h depois da cirur-gia, todas doses subseqüentes dentro de 24 ± 2 h da dose anterior. Os pa-cientes no estrato pós-operatório receberam sua primeira dose do fármacoem estudo 8 ± 1 h depois da cirurgia, e todas doses subseqüentes dentro de24 ± 2 h da dose anterior.
Durante o período de tratamento inteiro o uso de compressãopneumática intermitente e qualquer outro fármaco anticoagulante, trombolíti-co, ou antiplaquetário foi proibido, exceto por aspirina em dose baixa nospacientes com doença arterial coronariana. O uso de fármacos antiinflama-tórios não-esteróides foi desencorajado.
2.4: Resultados do Estudo
Além da eficácia, que foi o resultado principal, a segurança tam-bém foi avaliada neste estudo.
O resultado final de segurança foi a incidência de sangramentogrande, adjudicado por um comitê independente, entre a primeira dose dofármaco em estudo e 3 dias depois da última dose. Um sangramento grandeincluía sangramento fatal, sangramento no local da cirurgia, levando a umaintervenção, sangramento que foi retroperitoneal ou intracraniano, ou queenvolvia qualquer outro órgão crítico (por exemplo, olho, glândula adrenal,pericárdio, ou espinha), e sangramento em local não cirúrgico, que requerintervenção cirúrgica ou sangramento em local manifesto não-cirúrgico comum índice de sangramento de 2 ou mais. O índice de sangramento foi calcu-lado como a diferença entre hemoglobina pré-sangramento e pós-sangramento mais o número de unidades sangüíneas transfundidas.Um sangramento pequeno foi definido como sangramento clini-camente manifesto que não atendeu aos critérios para sangramento grande.
Outros episódios adversos também foram monitorados duranteo estudo, como o foram as contagens de plaquetas e testes da função hepática.
2.5: Análise Estatística
A principal análise estatística foi uma avaliação da resposta àdose de AVE5026 no resultado principal. A determinação do tamanho daamostra baseou-se na presunção que a incidência da eficácia primária paraos grupos de dose de AVE5026 ficaria na faixa entre 12,5% (dose mais alta)e 40% (dose mais baixa). Presumindo uma tendência linear na relação deresposta à dose e levando em consideração o modelo de regressão logarít-mica que ia ser usado, concluiu-se que 100 pacientes eram necessários emcada um dos cinco grupos de doses de AVE5026 para detectar um efeitosignificante da dose com 85% de potência (Patel, H.I., J. Biopharm. Stat.2:1-8 (1992)). Um número similar de pacientes era para ser recrutado nobraço de enoxaparina. O número-alvo de pacientes permitiu que uma falhapara obter os dados de eficácia primária fosse de até 30%.
A população de eficácia primária incluiu pacientes randomizadosque receberam pelo menos 1 dose do fármaco em estudo, que sofreramcirurgia de reposição total do joelho e que eram elegíveis para o resultadoprimário. A população de segurança incluiu todos pacientes que foram ran-domizados e tratados. A análise primária foi planejada nos estratos coleta-dos (pré-operatórios e pós-operatórios).
A presença ou ausência de uma resposta à dose para o resulta-do de eficácia primária foi estimada usando um teste bilateral de Cochran-Armitage para tendência, usando os Iogaritmos das doses como pontuaçãoe um modelo de regressão logística que inclui níveis de doses logarítmicoscomo co-variâncias. A incidência do resultado de eficácia primária tambémfoi comparada entre cada um dos grupos de doses de AVE5026 e o grupode enoxaparina, usando um teste bilateral de Cochran-Mantel-Haenszel a-justado ao estrato. Os efeitos de resposta à dose foram resultados de eficá-cia secundária e resultados de segurança, como descrito para o resultadode eficácia primária. Todas analyses estatísticas foram conduzidas usando aversão SAS 8.2.
3) Resultados
3.1: Pacientes
Um total de 690 pacientes foi randomizado para receber os fár-macos em estudo (vide Figura 1). 12 pacientes não receberam qualquerfármaco em estudo, deixando 678 disponíveis para a análise da segurança.28 pacientes interromperam prematuramente o fármaco em estudo, 21 de-les por causa de episódios adversos. Um total de 67,2% dos pacientes ran-domizados foram incluídos na população de eficácia primária. As exclusõesse deveram principalmente aos venogramas não realizados (50 pacientes)ou porque os testes diagnósticos de VTE não eram avaliáveis (164 pacientes).
Os seis grupos de tratamento foram bem equiparados quanto àscaracterísticas demográficas e cirúrgicas basais, e perfis de fatores de riscode VTE. A maioria dos pacientes era de mulheres (76,8%) e caucasianos(78,2%). A idade média da população era de 66 anos (faixa: 27 a 85 anos),com 15,0% dos pacientes mais velhos do que 75 anos. Quase metade(45,0%) dos pacientes era obesa (índice de massa corporal >30 kg/m2), e5,4% tinham insuficiência renal moderada (depuração de creatinina >30 a<50 mL/min). Um total de 28,5% dos pacientes tinha histórico anterior decirurgia ortopédica grande e muito poucos (0,7%) tinham um histórico deVTE. As características dos pacientes excluídos da análise de eficácia pri-mária não diferiam das daqueles pacientes incluídos na análise.
A maioria dos pacientes recebeu anestesia regional (83,0%).Apenas 5% dos pacientes receberam tratamento pré-operatório. A duraçãomédia do tratamento pós-operatório foi idêntica em todos grupos de trata-mento (8 dias).
3.2: Segurança
Houve um efeito significante de resposta à dose para AVE5026para sangramento grande (p = 0,0231) e qualquer sangramento (p = 0,0003)na população de segurança.
Seis pacientes experimentaram sangramentos grandes nos gru-pos de doses de AVE5026, 4 deles no grupo de 60 mg de AVE5026 (3 san-gramentos cirúrgicos e 1 sangramento gastrointestinal). Um paciente nogrupo de 40 mg de AVE5026 experimentou um sangramento no local cirúr-gico, levando a uma intervenção, e 1 paciente no grupo de 20 mg teve san-gramento gastrointestinal manifesto. Nenhum paciente no braço de enoxa-parina experimentou sangramento grande. Um paciente no estrato pré-operatório que recebeu 60 mg de AVE5026 experimentou um episódio desangramento grande; os episódios restantes de sangramento grande foramem pacientes no estrato pós-operatório. Um sangramento cirúrgico grandepós-operatório justificou descontinuação do tratamento para 2 pacientes,ambos no grupo de 60 mg de AVE5026. Nenhum caso de sangramento fatalou sangramento em um órgão crítico foi observado.
Os resultados em termos de sangramentos grandes, pequenose quaisquer sangramentos, como definidos acima, estão apresentados naTabela 1 (N = 678).<table>table see original document page 14</column></row><table>Os resultados na Tabela 1 demonstram uma incidência maisbaixa de quaisquer episódios de sangramentos para AVE5026 nas doses de10 e 20 mg (especialmente na dose de 20 mg), em comparação com o bra-ço de enoxaparina. Isto sugere um melhor perfil de segurança para A-VE5026 nestas doses.
Claims (11)
1. Uso de AVE5026 para minimizar a incidência de sangramen-tos durante um tratamento antitrombótico.
2. Uso1 de acordo com a reivindicação 1, onde a incidência desangramentos é minimizada em comparação com um tratamento com eno-xaparina.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para minimizar aincidência de quaisquer sangramentos.
4. Uso de AVE5026 para melhorar a relação de risco/benefíciodurante um tratamento antitrombótico.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, onde a relação ris-co/benefício é melhorada em comparação com um tratamento com enoxa-parina.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,onde o tratamento antitrombótico é um tratamento profilático para trombo-embolia venosa.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,onde o tratamento antitrombótico é um tratamento profilático para trombosevenosa profunda que pode levar a uma embolia pulmonar.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,onde o tratamento antitrombótico é administrado a uma população de paci-entes escolhida entre:- pacientes que sofrem cirurgia de reposição do joelho, cirurgiade reposição do quadril, ou cirurgia de fratura do quadril, incluindo uma pro-filaxia prolongada;- pacientes que sofrem cirurgia abdominal que estão em risco decomplicações tromboembólicas;- pacientes com câncer que sofrem quimioterapia; e- em pacientes médicos em risco de complicações tromboembó-licas.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,onde AVE5026 é administrado em uma dose entre 10 e 20 mg.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9,onde AVE5026 é administrado em uma dose de 20 mg.
11. Composição farmacêutica que compreende AVE5026, útilpara minimizar a incidência de sangramentos durante um tratamento anti-trombótico.
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