BRPI0805520A2 - ORRA-base pilocarpine gel composition for xerostomia treatment - Google Patents

ORRA-base pilocarpine gel composition for xerostomia treatment Download PDF

Info

Publication number
BRPI0805520A2
BRPI0805520A2 BRPI0805520-3A BRPI0805520A BRPI0805520A2 BR PI0805520 A2 BRPI0805520 A2 BR PI0805520A2 BR PI0805520 A BRPI0805520 A BR PI0805520A BR PI0805520 A2 BRPI0805520 A2 BR PI0805520A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pilocarpine
percent
xerostomia
treatment
gel composition
Prior art date
Application number
BRPI0805520-3A
Other languages
Portuguese (pt)
Inventor
Maria Trindade Grécio Ana
Original Assignee
Associação Paranaense De Cultura - Apc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Associação Paranaense De Cultura - Apc filed Critical Associação Paranaense De Cultura - Apc
Priority to BRPI0805520A priority Critical patent/BRPI0805520B8/en
Publication of BRPI0805520A2 publication Critical patent/BRPI0805520A2/en
Publication of BRPI0805520B1 publication Critical patent/BRPI0805520B1/en
Publication of BRPI0805520B8 publication Critical patent/BRPI0805520B8/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Descreve-se a presente patente de invenção como uma composição gel ora-base de pilocarpina para tratamento de xerostomia que, de acordo com as suas características, propicia uma composição na forma gel ora-base com formulação a base de pilocarpina, alcalóide existente nas folhas do Pilocarpus jaborandi, para tratamento da xerostomia, com vistas a ser administrado como gel na forma tópica sobre a mucosa bucal dos pacientes que necessitam de um controle eficaz da xerostomia, principalmente quando causada por drogas psicotrópicas e similares, aliado a inexistência de contra-indicações e efeitos colaterais aos pacientes e, tendo como base, uma composição a gel ora-base simples e de grande resistência, durabilidade e precisão adaptável a uma vasta gama de pacientes com xerostomia.The present invention is described as an oral-based pilocarpine gel composition for xerostomia treatment which, according to its characteristics, provides an oral-base pilocarpine gel formulation with alkaloid formulation in the leaves. Pilocarpus jaborandi for the treatment of xerostomia to be administered as a topical gel on the oral mucosa of patients who need effective control of xerostomia, especially when caused by psychotropic and similar drugs, together with the absence of contraindications. and side effects to patients and based on a simple, high strength, durability and precision ora-base gel composition adaptable to a wide range of xerostomia patients.

Description

"COMPOSIÇÃO GEL ORA-BASE DE PILOCARPINA PARA TRATAMENTODE XEROSTOMIA""PILOCARPINE ORABASE GEL COMPOSITION FOR XEROSTOMY TREATMENT"

Refere-se a presente patente de invenção a composiçõesmedicamentosas em geral, mais especificamente a uma composição gel ora-base depilocarpina para tratamento de xerostomia que, de acordo com as suascaracterísticas, possui como princípio básico uma composição na forma gel ora-basecom formulação a base de pilocarpina, alcalóide existente nas folhas do Pilocarpusjaborandi, para tratamento da xerostomia, com vistas a ser administrado como gel naforma tópica sobre a mucosa bucal dos pacientes que necessitam de um controleeficaz da xerostomia, principalmente quando causada por drogas psicotrópicas esimilares, aliado a inexistência de contra-indicações e efeitos colaterais aos pacientese, tendo como base, uma composição a gel ora-base simples e de grande resistência,durabilidade e precisão que apresenta características de praticidade no manuseio e naaplicação para melhor adaptação e segurança dos usuários, de custo bastanteacessível e, devido às suas características gerais e composição, facilmente adaptávela uma vasta gama de pacientes com xerostomia.The present invention relates to medicament compositions in general, more specifically to an oral-based depilocarpine gel composition for xerostomia treatment which, according to its characteristics, has an oral-base gel composition as a basic formulation. pilocarpine, an alkaloid found in the leaves of Pilocarpusjaborandi, for the treatment of xerostomia, to be administered as a topical gel on the oral mucosa of patients who need effective control of xerostomia, especially when caused by similar psychotropic drugs. contraindications and side effects to patients and, based on a simple and high strength, durability and precision ora-base gel composition that features practicality in handling and application for better adaptation and safety of users, very affordable and cost-effective. , due to its characteristics general characteristics and composition, easily adaptable to a wide range of xerostomia patients.

A xerostomia é um termo originário do Greco, no qual xeros significaseco e stoma significa boca, que significa boca seca. A sensação subjetiva de securada boca, de etiologia variada, pode ser causada pela interrupção ou pela redução dofluxo salivar, ou seja, diminuição marcante da saliva. Logo a xerostomia éfreqüentemente estudada por dentistas b otorrinolaringologistas. Embora não sejauma doença e sim um sintoma, pode ser um alerta para a presença de doençassistêmicas importantes. A xerostomia pode causar sérios problemas à saúde bucalquando não tratada, levando á perda dos dentes e permitindo a instalação de doençasorais, tais como cáries, candidose, halitose, disfagia e doença periodontal. Pacientescom xerostomia apresentam um aumento da espessura da placa bacteriana ealterações na microbiota bucal, assim como ocorre uma elevação do número debactérias gram-negativas e diminuição na capacidade tampão da saliva. O termoxerostomia foi introduzido na língua inglesa em 1888 por Hutchinson que, desdeaquela época, utilizava a folha seca do Pilocarpus jaborandi, que contém comoprincípio ativo a Pilocarpina, para tratamento dos pacientes que apresentavam queixade boca seca.Xerostomia is a Greek term, where xeros means dry and stoma means mouth, which means dry mouth. The subjective sensation of dry mouth, of varied etiology, may be caused by the interruption or reduction of salivary flow, ie, marked decrease in saliva. Therefore xerostomia is often studied by dentists. Although not a disease but a symptom, it can be a warning for the presence of major systemic diseases. Xerostomia can cause serious oral health problems when untreated, leading to tooth loss and allowing the onset of oral diseases such as tooth decay, candidiasis, halitosis, dysphagia and periodontal disease. Xerostomia patients have increased plaque thickness and changes in the oral microbiota, as well as an increase in the number of gram-negative bacteria and a decrease in saliva buffering capacity. The term xerostomia was introduced in the English language in 1888 by Hutchinson who, from that time, used the dry leaf of Pilocarpus jaborandi, which contains the active ingredient Pilocarpine, to treat patients with dry mouth complaints.

A boca seca é um sintoma causado por hipofunção das glândulassalivares associado com diversos fatores, os mais comuns são as drogas, doençassistêmicas, alterações hormonais, radioterapias de cabeça e pescoço, quimioterapias,idade avançada e, principalmente medicamentos psicotrópicos. Ainda, a obstruçãodo dueto da glândula salivar, pode acarretar em infecções virais e bacterianas,levando a um quadro de secura de boca. A xerostomia costuma aumentar amorbidade dos pacientes com câncer avançado, uma vez que a secura de bocaimpede a alimentação adequada, debilitando mais o paciente. A perda da salivação émanifestada pelo paciente com a queixa de boca seca. Os sinais e sintomas dahipossalivação variam de acordo com a condição que o paciente se encontra, sendo aqueixa mais comum de usuários de drogas psicotrópicas e traz consigo muitascomplicações para os tecidos bucais e dentes.Dry mouth is a symptom caused by salivary gland hypofunction associated with several factors, the most common being drugs, systemic diseases, hormonal changes, head and neck radiotherapies, chemotherapies, advanced age and especially psychotropic drugs. Also, obstruction of the salivary gland duet can lead to viral and bacterial infections, leading to dry mouth. Xerostomia usually increases the lovemaking of advanced cancer patients, as dry mouth impedes proper nutrition, further weakening the patient. Loss of salivation is manifested by the patient with a dry mouth complaint. The signs and symptoms of hyposalivation vary according to the condition the patient is in, being the most common psychotropic drug user and with many complications to the oral tissues and teeth.

A salivação normal é uma exigência essencial para a saúde bucaldevido as suas contribuições importantes aos mecanismos de defesas da boca, ouseja, a saliva tem importante papel na proteção da boca, proteção esta que pode serfísica e química. A saliva exerce várias funções importantes na boca, tais como,proteção da mucosa bucal, capacidade tampão, digestão, paladar, açãoantimicrobiana e integridade dentária. Devido ao seu conteúdo glicoproteico, ela éviscosa, protegendo a mucosa bucal por meio da formação de uma barreira contraestímulos nocivos, toxinas microbianas e traumas pequenos. Sua fluidez atua naremoção mecânica de restos celulares e bacterianos não aderentes. A importância dasaliva para a cavidade bucal nem sempre tem sua expressão reconhecida, pois casoesta se encontre em quantidades relativamente reduzidas, os indivíduos aumentam aingestão de água para compensar a sensação inconveniente de secura da boca.Normal salivation is an essential requirement for oral health because of its important contributions to the mechanisms of mouth defenses, so saliva plays an important role in mouth protection, which can be both physical and chemical. Saliva performs several important functions in the mouth, such as protection of the oral mucosa, buffering capacity, digestion, taste, antimicrobial action and dental integrity. Due to its glycoprotein content, it is viscous, protecting the oral mucosa by forming a barrier against harmful stimuli, microbial toxins and minor trauma. Its fluidity acts on the mechanical removal of non-adherent bacterial and cellular debris. The importance of saliva to the oral cavity is not always recognized, since if it is in relatively small amounts, individuals increase water intake to compensate for the inconvenient sensation of dryness of the mouth.

A secreção salivar diminuída ou hipossalivação, ou seja, a redução dofluxo salivar pode produzir muitas complicações, incluindo atrofia das papilasfiliformes da língua, ulcerações na mucosa, aumento do volume das glândulassalivares, aumento de formação de placa, cáries nas raízes de dentes, dificuldade deadaptação de próteses, perda do paladar, ardência bucal, dificuldade de falar, engolir,comer e dormir. Além disso, tem sido associada com um aumento da prevalência eseveridade da doença periodontal e aumento da susceptibilidade a cáries radiculares,erosão e hiperestesia dentária, mucosite crônica, trauma em tecidos moles ecandidose bucal. A secreção salivar é neurologicamente controlada pela estimulaçãode ação reflexa. As glândulas salivares são inervadas pelo sistema nervoso autônomo(SNA) simpático e parassimpático. A inervação simpática é ligada por meio dereceptores do tipo ct2 e β2 adrenérgicos. Enquanto a parassimpática possui ligaçãocom o receptor muscarínico M3. O conteúdo acinar primário é modificado à medidaque ocorre sua passagem pelos sistemas de duetos da glândula salivar. Este processoocorre uma vez que as células do dueto recebem o estímulo das vias simpática eparassimpática.Decreased salivary secretion or hyposalivation, ie reduced salivary flow, can produce many complications, including atrophy of the papillafiliformes of the tongue, mucosal ulceration, increased salivary gland volume, increased plaque formation, tooth root caries, difficulty in adapting. prosthesis, loss of taste, mouth burning, difficulty speaking, swallowing, eating and sleeping. In addition, it has been associated with increased prevalence and severity of periodontal disease and increased susceptibility to root caries, dental erosion and hyperesthesia, chronic mucositis, soft tissue trauma, and buccal dandruff. Salivary secretion is neurologically controlled by stimulation of reflex action. Salivary glands are innervated by the sympathetic and parasympathetic autonomic nervous system (ANS). Sympathetic innervation is linked by ct2 and β2 adrenergic receptors. While the parasympathetic is linked to the muscarinic receptor M3. The primary acinar content changes as it passes through the salivary gland duet systems. This process occurs once the duet cells receive stimulation from the sympathetic and parasympathetic pathways.

A população cada vez mais vem fazendo uso de fármacosantidepressivos, antipsicóticos, anti-histamínicos, diuréticos, anti-hipertensivos,anticolinérgicos, ansiolíticos e benzodiazepínicos em função do estresse, distúrbiosde afeto, depressão, psicose, insônia, doenças de alimentação e enxaquecas. Dadosestatísticos demonstram que a depressão tem aumentado em função da maiorexpectativa de vida, sendo comum na população de terceira idade o que causa ocrescimento de pacientes com xerostomia. A depressão constitui-se a forma maiscomum dos distúrbios afetivos, podendo variar de discreta a grave. Vários estudostrabalham com a hipótese de que a depressão provém da deficiência das monoaminas(noradrenalina, serotonina e dopamina), sendo o tratamento mais adequado aelevação do suprimento destes neurotransmissores no sistema nervoso central.The population is increasingly using antidepressant, antipsychotic, antihistamine, diuretic, antihypertensive, anticholinergic, anxiolytic and benzodiazepine drugs due to stress, affection disorders, depression, psychosis, insomnia, eating disorders and migraines. Statistical data show that depression has increased due to longer life expectancy, being common in the elderly population which causes the growth of patients with xerostomia. Depression is the most common form of affective disorders, ranging from mild to severe. Several studies work with the hypothesis that depression comes from the deficiency of monoamines (noradrenaline, serotonin and dopamine), and the most appropriate treatment is the increase of the supply of these neurotransmitters in the central nervous system.

Estudos relatam que pacientes com alterações psiquiátricas que fazem uso destesfármacos queixam-se de boca seca, logo é comum em consultórios odontológicos oaparecimento de pacientes queixosos de xerostomia em função destas medicações.Studies report that patients with psychiatric disorders who use these drugs complain of dry mouth, so it is common in dental offices the appearance of xerostomia complaining patients due to these medications.

As alterações depressivas acompanhadas do sintoma de boca seca são vinte porcento mais freqüentes em mulheres do que em homens e a faixa etária mais atingidaestá entre trinta e cinqüenta e nove anos. Os antidepressivos possuem afinidade pelosreceptores adrenérgicos e colinérgicos presentes nas glândulas salivares eapresentam efeito anticolinérgico. A ação anticolinérgica das drogas antidepressivase ansiolíticas pode estar relacionada a esta afinidade e à redução do influxocolinérgico e simpático ao sistema nervoso central. O principal efeito colateral destasdrogas é a inibição do efeito secretagôgo causado pelo estímulo colinérgico,causando desta forma, hipossalivação. Outros efeitos colaterais incluem: náuseas,tonturas, sonolência, sudorese e tremores.Depressive disorders accompanied by dry mouth symptoms are twenty percent more frequent in women than in men, and the most affected age group is between thirty and fifty-nine years. Antidepressants have affinity for adrenergic and cholinergic receptors present in the salivary glands and have anticholinergic effect. The anticholinergic action of anxiolytic antidepressant drugs may be related to this affinity and the reduction of influxocholinergic and sympathetic to the central nervous system. The main side effect of these drugs is the inhibition of the secretory effect caused by cholinergic stimulation, thus causing hyposalivation. Other side effects include: nausea, dizziness, drowsiness, sweating and tremors.

As drogas sialogogas são medicamentos que aumentam a secreçãosalivar por estimulação do sistema nervoso autônomo, tanto simpático quantoparassimpático. Cada droga age em um sítio específico do sistema nervosoautônomo, provocando, por conseqüência, diferentes respostas, permitindo aoprofissional selecionar aquela que atenda mais às necessidades do paciente. Asdrogas sialogogas estimulam o sistema exócrino, de forma geral composto pelasglândulas oftálmicas, sudoríparas, secreções vaginais, hidratação da pele, aumentoda expectoração e sistema urinário, entre outros.Sialogogue drugs are drugs that increase salivary secretion by stimulation of the autonomic nervous system, both sympathetic and parasympathetic. Each drug acts on a specific site of the autonomic nervous system, thus causing different responses, allowing the professional to select the one that best meets the needs of the patient. Sialogogic drugs stimulate the exocrine system, generally composed of ophthalmic glands, sweat, vaginal secretions, skin hydration, increased sputum and urinary system, among others.

A pilocarpina é um alcalóide derivado das folhas do Pilocarpusjaborandi. Trata-se de um colinomimético de ação direta predominantementemuscarínico, cujos efeitos são qualitativamente similares aos da acetilcolina. Acapacidade terapêutica da planta ocorreu quando missionários europeus na Américado Sul verificaram que os índios utilizavam este extrato e o mesmo produziaaumento da salivação, lacrimação e sudorese.Pilocarpine is an alkaloid derived from the leaves of Pilocarpusjaborandi. It is a direct acting cholinomimetic predominantly muscarinic, whose effects are qualitatively similar to those of acetylcholine. The therapeutic capacity of the plant occurred when European missionaries in South America found that the Indians used this extract and produced increased salivation, lacrimation and sweating.

Experimentos feitos com a pilocarpina foram inicialmente conduzidospor Coutinho que introduziu este extrato em 1873. A seguir outros pesquisadorestambém se interessaram pelo jaborandi. Rabuteau e Gubler em 1874, e Mantindale(1875) estudaram a sua ação secretagoga sobre a saliva. Em 1875, Gerrard isolou eclassificou o alcalóide extraído do jaborandi, de modo que, a pilocarpina é umaamina terceária, um agonista colinérgico com predominância em receptoresmuscarínicos (Ml ao M4). Em 1888 um médico britânico relatou caso sobre umamulher de sessenta e cinco anos de idade com queixa de xerostomia e xeroftalmiaque, provavelmente, possuía síndrome de Sjõgren, sendo que, a mesma foi tratadacom tintura de jaborandi via oral e subcutânea apresentando melhora do quadroclínico. Gelinsky (1979) já havia realizado um estudo para avaliação da função daglândula salivar através da infusão do contraste tecnécio 99-m, onde através dacintilografia avaliou-se a capacidade funcional das parótidas através de estímulo dapilocarpina. O método foi utilizado para monitorar a função da glândula salivar noperíodo prévio à radioterapia no intuito de constatar se há aumento do fluxo salivar,bem como constatar o grau do comprometimento da estrutura frente à radiação. Acintilografia também foi utilizada por Fox (1997) e LlEM et al. (1996) como recursopara a apreciação funcional das glândulas salivares mediante o uso da sialogoga.Experiments with pilocarpine were initially conducted by Coutinho who introduced this extract in 1873. Next, other researchers were also interested in jaborandi. Rabuteau and Gubler in 1874, and Mantindale (1875) studied their secretagogue action on saliva. In 1875, Gerrard isolated and classified the alkaloid extracted from jaborandi, so that pilocarpine is a thirdamine, a cholinergic agonist with predominance in muscarinic receptors (M1 to M4). In 1888 a British physician reported a case of a sixty-five-year-old woman complaining of xerostomia and xerophthalmia who probably had Sjogren's syndrome, and she was treated with oral and subcutaneous jaborandi tincture with improvement of the quadroclinic. Gelinsky (1979) had already carried out a study to evaluate salivary gland function through infusion of 99-m technetium contrast, where by scintigraphy the functional capacity of parotids was evaluated by stimulating dapilocarpine. The method was used to monitor the salivary gland function in the period prior to radiotherapy in order to determine if there is increased salivary flow, as well as to determine the degree of impairment of the structure against radiation. Scintigraphy was also used by Fox (1997) and LlEM et al. (1996) as a resource for the functional appreciation of the salivary glands through the use of sialogogue.

De acordo com a farmacodinâmica da pilocarpina, sua ação emreceptores muscarínicos da glândula salivar produz sialorréia. Este efeito é útil notratamento de pacientes com hipossalivação, desta forma, a Pilocarpina é a opçãoterapêutica mais empregada no tratamento da hipossalivação de pacientes irradiadose portadores de Síndrome de Sjogren, porém o uso da pilocarpina em pacientesusuários de drogas psicotrópicas é pouco relatado na literatura amplamenteconhecida.According to pilocarpine pharmacodynamics, its action on muscarinic salivary gland receptors produces sialorrhea. This effect is useful in the treatment of patients with hyposalivation, so Pilocarpine is the most widely used therapeutic option in the treatment of hyposalivation of irradiated patients with Sjogren's Syndrome, but the use of pilocarpine in psychotropic drug users is poorly reported.

A pilocarpina é um alcalóide com ação semelhante à acetilcolina,diferenciando-se desta por ser mais seletiva para receptores colinérgicos,encontrados na membrana celular das glândulas sudoríparas, coração, músculobrônquico e glândulas salivares. O mecanismo de ação se dá pela ligação reversívelda droga aos receptores muscarínicos subtipo 3 (M3). A ação ocorre na divisãoparassimpática do sistema nervoso autônomo, estimulando o aumento da saliva dotipo serosa, sendo que, o efeito tem início nos primeiros sessenta minutos a partir daingestão do medicamento, perdurando por até três horas.Pilocarpine is an alkaloid with acetylcholine-like action, differing from it because it is more selective for cholinergic receptors, found in the cell membrane of the sweat glands, heart, musculoskeletal glands and salivary glands. The mechanism of action is the reversible binding of the drug to subtype 3 (M3) muscarinic receptors. The action occurs in the parasympathetic division of the autonomic nervous system, stimulating the increase of serous saliva, and the effect begins in the first sixty minutes after taking the drug, lasting for up to three hours.

Não obstante o aumento do fluxo salivar ocorre também à alteração nãcomposição da saliva, como os eletrólitos, proteínas, glicoproteinas e água, pelaconcorrência das células acinares e das demais glândulas. Para que ocorra talprocesso é necessária uma cascata de eventos bioquímicos celulares para possibilitara ativação e catalisação de proteínas e enzimas, respectivamente.Notwithstanding the increase in salivary flow also occurs in the non-composition of saliva, such as electrolytes, proteins, glycoproteins and water, due to the competition of acinar cells and other glands. For such a process to occur, a cascade of cellular biochemical events is required to enable protein and enzyme activation and catalysis, respectively.

A estimulação do sistema nervoso autônomo simpático proporciona asecreção salivar rica em proteínas, portanto a qualidade da saliva é mucóide -viscosa. Já o estímulo do sistema nervoso autônomo parassimpático aumenta o fluxosalivar aquoso, pobre em proteína, portanto a viscosidade da saliva é baixaapresentando-se mais fluida. Cabe ressaltar que a droga mais utilizada no tratamentoda xerostomia, aprovada pela Food and Drug Administration, é a pilocarpina(Salagen), sendo classificada como agonista colinérgica parasimpaticomimética.Stimulation of the sympathetic autonomic nervous system provides protein-rich salivary secretion, so the quality of saliva is mucoid-viscous. Parasympathetic autonomic nervous system stimulation, on the other hand, increases protein-poor aqueous salivary flow, so saliva viscosity is low and more fluid. It is noteworthy that the drug most used in the xerostomia treatment, approved by the Food and Drug Administration, is pilocarpine (Salagen), being classified as cholinergic parasympathomimetic agonist.

Os efeitos farmacológicos produzidos pela pilocarpina tais como aação secretagoga em glândulas salivares, sudoríparas, lacrimais e gástricas sãofatores limitantes para a sua utilização clínica pela via sistêmica, pois acarretamdesconfortes ao paciente usuário deste fármaco.The pharmacological effects produced by pilocarpine such as secretagogue action on salivary, sweat, lacrimal and gastric glands are limiting factors for its clinical use by the systemic route, as they cause discomfort to the patient using this drug.

Entre os efeitos adversos clássicos citados na literatura associados aouso da pilocarpina, merecem destaque o rubor facial, a sudorese excessiva, náuseas,vômitos, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, aumento da freqüência urinária,alterações cardíacas, vasculares, musculatura lisa, entre outras. Estes efeitoscolaterais são dependentes da posologia utilizada no tratamento (dose-dependente),portanto, quanto maior for a dose ministrada ao paciente para promover o efeitodesejado, pior será o efeito adverso do fármaco. Excedendo a dose máximaterapêutica não se consegue obter um aumento do fluxo salivar, entretanto, os efeitoscolaterais ainda podem sofrer incremento, isto se deve à limitação do parênquima daglândula acometida.Among the classic adverse effects cited in the literature associated with pilocarpine rest, facial flushing, excessive sweating, nausea, vomiting, gastrointestinal disorders, headache, increased urinary frequency, cardiac, vascular changes, and smooth muscle, among others, are worth mentioning. These side effects are dependent on the dose used in the treatment (dose-dependent), so the higher the dose given to the patient to promote the desired effect, the worse the adverse drug effect will be. Exceeding the maximum therapeutic dose, an increase in salivary flow cannot be obtained; however, side effects may still increase, due to the limitation of the affected parenchyma.

De acordo com grande parte das pesquisas realizadas, a posologia domedicamento que promove aumento do fluxo salivar, ou conforto subjetivo aopaciente, é de 5mg de pilocarpina - via oral - tomadas entre três a quaro vezes pordia, não excedendo 20mg/dia. Doses superiores a esse limite não correspondem aaumentos dos benefícios esperados, entretanto, os malefícios tendem a se exacerbar,segundo foi constatado no trabalho de Nusair & Rubinow (1999), onde se excluírampacientes com problemas cardíacos e pulmonares.According to much of the research, the dosage of the drug that promotes increased salivary flow, or subjective comfort to the patient, is 5 mg of oral pilocarpine taken three to four times daily, not exceeding 20 mg / day. Doses above this limit do not correspond to the expected benefits increase, however, the harm tends to be exacerbated, as found in the study by Nusair & Rubinow (1999), where patients with heart and lung problems were excluded.

Outro fator que interfere nos efeitos indesejáveis da droga é a via deadministração. No estudo de Hamlar et al. (1996), foi verificado que o uso interno(sistêmico) do medicamento tende a promover reações adversas com maiorintensidade e freqüência do que o uso tópico. Provavelmente as reações dependemda quantidade da droga absorvida, bem como a concentração do princípio ativo, queno uso tópico é inferior ao sistêmico, pela diluição da pilocarpina na solução que lheserve de veículo.Another factor that interferes with the undesirable effects of the drug is the route of administration. In the study by Hamlar et al. (1996), it was found that the internal (systemic) use of the drug tends to promote adverse reactions with greater intensity and frequency than the topical use. Probably the reactions depend on the amount of the drug absorbed, as well as the concentration of the active principle, which topical use is inferior to the systemic one, by diluting pilocarpine in the vehicle solution.

As contra-indicações do fármaco são voltadas para pacientes cominsuficiência cardíaca congestiva, asma brônquica, obstrução do trato urinário, úlcerapéptica, espasmos gastrintestinais, doenças oftálmicas, hipertireoidismo, doença deParkinson e hipersensibilidade à droga. Por atuar em glândulas exócrinas e emmúsculo liso, proporciona aumento do tônus muscular no sistema gastrintestinal,geniturinário, olhos e trato respiratório, dificultando sobremaneira as vias aéreasatravés do aumento da secreção pulmonar e espasmos brônquicos.Contraindications of the drug are directed to patients with congestive heart failure, bronchial asthma, urinary tract obstruction, ulceraptic, gastrointestinal spasms, ophthalmic diseases, hyperthyroidism, Parkinson's disease and drug hypersensitivity. Because it acts on exocrine glands and smooth muscle, it provides increased muscle tone in the gastrointestinal, genitourinary, eyes and respiratory tract systems, making the airways more difficult through increased pulmonary secretion and bronchial spasms.

Em estudo de pacientes irradiados (Niedermeier et al., 1998) apilocarpina foi utilizada para estimular a salivação nos quadros de xerostomia. Taltrabalho mostrou que, mesmo após a radioterapia na região de cabeça e pescoço, asglândulas salivares menores do palato não foram totalmente afetadas, ao contráriodas parótidas, produzindo saliva do tipo mucosa frente à estimulação da droga.In a study of irradiated patients (Niedermeier et al., 1998) apilocarpine was used to stimulate salivation in xerostomia. Even after radiotherapy in the head and neck region, the minor salivary glands of the palate were not fully affected, unlike parotid contrasts, producing mucosal saliva in the face of drug stimulation.

Embora os trabalhos não sejam explícitos quanto à duração do uso dapilocarpina, Fox (1997) relatou a possibilidade do uso indefinido da droga sialogoga,enquanto houver ainda estímulo da glândula ou melhora do sintoma. Tem sidorelatado em pesquisas clínicas a utilização prolongada da droga entre três meses(Leveque et al., 1993) a cinco meses (Wiseman & Faulds, 1995).Although studies are not explicit about the duration of use of pilocarpine, Fox (1997) reported the possibility of indefinite use of the sialogogue drug, while there is still gland stimulation or symptom improvement. Clinical research has reported prolonged drug use from three months (Leveque et al., 1993) to five months (Wiseman & Faulds, 1995).

Diversas substâncias têm sido utilizadas, essencialmente na boca, como intuito de maximizar os efeitos almejados e minimizar as reações adversas. Paratal, existem hoje soluções para bochechos contendo o princípio ativo da pilocarpina,bem como pastilhas, confcitos e colírios.Several substances have been used, essentially in the mouth, to maximize the desired effects and minimize adverse reactions. Paratal, there are today solutions for mouthwash containing the active ingredient pilocarpine, as well as lozenges, conflicts and eye drops.

Hamlar et al. (1996), conduziram um trabalho utilizando pastilhas depilocarpina para promover topicamente o aumento do fluxo salivar. Após a análisede seus achados verificou-se que houve melhora subjetiva da xerostomia. Omecanismo de ação não foi bem compreendido, embora o autor, em sua discussão,tenha reconhecido que a pastilha possa ter tido uma influência de estimulaçãomecânica do fluxo salivar, o que dificulta a conclusão se o aumento do fluxo foidevido ao medicamento ou ao estímulo mecânico. Entretanto, não houve queixassignificativas sobre efeitos colaterais. Na conclusão relata-se não ter aumentosignificativo do fluxo salivar, porém observa-se melhora subjetiva do sintoma.Bernardi et al. (2002) utilizaram soluções bucais contendo pilocarpina para estímulodo fluxo salivar em pacientes saudáveis. Foram ministrados 10 ml de solução depilocarpina com concentração de 0.5, 1.0 e 2.0% aos grupos testes, enquanto o grupocontrole recebeu solução salina a 0.9%. As concentrações de 1 e 2% forameficientes, apresentando melhora significativa e com resultados semelhantes às deuso oral, e a vantagem da ausência de efeitos colaterais importantes, entretanto aintensidade na produção de saliva não foi expressiva, pois a droga aplicadatopicamente atua com maior veemência nas glândulas salivares menores, tornando asaliva mais viscosa (rica em mucina).Hamlar et al. (1996) conducted a study using depilocarpine lozenges to topically promote increased salivary flow. After analyzing their findings, it was found that there was subjective improvement of xerostomia. The mechanism of action was not well understood, although the author, in his discussion, acknowledged that the pellet may have had a mechanical stimulating influence on salivary flow, which makes it difficult to conclude whether increased flow was due to the drug or mechanical stimulus. However, there were no significant complaints about side effects. In conclusion it is reported not to have significant increase of salivary flow, but subjective improvement of the symptom is observed.Bernardi et al. (2002) used pilocarpine-containing oral solutions to stimulate salivary flow in healthy patients. 10 ml of 0.5, 1.0 and 2.0% concentration of depilocarpine solution were administered to the test groups, while the group control received 0.9% saline solution. Concentrations of 1 and 2% were insufficient, showing significant improvement and results similar to oral goddess, and the advantage of the absence of significant side effects, however the intensity in saliva production was not expressive, because the drug applied topically acts more strongly on the glands. smaller salivars, making asaliva more viscous (rich in mucin).

O uso preventivo da pilocarpina, ou seja, antes do início daradioterapia tem se mostrado útil na prevenção dos efeitos deletérios da radiação.The preventive use of pilocarpine, that is, before the beginning of radiotherapy has been shown to be useful in preventing the deleterious effects of radiation.

Entre os benefícios, destaca-se a ação citoprotetora da droga, redução na queixa dedesconforto bucal e diminuição da hipofunção glandular. Asari et al. (2001)demonstraram em ratos pré-tratados com pilocarpina, 90 minutos antes da aplicaçãode 15 Gy de irradiação, que a recuperação das estruturas glandulares foramevidentes, promovendo aumento da secreção salivar. Concluíram que a pilocarpinaaplicada ou ministrada antes da radioterapia possui ação protetora e preventiva paraas glândulas salivares, reduzindo a xerostomia pós-radiação e otimizando a terapia.Segundo Wynn et al. (2000) a utilização prévia à radioterapia da pilocarpinapromove efeito protetor das glândulas salivares, oferecendo, no decorrer da terapia,um remanescente glandular ativo no processo da sialogênese. Quando a pilocarpinaé ministrada apenas na etapa após ou durante a radioterapia não promove no pacientegrandes resultados, com baixa porcentagem de sucessos no que diz respeito àprevenção de xerostomia, ou seja, não impede sobremaneira o decréscimo do fluxosalivar, entretanto, os sintomas são minimizados, conforme verificado no estudo deMateos et al. (2001). Os referidos pacientes foram avaliados através da cintilografiaem glândulas salivares, a droga sialogoga foi ministrada durante a radioterapia.Como resultado, não houve diferenças expressivas nos resultados com relação agrupo controle, o que mostra a pouca efetividade da substância quando utilizadaapenas no decorrer do tratamento radioterápico. Sangthawan et al. (2001) tambémrealizaram uma pesquisa com pacientes que necessitavam de radioterapia eutilizaram a pilocarpina no primeiro dia de aplicação. Uma escala visual analógicaatravés de perguntas subjetivas, cujas respostas receberam valores numéricos sobre aintensidade da queixa, foi instituída aos pacientes antes e depois do tratamentoradioterápico. O resultado foi pouco relevante para o acréscimo salivar, porémfavorável para a redução dos sintomas indesejados.Among the benefits, there is the cytoprotective action of the drug, reduced complaint of oral discomfort and decreased glandular hypofunction. Asari et al. (2001) demonstrated in rats pretreated with pilocarpine 90 minutes before the application of 15 Gy irradiation that the recovery of glandular structures was evident, promoting increased salivary secretion. They concluded that pilocarpine applied or administered before radiotherapy has a protective and preventive action on salivary glands, reducing post-radiation xerostomia and optimizing therapy. According to Wynn et al. (2000) the use before pilocarpine radiotherapy promotes a protective effect of salivary glands, offering, during the course of therapy, an active glandular remnant in the process of sialogenesis. When pilocarpine is given only after or during radiotherapy, it does not promote great results in patients, with a low percentage of successes regarding the prevention of xerostomia, that is, it does not greatly prevent the decrease in live flow, however, the symptoms are minimized, as shown by verified in the study by Mateos et al. (2001). These patients were evaluated by salivary gland scintigraphy, the sialogogue drug was administered during radiotherapy. As a result, there were no significant differences in the results regarding the control group, which shows the low effectiveness of the substance when used only during radiotherapy treatment. Sangthawan et al. (2001) also conducted a survey with patients who needed radiotherapy and used pilocarpine on the first day of application. A visual analogue scale through subjective questions, whose answers received numerical values about the intensity of the complaint, was instituted to the patients before and after the radiotherapy treatment. The result was of little relevance to the salivary increase, but unfavorable for the reduction of unwanted symptoms.

O betanecol, um agonista muscarínico estimulante de receptorescolinérgicos, tem sido utilizado no tratamento da xerostomia de pacientes comSíndrome de Sjõgren e irradiados, porém em pacientes que fazem uso contínuo dedrogas anticolinérgicas e psicotrópicas, ainda não foi testado. Isto porque esta drogapossui efeitos colaterais sobre a musculatura lisa e trato gastrintestinal, os quaisimpede o seu uso prolongado.Bethanechol, a muscarinic cholinergic receptor-stimulating agonist, has been used to treat xerostomia in patients with irradiated Sjogren's Syndrome, but in patients who are taking continuous anticholinergic and psychotropic drugs, it has not been tested. This is because this drug has side effects on smooth muscle and gastrointestinal tract, which prevents its prolonged use.

O cevimeline é uma droga recentemente introduzida no mercadofarmacêutico, cujos efeitos colaterais são pouco conhecidos. Os efeitos dapilocarpina e do cevimeline sobre a secreção salivar submandibular/sublingual deratos foram estudados por meio de um modelo experimental de xerostomiaproduzido por radiação X. A pilocarpina e o cevimeline aumentaram a velocidade defluxo salivar em ratos normais e irradiados em doses mínimas de 0,2 e 10 mg/kg,respectivamente. Nem a pilocarpina nem o cevimeline mostraram seletividade parareceptores muscarínicos, indicando um mecanismo agonista não seletivo. Quanto aosefeitos adversos, tais drogas provocaram alterações na taxa respiratória, taxacardíaca, pressão sangüínea em doses próximas àquelas para induzir efeitossialagogos. Permanecem, ainda, lacunas no campo do tratamento da hipossalivaçãos.Cevimeline is a recently introduced drug in the pharmaceutical market with little known side effects. The effects of pylocarpine and cevimeline on submandibular / sublingual salivary secretions were studied by means of an experimental x-ray xerostomia model. Pilocarpine and cevimeline increased the speed of salivary flow in normal and irradiated rats at a minimum dose of 0.2 and 10 mg / kg, respectively. Neither pilocarpine nor cevimeline showed selectivity for muscarinic receptors, indicating a non-selective agonist mechanism. As for adverse effects, such drugs caused changes in respiratory rate, taxacardiac, blood pressure in doses close to those to induce effectsalagogues. There are still gaps in the field of treatment of hyposalivation.

A patente em apreço caracteriza-se por reunir componentes e processosem uma concepção diferenciada, a qual atenderá às diversas exigências que anatureza da utilização demanda, isto é, controle eficaz da xerostomia, principalmentequando causada por drogas psicotrópicas em geral. Concepção esta que garante umacomposição de grande eficiência, resistência, funcionalidade, versatilidade,durabilidade, proteção, segurança e confiabilidade em razão das excelentesqualidades técnicas, o que proporciona vantagens e melhoras nos procedimentosaplicados no tratamento da xerostomia e, cujas características gerais, diferem dasdemais formas e modelos conhecidos pelo atual estado da técnica.The patent is characterized by bringing together components and processes in a different design, which will meet the various requirements that the nature of use demands, that is, effective control of xerostomia, especially when caused by psychotropic drugs in general. This design guarantees a combination of high efficiency, strength, functionality, versatility, durability, protection, safety and reliability due to the excellent technical qualities, which provides advantages and improvements in the procedures applied in the treatment of xerostomia and whose general characteristics differ from other forms and models known by the current state of the art.

A presente patente consiste no emprego de uma moderna, eficiente eprecisa composição gel ora-base de pilocarpina para tratamento de xerostomiaformada por um conjunto de soluções médicas e físico-químicas corretamenteincorporadas, constituindo uma composição gel ora-base de pilocarpina, deformulação geral diferenciada e forma básica em gel de uso tópico oral que, por suascaracterísticas próprias, é obtido mediante um processo específico e uma composiçãogeral baseada em proporções definidas de pilocarpina, carboximetilcelulose - CMC,pectina, óleo mineral, mentha, nipagin e água, de modo a possibilitar a obtenção deuma excelente composição à base de pilocarpina para utilização nos procedimentosde controle da xerostomia, primordialmente quando causada por drogaspsicotrópicas e similares.The present patent consists of the use of a modern, efficient and accurate pilocarpine gel-based composition for xerostomia treatment formed by a set of correctly incorporated medical and physicochemical solutions, constituting a pilocarpine gel-based composition, differentiated general deformation and shape. gel is a topical oral topical gel which, due to its own characteristics, is obtained by a specific process and a general composition based on defined proportions of pilocarpine, carboxymethylcellulose - CMC, pectin, mineral oil, mentha, nipagin and water, in order to obtain It has an excellent pilocarpine-based composition for use in xerostomia control procedures, primarily when caused by psychotropic drugs and the like.

A presente composição gel ora-base de pilocarpina baseiam-se naaplicação de componentes e processos em uma concepção diferenciada, com oobjetivo de se alcançar a excelência na obtenção deste, sem, no entanto, atingir umalto grau de sofisticação e complexibilidade, tornando possível solucionar alguns dosprincipais inconvenientes das demais formas e modelos conhecidos pelo atual estadoda técnica e empregados no tratamento da xerostomia, primordialmente quandocausada por drogas psicotrópicas e similares, que se situam em uma faixa detratamento na qual o salagen (Pilocarpina), classificado como agonista colinérgicaparasimpaticomimética, é o único medicamento comercializado para tratamento daxerostomia e aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA), através de umaadministração de três a quatro vezes ao dia por via oral, ou seja, os pacientesrecebem sistemicamente altas doses de pilocarpina, causando grande desconforto aospacientes, pelo sabor desagradável e inconveniente das várias doses aplicadas, eapresentando efeitos colaterais no decorrer do tratamento como rubor, hipotensão,bradicardia, sudorese, aumento da micção e diarréia, sendo também contra-indicadoaos pacientes com problemas cardiovasculares.The present pilocarpine gel-based composition is based on the application of components and processes in a differentiated conception, aiming to achieve excellence in its attainment, without, however, achieving a high degree of sophistication and complexity, making it possible to solve some of the main drawbacks of other forms and models known by the current state of the art and employed in the treatment of xerostomia, primarily caused by psychotropic drugs and the like, which are in a treatment range in which salagen (Pilocarpine), classified as cholinergic agonist for the sympathomimetic, is the only one. drug marketed for treatment of xerostomia and approved by the Food and Drug Administration (FDA) through oral administration of three to four times daily, ie, patients receive systemically high doses of pilocarpine, causing great discomfort to patients, unpleasant taste and incon due to various doses, and side effects during treatment such as flushing, hypotension, bradycardia, sweating, increased urination and diarrhea, and are also contraindicated in patients with cardiovascular problems.

Os objetivos, vantagens e demais características importantes da patenteem apreço poderão ser mais facilmente compreendidas quando lidas em conjuntocom a composição, a obtenção e o exemplo prático através das fotografias e gráficos.The objectives, advantages and other important features of the patent under consideration may be more readily understood when read in conjunction with composition, attainment and practical example through photographs and graphics.

A fotografia 1 demonstra a parênquima glandular bem organizada edividida em lóbulos por septos de tecido conjuntivo fibroso. Grupo C (h.e.; aumentooriginal 40 x).Photograph 1 shows the well-organized glandular parenchyma divided into lobes by septa of fibrous connective tissue. Group C (h.e.; Original 40x magnification).

A fotografia 2 demonstra os lóbulos glandulares repletos de ácinosserosos, células serosas dispostas perifericamente, formando um lume central. GrupoC (h.e.; aumento original 200 x).Photograph 2 shows the glandular lobes full of acinoserous, serifer cells arranged peripherally, forming a central lumen. Group C (h.e.; Original magnification 200 x).

A fotografia 3 demonstra a desorganização do parênquima glandular,com dificuldades para definir os limites dos lóbulos. Grupo TD (h.e.; aumentooriginal 40 x).Photograph 3 shows disruption of the glandular parenchyma, with difficulties in defining the lobe boundaries. TD group (h.e.; Original 40x magnification).

A fotografia 4 demonstra a perda de limites entre as células serosas,aumento de tamanho e diminuição e/ou desaparecimento do lume central. Grupo TD(h.e.; aumento original 200 x).Photograph 4 shows the loss of boundaries between the serous cells, enlargement and decrease and / or disappearance of the central lumen. TD group (h.e.; Original magnification 200 x).

A fotografia 5 demonstra a parênquima glandular organizada e divididaem lóbulos por feixes de tecido conjuntivo. Grupo TDP (h.e.; aumento original 40x).Photograph 5 shows the glandular parenchyma organized and divided into lobes by connective tissue bundles. TDP group (h.e.; Original 40x magnification).

A fotografia 6 demonstra ácinos serosos que mostram lume central e oslimites das células serosas são visualizados. Grupo TDP (h.e.; aumento original 200x).Photograph 6 shows serous acini showing central lumen and serous cell boundaries are visualized. TDP group (h.e.; Original magnification 200x).

O gráfico 1 demonstra a média do peso das glândulas parótidas de ratosnos diferentes grupos estudados.Graph 1 shows the average weight of rat parotid glands in the different groups studied.

O gráfico 2 demonstra a média do tamanho das glândulas parótidas deratos nos diferentes grupos estudados.Graph 2 shows the average size of the parotid glands in the different groups studied.

O gráfico 3 demonstra a média do volume de células serosas dasglândulas parótidas de ratos nos três grupos estudados.Graph 3 shows the mean volume of rat parotid gland serous cells in the three groups studied.

O gráfico 4 demonstra a média da velocidade de fluxo salivar deglândulas parótidas de ratos, nos diferentes grupos estudados.Graph 4 shows the average salivary flow velocity of rat parotid glands in the different groups studied.

O gráfico 5 demonstra a média no número de células serosas emglândulas parótidas de ratos nos três grupos estudados.Graph 5 shows the mean number of serous cells in rat parotid glands in the three groups studied.

A presente patente de invenção de "Composição Gel Ora-Base dePilocarpina para Tratamento de Xerostomia", é compreendida por uma composiçãobase-gel oral de pilocarpina, de formulação geral diferenciada e forma básica em gelde uso tópico oral que, por suas características próprias, é obtido mediante umprocesso específico e uma composição geral baseada em proporções definidas demeio a cinco por cento de pilocarpina, um a cinco por cento de carboximetilcelulose- CMC, meio a dez por cento de pectina, meio a quatro por cento de óleo mineral,mentha na quantidade suficiente para cem mililitros, um a sete décimos percentuaisde nipagin e água na quantidade suficiente para cem mililitros, sendo a formulação e,conseqüentemente, as quantidades empregadas, baseadas diretamente nas aplicaçõesa que se destinam como nos procedimentos de controle da xerostomia quandocausada por drogas psicotrópicas e similares.The present patent "Pylocarpine Gel-Based Composition for Xerostomia Treatment" is comprised of a pilocarpine oral gel-base composition of differentiated general formulation and basic oral topical gel form which, by its very characteristics, is obtained by a specific process and an overall composition based on defined proportions of from five percent pilocarpine, one to five percent carboxymethylcellulose-CMC, half to ten percent pectin, half to four percent mineral oil, the amount of sufficient for one hundred milliliters, one to seven tenths of a percentage of nipagin and water in a quantity sufficient for one hundred milliliters, the formulation and, consequently, the quantities employed, based directly on the intended applications such as xerostomia control procedures caused by psychotropic drugs and similar.

O processo de obtenção da composição gel ora-base de pilocarpinabaseia-se inicialmente na preparação da base gel e, na sequencia, na preparação doprincípio ativo. Inicialmente, aquece-se a quantidade suficiente de água para cemmililitros a temperatura de setenta a oitenta e cinco graus Celsius. Na sequencia,pulveriza-se de um a cinco por cento de carboximetilcelulose - CMC sobre aquantidade suficiente de água para cem mililitros aquecida e deixa-se por quatro aoito minutos. Em seguida, agita-se a mistura como um todo. Na sequencia, adiciona-se de meio a dez por cento de pectina a esta mistura. Se necessário, aquece-se oconjunto em banho-maria até não haver mais grumos. Em seguida, acresce-se amistura de meio a quatro por cento de óleo mineral. Por último, homogeniza-se amistura toda, obtendo-se a base gel. Na sequencia, adicione a uma quantidadesuficiente de mentha para cem mililitros e de um a sete décimos percentuais denipagin. Por último, acrescenta-se de meio a cinco por cento de pilocarpina, obtendo-se o princípio ativo. Com o princípio ativo obtido, envaza-se adequadamente este econserva-se em temperatura ambiente.EXEMPLOThe process for obtaining the pilocarpine base gel composition is initially based on the preparation of the gel base and then on the preparation of the active ingredient. Initially, sufficient water is heated to one hundred milliliters at a temperature of seventy to eighty-five degrees Celsius. Following, one to five percent of carboxymethylcellulose - CMC is sprayed onto sufficient amount of heated one hundred milliliter water and left for four to eight minutes. Then stir the mixture as a whole. Next, from half to ten percent pectin is added to this mixture. If necessary, heat the whole in a water bath until no lumps are left. Then add a mixture of half to four percent mineral oil. Finally, the whole mixture is homogenized, obtaining the base gel. Then add to a sufficient amount of mentha for one hundred milliliters and one to seven tenths percent denipagin. Finally, add from half to five percent pilocarpine, giving the active ingredient. With the active ingredient obtained, it is properly packaged and stored at room temperature.

Este exemplo, não restritivo frente ao objeto reivindicado, baseia-se emum estudo histomorfometrico da ação da pilocarpina sobre as glândulas parótidas deratos submetidos ao tratamento crônico com drogas psicotrópicas, mensurando avelocidade de fluxo salivar destes ratos e averiguando a ação secretagoga dapilocarpina sobre este fluxo.This non-restrictive example against the claimed object is based on a histomorphometric study of the action of pilocarpine on parotid glands derived from chronic treatment with psychotropic drugs, measuring the salivary flow velocity of these rats and investigating the secretagogue action of dapilocarpine on this flow.

A população investigada neste estudo constituiu de ratos machos dotipo Rattus norvegicus albinus, Rodentia, Mammalia da linhagem Wistar, oriundosdo Biotério Central da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Toda a parteexperimental seguiu as normas para a prática didático-científica para a vivissecçãode animais, bem como os Princípios Éticos na Experimentação Animal, de acordocom a Lei 6.638, de 08 de Maio de 1979.The population investigated in this study consisted of male Rattus norvegicus albinus, Rodentia, Wmama Mammalia rats from the Central Biottery of the Pontifical Catholic University of Paraná. All the experimental part followed the norms for the didactic-scientific practice for the vivisection of animals, as well as the Ethical Principles in the Animal Experimentation, according to the Law 6.638, of 08 of May of 1979.

No tratamento crônico foram utilizados animais de cento e vinte acento e cinqüenta dias, com peso aproximado de cento e oitenta gramas, mantidosem gaiolas com água e ração ad libidum, respeitando-se um fotoperíodo de dozehoras. A amostra foi dividida em três grupos básicos: grupo controle C, grupoexperimental TD e grupo experimental TDP, sendo que, o Grupo C recebeu 0,1 mLde solução de soro fisiológico 0,09% (salina), intraperitoneal por trinta dias; o GrupoTD recebeu 0,4 mg/Kg de Tryptanol pela manhã e 0,2mg/Kg de Diazepam à tarde,intramuscular, por trinta dias; e o Grupo TDP recebeu o mesmo tratamento do grupoanterior por trinta dias e a aplicação tópica da composição base-gel oral depilocarpina a 1% por mais trinta dias, totalizando sessenta dias de tratamento.In the chronic treatment, animals of one hundred and twenty accents and fifty days, weighing approximately one hundred and eighty grams, were kept in cages with water and ad libidum feed, respecting a photoperiod of twelve hours. The sample was divided into three basic groups: control group C, experimental group TD and experimental group TDP, and Group C received 0.1 mL 0.09% saline solution, intraperitoneal for 30 days; the DT Group received 0.4 mg / kg Tryptanol in the morning and 0.2 mg / kg Diazepam intramuscular in the afternoon for thirty days; and the TDP Group received the same treatment as the previous group for thirty days and the topical application of the 1% depilocarpine oral gel-base composition for another thirty days, totaling sixty days of treatment.

Foi realizada coleta da saliva trinta horas após o término do tratamento(Onofre et al. 1997). Foram administradas duas gotas de composição base-gel oral depilocarpina 5% e depois de dois minutos a saliva foi coletada, medindo-se pesolíquido da saliva (Plisal) e velocidade do fluxo salivar (Olsson et al. 1991). Avelocidade do fluxo salivar foi obtida dividindo-se o valor de Plisal pelo tempo decoleta. Em seguida, os animais foram anestesiados por meio da administraçãointraperitoneal de tiopental sódico (100 mg/kg) e sacrificados. As glândulasparótidas direita e esquerda foram removidas, identificadas e imersas em soluçãofixadora de Helly (bicloreto de mercúrio, dicromato de potássio) por três horas elavadas durante a noite. Peso e tamanho das glândulas foram mensurados em balançae com paquímetro digital de alta precisão (Mitutoyo - N - 500 - Mical - CD - CSM),respectivamente. Após a fixação, as peças foram seccionadas transversalmenteseguindo o sentido epitélio-tecido conjuntivo. Os espécimes foram processados deacordo com a rotina do laboratório e foi confeccionada uma lâmina, contendo doiscortes microscópicos corados com H.E. (com 4 μιη de espessura) de cada uma dasglândulas. A análise microscópica foi realizada por um único examinador, por meiode microscopia de luz, utilizando-se o programa de computador Image Pro Plus.Foram avaliados os seguintes aspectos microscópicos: número de células serosas e ovolume celular.Saliva collection was performed 30 hours after the end of treatment (Onofre et al. 1997). Two drops of 5% depilocarpine oral gel-based composition were administered and after two minutes saliva was collected by measuring saliva weight (Plisal) and salivary flow rate (Olsson et al. 1991). Salivary flow velocity was obtained by dividing the Plisal value by the time taken. Then the animals were anesthetized by intraperitoneal administration of sodium thiopental (100 mg / kg) and sacrificed. The right and left parotid glands were removed, identified and immersed in Helly's fixative solution (mercury bichloride, potassium dichromate) for three hours and washed overnight. Weight and size of the glands were measured using a high precision digital caliper (Mitutoyo - N - 500 - Mical - CD - CSM), respectively. After fixation, the pieces were cross-sectioned following the connective tissue-epithelium direction. The specimens were processed according to laboratory routine and a slide was made, containing H.E.-stained microscopic sections (4 μιη thick) from each gland. Microscopic analysis was performed by a single examiner using light microscopy using the Image Pro Plus computer program. The following microscopic aspects were evaluated: number of serous cells and cell volume.

Na análise estatística, a normalidade dos dados para cada grupo foitestada pelo Teste de Lilliefors e pelo Teste de homogeneidade de variâncias deBartlett. ANOVA foi aplicado para detectar as diferenças entre as médias dosgrupos, a um nível de probabilidade ρ < 0,05. Desta forma, obtiveram-se osresultados morfológicos para:In the statistical analysis, the normality of data for each group was tested by the Lilliefors Test and the Bartlett Variance Homogeneity Test. ANOVA was applied to detect differences between group means at a probability level ρ <0.05. Thus, the morphological results were obtained for:

- Grupo controle GC, neste grupo, observa-se tecido glandularconstituído por parênquima estruturado sob a forma de lóbulos contendo ácinos eduetos, como demonstra a fotografia 1. Os ácinos são do tipo seroso e constituídospor células do tipo piramidal. As células serosas se dispõem perifericamente,formando um lume central, com núcleos localizados na porção basal e citoplasmarico em granulações, como demonstra a fotografia 2. No interior dos lóbulos, duetosintercalares mostram-se revestidos por células cuboidais enquanto duetos estriadosapresentam-se revestidos por células colunares. Envolvendo a glândula, evidencia-seuma fina cápsula de tecido conjuntivo que se continua para o interior da mesma,emitindo septos conjuntivos interlobulares;- CG control group, in this group, there is glandular tissue constituted by structured parenchyma in the form of lobes containing educt acini, as shown in photograph 1. The acini are serous type and consist of pyramidal cells. The serous cells are peripherally arranged, forming a central lumen, with nuclei located in the basal and cytoplasmic portion in granulations, as shown in picture 2. Inside the lobes, intercalar ducts are lined with cuboidal cells while striated ducts are lined with cells. columnar. Surrounding the gland, it shows its thin capsule of connective tissue that continues into it, emitting interlobular conjunctive septa;

- Grupo Experimental TD, as glândulas parótidas de ratos tratados comTD (Tryptanol e Diazepam) revelaram desorganização do parênquima e solução decontinuidade entre os lóbulos, como demonstra a fotografia 3. Houve perda delimites das células serosas, aumento de tamanho das mesmas, com conseqüentediminuição e/ou desaparecimento do lume central, como demonstra a fotografia 4;- TD Experimental Group, the parotid glands of TD-treated rats (Tryptanol and Diazepam) revealed parenchymal disorganization and solution of continuity between the lobes, as shown in photograph 3. There was loss of serous cell boundaries, with consequent decrease and / or disappearance of the central fire, as shown in photograph 4;

- Grupo experimental TDP, nas glândulas parótidas de ratos tratadoscom TDP (Tryptanol, Diazepam e Pilocarpina) observa-se organização doparênquima glândulas, com aspectos de normalidade, como demonstra a fotografia 5.- Experimental group TDP, in the parotid glands of rats treated with TDP (Tryptanol, Diazepam and Pilocarpine), the organization of normal parenchyma glands is observed, as shown in photograph 5.

Os ácinos mostram lume central e os limites das células serosas são visualizados,como demonstra a fotografia 6.The acini show central heat and the limits of the serous cells are visualized, as shown in photograph 6.

Nos resultados quantitativos, a análise de variância e o teste de Tukeyacusaram diferenças estatisticamente significantes entre peso e tamanho dasglândulas dos grupos TD e TDP, e TD e C (p< 0,01). O Grupo TD apresentou osmaiores valores, como demonstram os gráficos 1 e 2). Volume de células serosasvariou significantemente entre os três grupos (p< 0,01), sendo maior no grupo TD,como demonstra o gráfico 3. Este achado associado com o aumento do peso e dotamanho da glândula sugere uma hipertrofia da glândula salivar no grupo TD. Paraas variáveis peso líquido da saliva e velocidade de fluxo salivar, o grupo controle Capresentou a maior média em relação aos grupos tratados com Diazepam e TryptanolTD e ao grupo Diazepam,'Tryptanol e Pilocarpina TDP. O valor da média dos gruposTDP e C foram semelhantes. A média da velocidade de fluxo salivar nos diferentesgrupos estudados e demonstrada no gráfico 4. Número de células serosas foisemelhante entre grupos TDP e C, sendo a menor média no grupo TD (p< 0,05),como demonstra o gráfico 5.In the quantitative results, the analysis of variance and Tukey test showed statistically significant differences between weight and size of the TD and TDP glands, and TD and C (p <0.01). The TD Group presented the highest values, as shown in graphs 1 and 2). Serosa cell volume varied significantly between the three groups (p <0.01), being higher in the TD group, as shown in graph 3. This finding associated with increased weight and size of the gland suggests a salivary gland hypertrophy in the TD group. . For the variables saliva net weight and salivary flow rate, the Ca control group presented the highest average in relation to the Diazepam and TryptanolTD treated groups and to the Diazepam, 'Tryptanol and Pilocarpine TDP group. The mean value of the TDP and C groups were similar. The average salivary flow velocity in the different groups studied is shown in Graph 4. Number of serous cells was similar between TDP and C groups, being the lowest mean in the TD group (p <0.05), as shown in Graph 5.

Desta forma, pode-se afirmar que houve um marcante aumento dovolume celular acinar no grupo de ratos tratados com Diazepam e Tryptanol;comprovou-se o efeito anticolinérgico do Diazepam e Tryptano, diminuindo aliberação da secreção primária das células acinares e aumentando o tamanho dasglândulas salivares; e demonstrou-se a eficácia do efeito farmacológico dacomposição base-gel oral de pilocarpina no aumento da velocidade do fluxo salivar(VSF). A composição base-gel oral de pilocarpina proporcionou facilidade daaplicação tópica, conferindo ótima espalhabilidade pelos tecidos bucais dos ratos,inclusive sobre as glândulas parótidas. A forma de aplicação tópica promoveu boaabsorção e não causou efeitos colaterais, pois a ação da droga foi local. As célulassecretoras das glândulas salivares possuem inervação tanto simpática quantoparassimpática. Quando estimulada, a inervação simpática leva ao aumento nasecreção de saliva viscosa. A inervação simpática possui menos efeito sobre asglândulas parótidas quando comparado às submandibulares e sublinguais. Osanimais que receberam apenas as drogas psicotrópicas demonstraram um fluxosalivar reduzido se comparado aos animais do grupo TDP, como demonstra o gráfico4, o que é explicado pela participação da composição base-gel oral de pilocarpina.Thus, it can be stated that there was a marked increase in acinar cell volume in the group of rats treated with Diazepam and Tryptanol, the anticholinergic effect of Diazepam and Tryptane was confirmed, reducing the release of primary acinar cell secretion and increasing the size of salivary glands. ; and the efficacy of the pharmacological effect of pilocarpine oral gel-based composition in increasing salivary flow velocity (FSV) has been demonstrated. Pilocarpine oral-gel composition provided ease of topical application, providing excellent spreadability in the oral tissues of rats, including over the parotid glands. The topical application form promoted good absorption and did not cause side effects, since the action of the drug was local. The secretory cells of the salivary glands have both sympathetic and parasympathetic innervation. When stimulated, sympathetic innervation leads to increased secretion of viscous saliva. Sympathetic innervation has less effect on parotid glands when compared to submandibular and sublingual glands. Animals that received only psychotropic drugs showed a reduced salivary flow compared to animals from the TDP group, as shown in graph 4, which is explained by the participation of the pilocarpine oral gel-base composition.

A análise qualitativa dos resultados evidenciou que, após o tratamentocrônico com Tryptanol e Diazepam, as glândulas parótidas mostraram umparênquima desorganizado, com solução de continuidade entre os lóbulos. Houvediminuição e/ou desaparecimento do lume central, o que sugeriu aumento dotamanho das células serosas. Este achado qualitativo associado ao aumento dovolume celular, revelado pela histomorfometria do gráfico 3, comprova a hipertrofiacelular, o que difere do grupo tratado com composição base-gel oral de pilocarpina.The qualitative analysis of the results showed that after chronic treatment with Tryptanol and Diazepam, the parotid glands showed a disorganized parenchyma, with continuity solution between the lobes. There was a decrease and / or disappearance of the central heat, which suggested an increase in the size of serous cells. This qualitative finding associated with the increase in cell volume, revealed by the histomorphometry of graph 3, proves the cellular hypertrophy, which differs from the group treated with pilocarpine oral-gel composition.

Vale especular sobre esta hipertrofia, relacionando-a ao efeito anticolinérgico dasdrogas administradas. A inervação simpática das células secretoras das glândulassalivares se dá por meio de receptores adrenérgicos do tipo alfa e beta. As drogasantidepressivas possuem afinidade aos receptores adrenérgicos. Neste sentido, a açãoanticolinérgica das drogas antidepressivas e ansiolíticas pode estar relacionada àafinidade destas aos receptores presentes nas glândulas salivares, além da redução doinfluxo colinérgico e simpático ao sistema nervoso central. Por outro lado, ainervação parassimpática se faz por meio de receptores muscarínicos (M3)localizados ao redor da glândula parótida. Logo, ao promover um efeitoanticolinérgico, há uma inibição da secreção salivar, porém a produção permanececontínua, fazendo que haja uma retenção da secreção da saliva no interior daglândula. Este achado converge para ação secretagoga da pilocarpina, acarretandoem maior expulsão do conteúdo salivar armazenado, pois o grupo que recebeu acomposição gel ora-base de pilocarpina apresentou tamanho e peso da glândulamenor se comparado aos outros, como demonstram os gráficos 1 e 2. O aumentosignificativo do peso e do tamanho das glândulas salivares, como demonstram osgráficos 1 e 2, no Grupo TD quando comparado ao Grupo TDP é outro indicativoforte da ação secretagoga desta, uma vez que estes achados sugerem retenção dasecreção salivar no interior dos ácinos serosos, Grupo TD, o que é confirmado peloaumento do volume celular, como demonstra o gráfico 3. Modificação do tamanhode glândulas salivares já foi relatada em decorrência do efeito do isoproterenol sobreglândulas parótidas de ratos. Este agonista adrenérgico levou ao aumento do pesodas glândulas.It is worth speculating about this hypertrophy, relating it to the anticholinergic effect of the drugs administered. Sympathetic innervation of the secretory cells of the salivary glands occurs through alpha and beta adrenergic receptors. Antidepressant drugs have affinity to adrenergic receptors. In this sense, the antolinergic action of antidepressant and anxiolytic drugs may be related to their affinity to the receptors present in the salivary glands, in addition to the reduction of cholinergic and sympathetic flow to the central nervous system. On the other hand, parasympathetic innervation occurs through muscarinic receptors (M3) located around the parotid gland. Thus, by promoting an anticholinergic effect, there is an inhibition of salivary secretion, but production remains continuous, causing a retention of saliva secretion inside the gland. This finding converges to pilocarpine secretagogue action, leading to greater expulsion of the stored salivary content, since the group that received the pilocarpine ora-based gel presented smaller size and weight of the gland compared to the others, as shown in graphs 1 and 2. The significant increase weight and size of salivary glands, as shown in graphs 1 and 2, in the TD Group when compared to the TDP Group is another strong indication of its secretagogue action, since these findings suggest retention of salivary secretion within the serous acini, TD Group, This is confirmed by the increase in cell volume, as shown in graph 3. Modification of the size of salivary glands has already been reported due to the effect of isoproterenol on rat parotid glands. This adrenergic agonist led to the enlargement of all glands.

Desta forma, conclui-se que a composição gel ora-base de pilocarpinade formulação simples e baixo custo é eficaz no controle da xerostomia por drogaspsicotrópicas, tal fato pode ser comprovado através do aumento da velocidade defluxo salivar mensurado na sialometria, ou seja, é um fármaco capaz de tratar ahipossalivação por drogas de ação sobre o sistema nervoso central. Sua via deadministração tópica sobre a mucosa não produziu efeitos colaterais, pois não possuiefeito sistêmico, uma vez que a administração é tópica, ou seja, permite somente aação local junto à mucosa oral para o contato com as glândulas salivares, conferindouma ótima espalhabilidade, que mantém o medicamento na cavidade oral por muitotempo, sendo somente duas aplicações após a higienização necessárias paracombater os efeitos da xerostomia. A inexistência de efeitos colaterais pode sercomprovada através dos animais tratados com a composição gel ora-base depilocarpina que não perderam peso, conseguiam alimentar-se normalmente e nãohavia sinais de diarréia e desidratação. Devido a estas características não está contra-indicada a pacientes com problemas cardivasculares.Thus, it is concluded that the simple and low-cost pilocarpin gel formulation is effective in the control of xerostomia by psychotropic drugs, this fact can be proven by increasing the salivary flow velocity measured in the sialometry, ie, it is a A drug capable of treating hyposalivation by drugs acting on the central nervous system. Its topical administration through the mucosa produced no side effects, since it had no systemic effect, since the administration is topical, that is, it allows only local action along the oral mucosa for contact with the salivary glands, conferring an excellent spreadability, which maintains the drug in the oral cavity for a long time, being only two applications after hygiene necessary to combat the effects of xerostomia. The absence of side effects can be confirmed by animals treated with the orally-based depilocarpine gel composition that did not lose weight, were able to feed normally and there were no signs of diarrhea and dehydration. Due to these characteristics, it is not contraindicated in patients with cardiac problems.

Por tudo que foi exposto, trata-se de uma composição que será bemrecebida pelos pacientes que sofrem de xerostomia em geral, pois a presentecomposição gel ora-base de pilocarpina para tratamento de xerostomia apresentainúmeras vantagens, tais como: grande segurança, confiabilidade e agilidade naconfecção e nas aplicações; grande resistência e durabilidade geral, aliado a umbaixo grau de deterioração; grande rendimento e desempenho na sua aplicação emvirtude de sua concepção geral; elevado conforto, comodidade e segurança aosusuários; custos totalmente acessíveis, o que possibilita uma ótima relaçãocusto/benefício; prática e segura utilização por quaisquer usuários; grande faixa dealcance; perfeita e direta adaptação aos mais diversos tipos de usuários; aplicação naforma de tópica de gel oral; e a certeza de se ter uma composição que atendaplenamente as legislações e normas vigentes e as condições básicas necessárias a suaaplicação como segurança, precisão e desempenho.For all of the above, it is a composition that will be well received by patients suffering from xerostomia in general, as the present pilocarpine-based gel composition for xerostomia treatment has several advantages, such as: great safety, reliability and agility in the confection. and in applications; high strength and overall durability, coupled with a low degree of deterioration; great performance and performance in its application due to its general conception; high comfort, convenience and safety to users; totally affordable costs, which enables a great cost / benefit ratio; practical and safe use by any users; large range of reach; perfect and direct adaptation to the most diverse types of users; topical application of oral gel; and the certainty of having a composition that fully complies with current laws and regulations and the basic conditions necessary for their application such as safety, precision and performance.

Todos estes atributos permitem classificar esta composição gel ora-base de pilocarpina para tratamento de xerostomia, como uma composiçãototalmente versátil, eficiente, prática e segura para ser aplicada diretamente como gelna forma tópica sobre uma vasta gama de mucosas bucais de pacientes quenecessitam de um controle eficaz da xerostomia, principalmente quando causada poruma vasta gama de drogas psicotrópicas e similares, pelos mais variados usuários enos mais diversos tipos de locais, independente das características gerais, que estaspossam apresentar, sendo ainda de grande facilidade de aplicação e manuseio, aliadaao grande desempenho e excelentes características gerais; contudo as quantidadespodem variar de acordo com as necessidades de cada aplicação.All of these attributes make it possible to classify this oral-based pilocarpine gel composition for xerostomia treatment as a totally versatile, efficient, practical and safe composition to be applied directly as a topical gel on a wide range of patient oral mucosa requiring effective control. xerostomia, especially when caused by a wide range of psychotropic and similar drugs, by the most varied users and the most diverse types of places, regardless of the general characteristics that they may present, being of great ease of application and handling, coupled with the great performance and excellent general features; however quantities may vary according to the needs of each application.

Claims (4)

1.)"composição gel ora-base de pilocarpina para tratamentoDE XEROSTOMLA", caracterizado por ser compreendido por uma composiçãobase-gel oral de pilocarpina de uso tópico e baseada em proporções definidas depilocarpina, carboximetilcelulose - CMC, pectina, óleo mineral, mentha, nipagin eágua, sendo a formulação e, conseqüentemente, as quantidades empregadas,baseadas diretamente nas aplicações a que se destinam1.) "Pilocarpine-based gel composition for XEROSTOMLA treatment", characterized in that it is comprised of a topical oral pilocarpine-based gel composition based on defined proportions of depilocarpine, carboxymethylcellulose - CMC, pectin, mineral oil, mentha, nipagin the formulation and, consequently, the quantities employed, based directly on the intended applications 2.)"COMPOSIÇÃO GEL ORA-BASE DE PILOCARPINA PARA TRATAMENTODE XEROSTOMLA", de acordo com a reivindicação 1 e caracterizado por acomposição gel ora-base de pilocarpina ser compreendida por meio a cinco por centode pilocarpina, um a cinco por cento de carboximetilcelulose - CMC, meio a dez porcento de pectina, meio a quatro por cento de óleo mineral, mentha na quantidadesuficiente para cem mililitros, um a sete décimos percentuais de nipagin e água naquantidade suficiente para cem mililitros.2.) "PILOCARPINE ORABASE GEL COMPOSITION FOR XEROSTOMLA TREATMENT" according to claim 1 and characterized in that the oro-based pilocarpine gel composition is comprised of five percent of pilocarpine, one to five percent carboxymethylcellulose - CMC, half to ten percent pectin, half to four percent mineral oil, enough mentha for one hundred milliliters, one to seven tenths percent of nipagin and water sufficient for one hundred milliliters. 3.)"COMPOSIÇÃO GEL ORA-BASE DE PILOCARPINA PARA TRATAMENTODE XEROSTOMIA", de acordo com as reivindicações 1 e 2 e caracterizado por sercompreendido por um processo de obtenção, no qual, inicialmente, aquece-se aquantidade suficiente de água para cem mililitros a temperatura de setenta a oitenta ecinco graus Celsius; na sequencia, pulveriza-se de um a cinco por cento decarboximetilcelulose - CMC sobre a quantidade suficiente de água para cemmililitros aquecida e deixa-se por quatro a oito minutos; em seguida, agita-se amistura como um todo;na sequencia, adiciona-se de meio a dez por cento de pectinaa esta mistura; se necessário, aquece-se o conjunto em banho-maria até não havermais grumos; em seguida, acresce-se a mistura de meio a quatro por cento de óleomineral; por último, homogeniza-se a mistura toda, obtendo-se a base gel inicial; nasequencia, adicione a uma quantidade suficiente de mentha para cem mililitros e deum a sete décimos percentuais de nipagin; e por último, acrescenta-se de meio acinco por cento de pilocarpina, obtendo-se o princípio ativo ao final.3.) "PILOCARPINE ORABASE GEL COMPOSITION FOR XEROSTOMY TREATMENT" according to claims 1 and 2, characterized in that it is comprised of a process of obtaining in which sufficient water is initially heated to one hundred milliliters at a time. temperature of seventy to eighty and five degrees Celsius; then one to five percent CMC-carboxymethylcellulose is sprayed onto the sufficient amount of heated 100-milliliter water and left for four to eight minutes; The mixture is then stirred as a whole, followed by addition of half to ten percent pectin to this mixture; if necessary, heat the assembly in a water bath until no lumps are left; Then add the mixture of half to four percent of the mineral oil; Finally, the entire mixture is homogenized to give the initial gel base; then, add enough mentha for one hundred milliliters and one to seven tenths of nipagin; and lastly, one-half percent pilocarpine is added, yielding the active ingredient at the end. 4.)"COMPOSIÇÃO GEL ORA-BASE DE PILOCARPINA PARA TRATAMENTODE XEROSTOMIA", de acordo com as reivindicações 1 e 2 e caracterizado por seraplicado como gel na forma tópica sobre a mucosa bucal dos pacientes quenecessitam de um controle eficaz da xerostomia quando causada por drogaspsicotrópicas e similares, tratando a hipossalivação por drogas de ação sobre osistema nervoso central.4.) "PILOCARPINE ORABASE GEL COMPOSITION FOR XEROSTOMY TREATMENT" according to claims 1 and 2 and characterized in that it is applied as a topical gel on the oral mucosa of patients requiring effective control of xerostomia when caused by psychotropic drugs. and the like, treating hyposalivation by drugs acting on the central nervous system.
BRPI0805520A 2008-12-01 2008-12-01 pilocarpine gel composition for xerostomia treatment BRPI0805520B8 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0805520A BRPI0805520B8 (en) 2008-12-01 2008-12-01 pilocarpine gel composition for xerostomia treatment

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0805520A BRPI0805520B8 (en) 2008-12-01 2008-12-01 pilocarpine gel composition for xerostomia treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0805520A2 true BRPI0805520A2 (en) 2010-08-24
BRPI0805520B1 BRPI0805520B1 (en) 2020-09-29
BRPI0805520B8 BRPI0805520B8 (en) 2021-05-25

Family

ID=42633166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0805520A BRPI0805520B8 (en) 2008-12-01 2008-12-01 pilocarpine gel composition for xerostomia treatment

Country Status (1)

Country Link
BR (1) BRPI0805520B8 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677371A (en) * 2018-12-10 2021-11-19 加利福尼亚大学董事会 Salivary gland regeneration

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113677371A (en) * 2018-12-10 2021-11-19 加利福尼亚大学董事会 Salivary gland regeneration
EP3893933A4 (en) * 2018-12-10 2022-11-09 The Regents of The University of California REGENERATION OF SALIVARY GLANDS
CN113677371B (en) * 2018-12-10 2024-12-06 加利福尼亚大学董事会 Salivary gland regeneration
AU2019395353B2 (en) * 2018-12-10 2025-04-03 Case Western Reserve University Salivary gland regeneration
US12310954B2 (en) 2018-12-10 2025-05-27 Case Western Reserve University Salivary gland regeneration

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0805520B1 (en) 2020-09-29
BRPI0805520B8 (en) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1343491A (en) A New Approach to Local Anesthesia and Analgesia
Kreimer et al. Anesthetic efficacy of combinations of 0.5 mol/L mannitol and lidocaine with epinephrine for inferior alveolar nerve blocks in patients with symptomatic irreversible pulpitis
BRPI0807268B1 (en) &#34;xerostomia treatment composition&#34;
Giannakopoulos et al. The cardiovascular effects and pharmacokinetics of intranasal tetracaine plus oxymetazoline: preliminary findings
Keegan Muscle relaxants and neuromuscular blockade
Ogihara et al. Effect of long-term treatment with antihypertensive drugs on quality of life of elderly patients with hypertension: a double-blind comparative study between a calcium antagonist and a diuretic
De Conno et al. Oral complications in patients with advanced cancer
RU2464023C2 (en) Therapeutic agent for treating fibromyalgia
BRPI0805520A2 (en) ORRA-base pilocarpine gel composition for xerostomia treatment
Hayashi et al. Idiopathic first bite syndrome treated with Rikkosan: a case report
Warming-Larsen et al. The influence of ACTH on the sodium and potassium concentrations of human saliva
CN101879151A (en) Application of emodin in the preparation of P2X3-mediated neuropathic pain/nervous system disease medicine
RU2632102C1 (en) Method for assessment of chronic generalized periodontitis treatment effectiveness
Grushka et al. Burning mouth syndrome: A historical review
RU2095077C1 (en) Antiinflammatory general restorative medicinal mixture prepared of natural and vegetable products
Milic et al. Efficacy and safety of lidocaine with clonidine for maxillary infiltration anesthesia in patients with diabetes mellitus type 2: Double-blind, randomized clinical trial
Aldrich Growth and development: The endocrine glands and growth (continued) the thyroid
CN115554306B (en) Use of harpagoside in the preparation of drugs for treating neuropathic pain
Swyer Postpartum mental disturbances and hormone changes
CN109364067B (en) Application of compound in preparation of medicine for improving blood brain barrier permeability
KR102246627B1 (en) A composition comprising hmba for preventing and treating obesity
Alena Buffered vs. Unbuffered Local Anesthesia in Mandibular Molars Diagnosed with Symptomatic Irreversible Pulpitis: A Controlled, Randomized, Double-Blind Study
Balakrishnan et al. Efficacy of Oxygenated Glycerol Tri-Ester (OGT) Oral Spray in Management of Psychotropic Drugs Induced Xerostomia: Systematic Review
RU2323721C2 (en) Local anesthetic and antiseptic agent
CN120732961A (en) Traditional Chinese medicine composition for treating dry throat caused by radiotherapy and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B08F Application fees: application dismissed [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 3A ANUIDADE.

B08H Application fees: decision cancelled [chapter 8.8 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO PUBLICADO NA RPI 2145 DE 14/02/2012.

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notice of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.21 NA RPI NO 2539 DE 03/09/2019 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06V Preliminary requirement: patent application procedure suspended [chapter 6.22 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/09/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/12/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF