BRPI0714606A2

BRPI0714606A2 - composiÇço de biomaterial e uso da mesma

Info

Publication number: BRPI0714606A2
Application number: BRPI0714606-0A
Authority: BR
Inventors: Susan J Drapeau; Kathy L Chamness
Original assignee: Warsaw Orthopedic Inc
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2013-05-14
Also published as: US20080031914A1; EP2049585A1; JP2009545403A; WO2008016891A1; KR20090033495A; CN101495541A

Abstract

COMPOSIÇçO DE BIOMATERIAL E USO DA MESMA. Uma composição biomaterial em forma de mastique feita de uma estrutura de colágeno e grânulos de possuindo características de fluxo melhorado porém coesas através da adição de, individualmente ou em combinação, compostos poli-hidróxi, um éster de compsoto de poli-hidróxi líquido, uma solução líquida de um compsoto de poli-hidróxi sólido uma solução líquida de um éster de composto de poli-hidróxi sólido para permitir o uso em reparo ósseo cirúrgio é apresentada. Compostos poli-hidróxi específicos, incluindo polímeros de polietileno glicol (PEG0, PPO/PEO compolímeros bloqueadores (por exemplo, um poloxâmero de grau NF) e os polissacarídeos alginato e quitosano podem ser utilizados.

Description

"COMPOSIÇÃO DE BIOMATERIAL E USO DA MESMA" ESCOPO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se com uma composição de biomaterial coesiva porém escoável, e, mais particularmente, a um mastique melhorado de colágeno/cerâmica fornecido para uso em reparo cirúrgico ósseo.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

O esqueleto humano é constituído de 206 ossos. Os ossos, também chamados de tecido ósseo, são um tipo de tecido conectivo endo- esquelético rígido que sustenta as estruturas corporais, protege os órgãos internos, e (em conjunção com os músculos), facilita o movimento. Infelizmente, os ossos estão sujeitos a se tornarem lascados, fragmentados, ou secionados como resultado de traumas físicos. Além disso, uma fratura óssea também pode ocorrer como resultado de certas condições médicas que enfraquecem os ossos, como osteoporose ou certos tipos de câncer. Por último, no decorrer da vida de uma pessoa, os ossos estão sujeitos a um processo, chamados remodelação, de ressorção, seguido por substituição de ossos com pouca mudança de forma.

Ossos fraturados curam-se por processos naturais que iniciam quando o osso atingido e os tecidos circundantes sangram. O sangue coagula para formar um coágulo sangüíneo situado entre os fragmentos quebrados. Dentro de alguns dias, os vasos sangüíneos crescem em uma matriz semelhante a gelatina do coágulo sangüíneo. Os novos vasos sangüíneos trazem glóbulos brancos para a área, que gradualmente removem o material não viável. Os vasos sangüíneos também trazem fibroblastos nas paredes dos vasos e estes multiplicam-se e produzem fibras colágenas. Desta forma, o coágulo sangüíneo é substituído por uma matriz de colágeno. A consistência borrachosa do colágeno permite que os fragmentos ósseos movam-se apenas em uma pequena quantidade a não ser que uma força severa ou persistente seja aplicada.

Neste estágio, alguns fibroblastos começam a ajustar matrizes ósseas (cálcio hidroxi-apatita) na forma de cristais insolúveis. Esta mineralização da matriz do colágeno o enrijece e o transforma em osso. Na realidade, o osso é uma matriz de colágeno mineralizada; se o mineral for dissolvido fora do osso, torna-se borrachoso. O calo ósseo de restauração é em média suficientemente mineralizado para aparecer ao raio-X dentro de 6 semanas em adultos e menos em crianças. Este osso "interligado" inicial não possui as propriedades mecânicas fortes do osso maduro. Pelo processo de remodelagem, o osso interligado é substituído pelo osso "lamelar" maduro. Todo o processo pode levar até 18 meses, mas em adultos a força de recuperação do osso é normalmente 80% do normal em 3 meses após o ferimento.

Adicionalmente, embora o processo da cura do osso seja natural, fraturas não tratadas e sem suporte podem levar a um osso de crescimento anormal. Portanto, as fraturas ósseas são tipicamente tratadas restaurando-se as peças fraturadas do osso em suas posições naturais (se necessário), e mantendo-se estas posições enquanto o osso se cura. Para este fim, um membro fraturado é normalmente imobilizado com um gesso ou molde de fibra de vidro que mantém o osso em posição e imobiliza as articulações acima e abaixo da fratura.

As vezes os ossos são reforçados com metais, mas estes implantes de fraturas devem ser projetados e instalados com cuidados. Por exemplo, pregos cirúrgicos, parafusos, placas e fios são algumas das peças de metal usadas para manter o osso fraturado juntamente de forma mais direta. Porém, surge um problema, como proteção contra estresse, quando placas ou parafusos forem muito grandes para uma porção da carga óssea, causando a atrofia do osso. Este problema é reduzido, mas não eliminado, pelo uso de materiais de baixo módulo, incluindo titânio e suas ligas. O calor gerado pela fricção da instalação do programa pode facilmente acumular e danificar o tecido ósseo, reduzido a força das conexões. Se metais diferentes forem instalados em contato uns com os outros (por exemplo, uma placa de titânio com liga de cobalto-cromo ou parafusos de aço inoxidável), a corrosão galvânica ocorrerá. Os íons metálicos produzidos podem danificar o osso localmente e podem causar também efeitos sistêmicos.

Assim, como pode ser visto, para aumentar a velocidade pela qual o osso dividido pode ser substituído e para prevenir danos ósseos pelo uso de metal, um implante de colágeno/material é necessário. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo, a presente invenção apresenta um mastique de colágeno/cerâmica, possuindo características coesivas e escoáveis maiores, que são projetadas para permitir aos cirurgiões possuírem um implante maleável que localiza componentes biológicos e permite que um enxerto ósseo seja moldado baseado no ambiente cirúrgico e anatomia do paciente.

A composição do biomaterial é maleável/coesa, uma estrutura osteo-condutiva composta de colágeno que é fisicamente misturada com grânulos de cerâmica reabsorvíveis. O mastique de colágeno/cerâmica pode ser combinado com aspirado de medula óssea ou água estéril e então suavemente embalado em espaços ou vãos do sistema esquelético.

A composição do biomaterial inclui um fosfato de cálcio bifásico granular (BCP) dispersado dentro de um veículo maleável, aquoso de colágeno. Além do veículo biocompatível, para melhorar a escoabilidade e/ou coesividade da composição do biomaterial, um membro do grupo consistindo de composto poli-hidróxi líquido, derivado de composto de poli-hidróxi líquido, solução líquida de composto de poli-hidróxi, solução líquida de derivado de composto de poli-hidróxi sólido e suas misturas podem ser adicionadas.

A presente invenção, incluindo suas características e vantagens, tornar-se-á mais aparente a partir da seguinte descrição detalhada. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é dirigida para uma composição de biomaterial m forma de mastique melhorado composta de uma combinação de um colágeno purificado de grau médico e grânulos de cerâmica de fosfato bifásico de cálcio (BCP) para uso em preenchimento de espaços ou vãos ósseos no sistema esquelético criados por defeitos ósseos criados a partir de ferimentos traumáticos ao osso.

O componente de colágeno da composição de biomaterial do forma de mastique é um colágeno bovino Tipo 1. O colágeno bovino Tipo 1 altamente purificado reabsorvível é composto de duas formulações de colágeno, isto é, um colágeno fibroso 70% insolúvel e um colágeno 30% solúvel. Isto permite que o material seja maleável, não-solúvel em água, e mantém a integridade do enxerto. Preferencialmente, o colágeno no veículo é uma mistura de Semed F (fibras colágenas insolúveis) e Semed S (colágeno solúvel em ácido) que são preparadas a partir de pele bovina, e contêm telopeptídeos. Assim, a taxa de peso seco do conteúdo de colágeno é 70% das fibras de colágeno insolúvel (colágeno Semed F) a 30% de colágeno ácido- solúvel (colágeno Semed S), e preferencialmente contém 10,5% a 17% de nitrogênio e 10,5% a 14% de hidroxiprolina (porcentagem média por massa da porção de colágeno).

A porção de cerâmica bifásica é fornecida em uma formulação de 15% de hidroxiapatita (HA) e 85% de fosfato de beta-tri-cálcio (TCP). Os 15% de HA são uniformemente distribuídos pelo 85%) beta-TCP. HA é um mineral de reabsorção lenta que permite tempo para o processo de remodelagem ocorrer, enquanto o beta-TCP é um mineral de reabsorção mais rápida. Os grânulos de cerâmica reabsorvíveis são assim otimizados para balançar o crescimento ósseo e a reabsorção da estrutura de estrutura. A estrutura física imita a estrutura porosa altamente osteocondutiva do osso poroso humano, permitindo uma estabilidade a longo prazo e reabsorção completa. A composição é assim 80% porosa versus 55 a 90% para o osso humano poroso. Preferencialmente, o tamanho médio do poro é em média 500 mícrons, o que eqüivale aos 500 mícrons do osso poroso humano. Os grânulos são preferencialmente 0,5 a 1,6 milímetros em diâmetro, e contêm um conteúdo de 80% de minerais (porcentagem média em massa de 3 medições, com uma tolerância de mais ou menos 3 por cento).

O aspirado da medula óssea (BMA), água estéril ou outros agentes hidratantes adequados podem ser adicionados à composição do biomaterial antes da implantação. Tais agentes hidratantes incluem, por exemplo, sangue, solução salina ou outros fluidos projetados para permitir que o material seja colocado in situ. Preferencialmente, a taxa de BMA e/ou água estéril à composição do biomaterial em forma de mastique está em uma taxa de 1:1 (por exemplo, 1 ml de água estéril para cada 1 cm3 de mastique). Funcionalmente, o componente veículo da composição do biomaterial serve para fornecer um material escoável de consistência amplamente variada. O termo "escoável" neste contexto, aplica-se a composições cujas consistências variam daquelas que podem ser descritas como sustentação de forma mas prontamente deformáveis, por exemplo, aquelas que se comportam como mastiques, àquelas que escorrem. Formas específicas de composições de biomaterial escoáveis incluem bolos, pastas, cremes e enchimentos.

Além disso, para características coesivas e escoáveis melhoradas, um polissacarídeo estrutural ou, mesmo individualmente ou em alguma combinação, compostos poli-hidróxi, um éster de composto poli- hidróxi líquido, uma solução líquida de composto de poli-hidróxi sólido, uma solução líquida de éster de composto de poli-hidróxi sólido, podem ser adicionados.

As expressões "composto poli-hidróxi líquido" e "derivado de composto de poli-hidróxi líquido", como aqui empregadas, pretendem incluir aqueles compostos deste tipo que estão em estado puro ou altamente concentrado e em temperatura ambiente, por exemplo, 15°C-40°C, são líquidos fluidos. As expressões "compostos poli-hidróxi sólidos" e "derivados de compostos poli-hidróxi sólidos" como aqui empregados pretendem incluir aqueles compostos deste tipo que estão em estado puro ou concentrado e em temperatura ambiente são normalmente sólidos ou semi-sólidos, mas são solúveis em um solvente adequado, como água, salina fisiológica, etanol, glicerol, glicose, propileno glicol, polietileno glicol de peso molecular 200- 1000, etc., ou suas misturas, para fornecer uma composição líquida.

Compostos poli-hidróxi úteis possuem de 2 a 18 carbonos e incluem tais classes de compostos como os álcoois poliídricos acíclicos, açúcares não-redutores, álcoois de açúcares, ácidos de açúcares, monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos solúveis em água ou dispersíveis em água, polissacarídeos e derivados conhecidos dos anteriores. Compostos específicos de poli-hidróxi incluem etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, 1,2-propanodiol, trimetiloletano, trimetilopropano, eritritol, pentaeritritol, polialquileno glicóis como os polietileno glicóis, xilitol, sorbitol, manitol, dulcitol, arabinose, xilose, ribose, adonitol, arabitol, ramose, inositol, frutose, galactose, glicose, manose, sorbose, sacarose, maltose, lactose, maltitol, lactitol, estaquiose, maltopentaose, ciclomalto-hexaose, carragenano, ágar, ácido algínico, goma guar, goma tragacanto, goma de locusto, goma arábica, goma xantana, amilose, misturas de qualquer um dos compostos acima, e similares.

Derivados dos compostos poli-hidróxi acima, em particular, derivados de seus ésteres, também são úteis. Por exemplo, monoésteres e diésteres líquidos e sólidos do glicerol podem ser usados para bons efeitos, os ésteres sólidos sendo dissolvidos até o limite de suas solubilidades em um veículo adequado, por exemplo, propileno glicol, glicerol, polietileno glicol de peso molecular 200-1000, etc. Ésteres de glicerol líquido incluem monoacetina e diacetina e ésteres de glicerol sólido incluem monoésteres de ácidos graxos de glicerol como monolaurato de glicerol que é de preferência, gliceril monopalmitato, gliceril monoesterato, etc. Um veículo de especial preferência aqui compreende monolaurato de gliceril dissolvido em glicerol ou em uma mistura de 4:1 para 1:4 de glicerol e propileno glicol.

Dos compostos poli-hidróxi anteriores, o glicerol e seus monoésteres e diésteres líquidos, por exemplo, monacetin e diacetin, frutose, glicose e sacarose, e suas misturas, são preferidas. Quando o composto poli- hidróxi for um sólido, por exemplo, sacarose, um solvente como água, glicerol, polietileno glicol de peso molecular em média 200-1000, ou suas misturas, é usado para fornecer uma solução escoável ou pasta do composto.

Além dos compostos poli-hidróxi específicos mencionados acima, também inclusos podem ser polímeros de polietileno glicol (PEG), PPO/PEO co-polímeros bloqueadores (por exemplo, um poloxâmero de grau NF) e os polissacarídeos alginato e quitosano podem ser utilizados. Um PEG pode ser usado, embora seja solúvel em água, sólido como cera, sua solubilidade é altamente reduzida em baixas temperaturas (por exemplo, 0°C). Um copolímero de bloco de poloxâmero, que é feito de um copolímero sintético de óxido de etileno e óxido de propileno, pode ser usado onde um solubilizador e estabilizador que estão de acordo com as especificações NF 19 são necessários. O alginato, produzido por algas marrons, pode ser usado onde uma temperatura fria termicamente estável está na presença de íons quando necessário. Quitosano, um polissacarídeo linear produzido a partir da quitina (o elemento estrutural no exoesqueleto dos crustáceos), pode ser usado onde uma substância que é carregada positivamente e solúvel em solução neutra a acídica é necessária (por exemplo, em uma superfície carregada negativamente como uma membrana mucosa).

Além disso, composições de biomaterial para uso na presente invenção pode ainda incluir um ou mais lubrificantes de fluidos biocompatíveis como, por exemplo, ácido hialurônico, sulfato de dextrano, dextrano, colágeno succinilado de ligação não-cruzada, colágeno metilado de ligação não-cruzada, glicogênio, glicerol, dextrose, maltose, triglicerídeos de ácidos graxos (como óleo de milho, óleo de soja, e óleo de gergelim), e fosfolipídeo de gema de ovo.

Vários materiais particulados também podem ser incorporados em composições de biomateriais para uso na invenção. Materiais particulados adequados incluem, sem limitação, partículas de cerâmicas; colágeno fibrilar de ligação cruzada ou não-cruzada; ácido poli(láctico) (PLA), ácido poli(glicólico) (PGA), e seus copolímeros (PLGA), carbonato de cálcio, sulfato de cálcio; gotas de gelatina; gotas de politetrafluoroetileno; gotas de borracha de silicone; gotas de vários polímeros de hidrogel (como hidrogéis de poliacrilonitrila-poliacrilamida); gotas de carbeto de silicone; e gotas de vidro.

Composições de biomateriais para uso na invenção também

podem incorporar um ou mais agente biologicamente ativo. O termo "agente biologicamente ativo" ou "agente ativo" aqui utilizado refere-se a moléculas orgânicas que exercem efeitos biológicos in vivo. Exemplos de agentes ativos incluem, sem limitação, enzimas, antagonistas ou agonistas de receptores, hormônios, fatores de crescimento, medula óssea autógena, antibióticos, agentes antimicrobianos, e anticorpos. O termo "agente ativo" também pretende englobar vários tipos de células que podem ser incorporadas nas composições da invenção. O termo "agente ativo" também pretende englobar combinações ou misturas de dois ou mais agentes ativos, como definidos acima.

Agentes ativos de preferência para uso em métodos da presente invenção incluem fatores de crescimento, como fatores de crescimento transformantes (TGFs), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDFGs), fatores de crescimento epidérmicos (EGFs), peptídeos ativados por tecido conectivo (CTAPs), fatores osteogênicos, e análogos biologicamente ativos, fragmentos, e derivados de tais fatores de crescimento. Membros da família de supergenes de fator de crescimento transformante (TGF), que são proteínas regulatórias multifuncionais, são particularmente preferidos. Membros da família de supergenes TGF incluem os fatores de crescimento transformantes beta (por exemplo, TGF-βΙ, TGFβ2, TGF-P3); proteínas morfogenéticas ósseas (por exemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); fatores de crescimento de ligação com a heparina (por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)); inibinas (por exemplo, inibina A, inibina B), fatores de diferenciação de crescimento (por exemplo, GDF-1), e activinas (por exemplo, activina A, activina B, activina AB).

Assim, como pode ser visto acima, a aplicação da seguinte composição de biomaterial ao local de um defeito ósseo, por exemplo, resultante de um ferimento, infecção, malignidade ou malformação de desenvolvimento, leva ao crescimento ósseo rápido através de um ou mais mecanismos como a osteogênese, osteocondução e osteoindução.

Na seguinte descrição, o método e aparato da presente invenção são descritos com referência a um exemplo específico. Compreende- se e espera-se que variações nos princípios do método e aparato aqui revelados podem ser realizadas por aqueles habilitados na tecnologia e pretende-se que tais modificações, mudanças e substituições devam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção como indicado nas reivindicações em anexo. As especificações e desenhos estão de acordo para serem recordadas de maneira ilustrativa ao invés de uma maneira restritiva.

Claims

1. Composição de biomaterial em forma de mastique, tendo características coesivas embora escoáveis melhoradas, a composição caracterizada pelo fato de compreender: uma estrutura de colágeno, possuindo um colágeno fibroso insolúvel e uma formulação de colágeno solúvel; um grânulo de cerâmica bifásico, possuindo uma formulação de hidroxiapatita e fosfato beta-tri-cálcio; e pelo menos um composto poli-hidróxi estrutural, onde a adição de pelo menos um agente hidratante da à composição sua forma de mastique, mas ou individualmente ou em alguma combinação, o pelo menos um composto poli-hidróxi estrutural mantém a característica coesiva embora escoável da forma de mastique.

2. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto estrutural poli-hidróxi compreende pelo menos um de: um polissacarídeo, um éster de composto poli-hidróxi líquido, uma solução líquida de composto poli-hidróxi sólido, uma solução líquida de éster de composto de poli-hidróxi sólido, um polímero de polietileno glicol, um co- polímero de bloco de poloxâmero, um alginato e um quitosano.

3. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto poli- hidróxi líquido e derivado de éster de composto poli-hidróxi líquido incluem compostos que no estado puros ou altamente concentrados e a uma temperatura ambiente são líquidos escoáveis.

4. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto poli- hidróxi sólido e o derivado do éster do composto poli-hidróxi sólido incluem compostos que no estado puro ou concentrado e a uma temperatura ambiente são normalmente sólidos ou semi-sólidos mas são solúveis em um solvente adequado para fornecer uma composição líquida.

5. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto poli- hidróxi possui de 2 a 18 carbonos e inclui tais classes de compostos como os álcoois poliídricos acíclicos, açúcares não-redutores, álcoois de açúcares, ácidos de açúcares, monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos solúveis em água ou dispersíveis em água, polissacarídeos e derivados conhecidos dos anteriores.

6. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os derivados do éster do composto poli-hidróxi incluem monoésteres e diésteres de glicerol líquidos e sólidos.

7. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de polietileno glicol é utilizado quando solubilidade em temperaturas muito baixas é necessária.

8. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco de poloxâmero é utilizado quando um solubilizante e estabilizador em conformidade com as especificações NF 19 são necessários.

9. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o alginato é utilizado quando um ajuste de frio termicamente estável na presença de íons é necessária.

10. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o quitosano é utilizado quando uma substância que é positivamente carregada e solúvel em solução acídica ou neutra é necessária.

11. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: pelo menos um lubrificante fluido biocompatível.

12. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: pelo menos um agente biologicamente ativo.

13. Composição de biomaterial para implantação como enxerto ósseo, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: um colágeno maleável, aquoso; um fosfato de cálcio bifásico granular dispersado dentro do colágeno; e pelo menos um composto poli-hidróxi contribuindo para características melhoradas de fluxo e coesivas da composição.

14. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto poli-hidróxi compreende pelo menos um de: um polissacarídeo, um éster de composto poli-hidróxi líquido, uma solução líquida de composto poli-hidróxi sólido, uma solução líquida de um éster de composto de poli-hidróxi sólido, um polímero de polietileno glicol, um co-polímero de bloco de poloxâmero, um alginato e uma quitosano.

15. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto poli-hidróxi líquido e derivado de éster de composto poli-hidróxi líquido incluem compostos nos quais os estados puros ou altamente concentrados e a uma temperatura ambiente são líquidos de fluxo.

16. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto poli-hidróxi sólido e o derivado do éster do composto poli-hidróxi sólido incluem compostos que em estado puro ou concentrado e a temperatura ambiente são normalmente sólidos ou semi-sólidos mas são solúveis em um solvente adequado para fornecer uma composição líquida.

17. Composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto poli-hidróxi possui de 2 a 18 carbonos e inclui tais classes de compostos como os álcoois poliídricos acíclicos, açúcares não-redutores, álcoois de açúcares, ácidos de açúcares, monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos solúveis em água ou dispersíveis em água, polissacarídeos e derivados conhecidos dos anteriores.

18. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que os derivados do éster do composto poli- hidróxi incluem monoésteres líquidos e sólidos e diésteres de glicerol.

19. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polímero de polietileno glicol é utilizado quando a solubilidade em temperaturas muito baixas é necessária.

20. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o copolímero de bloco de poloxâmero é utilizado quando um solubilizante e estabilizador em conformidade com as especificações NF 19 são necessários.

21. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação14, caracterizada pelo fato de que o alginato é utilizado quando um ajuste de frio termicamente estável na presença de íons é necessário.

22. Composição de biomaterial de acordo com a reivindicação14, caracterizada pelo fato de que a quitosano é utilizado quando uma substância que é positivamente carregada e solúvel em solução acídica ou neutra é necessária.

23. Composição de biomaterial de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 22, caracterizada pelo fato de compreender ainda: pelo menos um lubrificante fluido biocompatível.

24. Composição de biomaterial de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 23, caracterizada pelo fato de compreender ainda: pelo menos um agente biologicamente ativo.

25. Uso da composição biomaterial em forma de mastique das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de fraturas ósseas em um paciente.

26. Uso da composição de biomaterial em forma de mastique de acordo com as reivindicações 13 a 24, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de recuperação óssea em um paciente.