BRPI0713062A2

BRPI0713062A2 - composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstatina

Info

Publication number: BRPI0713062A2
Application number: BRPI0713062-7A
Authority: BR
Inventors: Tijana Stanic Ljubin; Tanja Rozman Peterka
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-25
Publication date: 2012-04-10
Also published as: SI2023901T1; EP2023901A1; EP2023901B1; DE602007007320D1; EP1872777A1; WO2008000420A1; CA2656069A1; ATE471712T1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO TETRAIDROLIPSTATINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estável compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada em que é na forma de forma de dosagem sólida de unidade múltipla com características de estabilidade melhoradas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO TETRAIDROLIPSTATINA".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção pertence ao campo de tecnologia farma- cêutica e refere-se a uma composição farmacêutica nova compreendendo tetraidrolipstatina. Tetraidrolipstatina é uma substância farmacêutica ativa também conhecida como orlistat. Orlistat reduz a absorção de gordura dieté- tica e em uma tal maneira que previne e trata obesidade. A presente inven- ção refere-se a uma composição farmacêutica estável compreendendo te- traidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuti- camente aceitáveis, caracterizada em que é na forma de forma de dosagem de unidade múltipla com características de estabilidade melhoradas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Tetraidrolipstatina é um inibidor de Iipase pancreática e é usado para o controle ou prevenção de obesidade e hiperlipemia. Quimicamente1 é éster de N-formil-L-leucina[2S-[2alfa(R*),3beta]]-1-[[3-hexil-4-oxo-2- oxetanil]metil]dodecila e é conhecido pelo nome genérico orlistat. O uso de tetraidrolipstatina como medicamento e composições farmacêuticas conten- do tetraidrolipstatina como agente ativo são descritos na patente US No. 4 598 089.

Na patente européia EP 0 921 796 B1 é revelado que tetraidro- lipstatina é suscetível à hidrólise e degradação térmica, particularmente quando armazenada em uma atmosfera úmida ou acima de 35°C em uma atmosfera seca.

Tetraidrolipstatina é comercializada por Hoffmann-La Roche com a marca Xenical®. De acordo com a orientação do originador escrita na em- balagem, o armazenamento em um lugar seco abaixo de 25°C em pacotes de bolha ou abaixo de 30°C quando armazenado em garrafas de vidro com dessecante é prescrito.

Além disso, a patente européia EP 0 921 796 B1 revela que a formulação de umas formas de dosagem contendo tetraidrolipstatina de uma mistura em pó ou através de procedimento de granulação a úmido conven- cional é problemática devido aos fenômenos de aderência aos punções e matrizes durante a compressão dos tabletes ou encapsulação.

EP 0 921 796 B1 revela composições farmacêuticas contendo tetraidrolipstatina como substância ativa, estabilizantes e excipientes farma- ceuticamente aceitáveis, caracterizadas em que elas são preferivelmente na forma de pelotas. A forma de pelota preferida requer a presença de celulose microcristalina e não caracteriza os fenômenos de aderência aos punções e matrizes e que o produto revelado na dita patente exibe estabilidade de te- traidrolipstatina superior.

Na Physicians' Desk Reference para cápsulas de Xenical® é re- velado que tetraidrolipstatina é substância praticamente insolúvel. Um tempo longo de desintegração da composição farmacêutica compreendendo tetrai- drolipstatina adicionalmente diminuiria a taxa de dissolução da tetraidrolips- tatina. Portanto, composição farmacêutica de desintegração rápida é dese- jada. Pelotas contendo celulose microcristalina não se desintegram, como é dito no International Journal of Phamaceutics, volume 109 (1994), págs. 221-227, que resulta em liberação lenta do fármaco, especialmente para substâncias de fármacos de solubilidade baixa, como é revelado no Europe- an Journal of Phamaceutics and Biopharmaceutics, volume 56 (2003), págs. 371-380 e European Journal of Phamaceutics and Biopharmaceutics, volu- me 59 (2005), págs. 127-131. Esta propriedade indesejada de pelotas pode ser apenas parcialmente superada mediante a adição de enchedores solú- veis, desintegrantes e quantidades altas de substâncias ativas de superfície. Desse modo, a produção de pelotas de liberação rápida através do método de extrusão/esferonização usando celulose microcristalina é difícil. Adicio- nalmente, poderia ser esperado que quantidades altas de substâncias ativas de superfície poderiam negativamente afetar a estabilidade da tetraidrolips- tatina, aumentando sua molhabilidade e, por conseguinte aumentando o grau de sua degradação hidrolítica.

Carragenina é conhecida da literatura como auxiliar de peletiza- ção novo que pode ser usado como uma alternativa a celulose microcristali- na em processo de extrusão/esferonização. O uso de carragenina como um auxiliar de peletização foi introduzido no European Journal of Phamaceutics and Bioparmaceutics, volume 59, 2005, págs., 127-131. No European Jour- nal of Phamaceutics and Bioparmaceutics, volume 63, 2006, págs., 59-67 e volume 63, 2006, págs. 68-75, é revelado que pelotas de qualidade alta que possuem características de desintegração rápida e de liberação rápida do fármaco podem ser preparadas com κ-carragenina.

Na literatura supracitada, diferentes substâncias farmacêuticas foram usadas para a preparação de pelotas usando carragenina, mas tetraidrolipstatina não foi mencionada.

No European Journal of Phamaceutics and Bioparmaceutics volume 59, 2005, págs. 127-131, é revelado que κ-carragenina requer conteúdo de água mais alto comparada à celulose microcristalina para produzir grânulos esféri- cos. Isto foi reconhecido como uma desvantagem da κ-carragenina à celulo- se microcristalina, por causa do processo de secagem longo e possível pro- blema de estabilidade para fármacos sensíveis.

Como pode ser concluído, nenhuma literatura revela de uma maneira satisfatória solucionar o problema de estabilidade ruim da formula- ção farmacêutica com tetraidrolipstatina. Nem nenhuma literatura revela so- lucionar o problema da estabilidade de qualquer outra substância de fármaco usando carragenina. Pelo contrário, presumiu-se que κ-carragenina pudesse negativamente afetar a estabilidade das substâncias de fármacos sensíveis à presença de água e calor durante processo de secagem longo.

Como é desejado que o produto de fármaco contenha tão pouco quanto possível produtos de degradação, ainda há uma necessidade por desenvolver uma composição farmacêutica estável compreendendo tetrai- drolipstatina onde estabilidade excelente contra umidade e calor durante a produção e armazenamento é alcançada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

O assunto da invenção é uma composição farmacêutica com- preendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada em que a composição far- macêutica é na forma de uma forma de dosagem de unidade múltipla. Prefe- rivelmente, a dita composição compreende cerca de 2 a 80% p/p de carra- genina.

Composição farmacêutica de acordo com a presente invenção poderia também conter excipiente aceitável farmacêutico que pode ser sele- cionado de um grupo de enchedores, substâncias ativas de superfície, aglu- tinantes, desintegrantes, plasticizantes e outros excipientes farmaceutica- mente aceitáveis.

Composição farmacêutica de acordo com a presente invenção mostra resultados excelentes durante a testagem de estabilidade.

Outro assunto da invenção é a composição compreendendo te- traidrolipstatina caracterizada em que o aumento dos produtos de degrada- ção total na composição não é mais que cerca de 0,4% quando armazena- dos em condição acelerada de armazenamento de 40SC e 75% de umidade relativa durante 14 dias.

Outro assunto da invenção é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo de acordo com a presente invenção.

Outro assunto da invenção é um uso da composição de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento útil para o tra- tamento de obesidade e hiperlipemia.

Outro assunto da invenção é um uso da composição de acordo com a presente invenção em um medicamento útil para o tratamento de o- besidade e hiperlipemia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende tetraidrolipstatina como uma substância ativa, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracteri- zada em que é na forma de formas de dosagem de unidade múltiplas, tais como grânulos, micro tabletes e pelotas, preferivelmente pelotas.

Foi surpreendentemente descoberto que a composição farma- cêutica de acordo com a presente invenção compreendendo tetraidrolipstati- na não só permite a produção de partículas de desintegração rápida e evita os fenômenos de aderência aos punções e matrizes durante a fabricação, mas também exibe estabilidade significativamente melhorada comparada à estabilidade da própria substância de tetraidrolipstatina pura. Foi descoberto portanto que carragenina também atua como estabilizante que não era sabi- do até então.

Como é revelado na literatura acima tetraidrolipstatina é subs- tância praticamente insolúvel. Uma vez que o tempo de desintegração longo da composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstatina adicional- mente diminui a taxa de dissolução de tetraidrolipstatina, composição de de- sintegração rápida é desejada. Para formar uma composição farmacêutica útil, selecionamos carragenina devido a sua propriedade para formar pelotas de desintegração a fim de se obter pelotas de desintegração compreenden- do tetraidrolipstatina através de método de extrusão/esferonização e assegu- rar liberação de tetraidrolipstatina rápida o bastante.

Um primeiro assunto da invenção é uma composição farmacêu- tica compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada em que a composi- ção farmacêutica é na forma de uma forma de dosagem de unidade múltipla, preferivelmente na forma de grânulos, micro tabletes ou pelotas, mais prefe- rivelmente na forma de pelotas.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende 10 a 90% p/p de tetraidrolipstatina, preferivelmente 40 a 60%, mais preferivelmente cerca de 50%.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende 2 a 80% p/p de carragenina, preferivelmente 10 a 30%, mais preferivelmente 20%.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode também compreender até 80% p/p de enchedores, preferivelmente 20 a 30%, tais enchedores são selecionados de um grupo de lactose, amido, sucrose, glicose, manitol, sorbitol, celulose em pó, diidrato de fosfato de di- cálcio, sulfato de cálcio, sulfato de bário, e outros enchedores farmaceutica- mente aceitáveis, preferivelmente enchedores são lactose ou diidrato de fos- fato de dicálcio.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender até 2% p/p, preferivelmente cerca de 1% de substâncias ativas de superfície, tais como polissorbato, Iauril sulfato de sódio, preferivelmente Iauril sulfato de sódio.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção poderia também conter aglutinantes, tais como polivinilpirrolidona, derivados de celulose e dextrina, como também polímeros tendo solubilidade depen- dente de pH, tais como carboximetilcelulose sódica, como também políme- ros entéricos como os que são solúveis em valores de pH mais altos por e- xemplo mais altos que cerca de pH 5,0-5,5 tais como goma-laca, copolíme- ros de ácido metacrílico e ésteres de hidroxialquilcelulose, tais como ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxipropil metilce- lulose. Estes polímeros poderiam ser úteis para alcançar taxa de dissolução que está em todos os valores de pH fisiológico comparáveis à taxa de disso- lução da formulação contendo tetraidrolipstatina presente no mercado, a sa- ber Xenical® (originador Hoffmann-La Roche).

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção poderia também conter plasticizantes, tais como por exemplo polietileno gli- cóis de peso molecular diferente, álcool cetílico, azeite de oliva, óleo de ríci- no, monoglicerídeos, ftalato de dietila, citrato de trietila, sebacato de dibutila, preferivelmente citrato de trietila.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode opcionalmente conter desintegrantes, tais como crospovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser enchida em saches ou cápsulas, preferivelmente cápsulas duras. A composição farmacêutica estável de acordo com a presente invenção pode também ser compactada em tabletes junto com excipientes farmaceutica- mente aceitáveis tais como enchedores de tablete, aglutinantes, agentes desintegrantes, deslizantes, lubrificantes etc.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção foi preparada pelo método de extrusão/esferonização que é bem conhecido da técnica. Literatura que revela o dito método é, por exemplo Encyclopedia of Phamaceutical Technology, Mareei Dekker Inc. (1988), Vol. 11: págs. 369-393 e International Journal of Pharmaceutics 116 (1995) págs. 131- 136.

Também outros métodos conhecidos da técnica poderiam ser usados para a preparação da formulação da presente invenção. Tais méto- dos são granulação ou peletização de cisalhamento alto, peletização de rotor direto, granulação ou formação de tablete de leito fluido.

Outro assunto da invenção é um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstatina, carrageni- na e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, com- preendendo as etapas de:

a) preparar uma massa úmida compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitá- veis,

b) extrusar a massa úmida obtida no extrusado,

c) esferonizar o extrusado obtido em pelotas úmidas,

d) secar as pelotas úmidas obtidas,

e) opcionalmente, peneirar as pelotas secas.

Etapa a) compreende as sub-etapas de:

a1) mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a2) peneiração da mistura em pó,

a3) granulação da mistura em pó peneirada com água des- mineralizada para obter uma massa úmida para extrusão.

Em outra opção, etapa a) compreende as sub-etapas de: a1') mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, peneiração da mistura em pó,

a2') dissolução do aglutinante e/ou da substância ativa de superfície e/ou plasticizante em água desmineralizada, a3') granulação da mistura em pó peneirada com a solução do aglutinante e/ou da substância ativa de superfície e/ou plasticizante em água desmineralizada para obter uma massa úmida para extrusão.

Um processo preferido da presente invenção compreende as etapas de:

a) mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo também a penei- ração da mistura em pó,

b) opcionalmente dissolução do aglutinante e/ou da substância ati- va de superfície e/ou plasticizante em água desmineralizada,

c) granulação da mistura em pó peneirada com água desminerali- zada ou opcionalmente com a solução do aglutinante e/ou a substância ativa de superfície e/ou plasticizante em água desmineralizada para obter a mas- sa úmida para extrusão,

d) extrusão da massa úmida obtida para extrusão através de extru- sora para obter o extrusado,

e) esferonização do extrusado obtido através do esferonizador para obter as pelotas úmidas,

f) secagem das pelotas úmidas,

g) peneiração das pelotas secadas.

Outro assunto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis obtida pelo processo da presente in- venção.

Outro assunto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis obtenível pelo processo da presente invenção.

Composição farmacêutica de acordo com a presente invenção surpreendentemente mostrou estabilidade excelente quando armazenada em temperatura acima de 359C em uma atmosfera úmida ou em uma seca. Uma estabilidade da amostra de acordo com a presente invenção significa um aumento de produtos de degradação total em porcentagem durante 14 dias, armazenados a 40 ± 2°C e 75 ± 5% de umidade relativa. A dita condi- ção de armazenamento foi selecionada de acordo com a U. S. Food and Drug Administration, Centro para avaliação e pesquisa de fármacos - pa- drões de normais de ICH para testagem da estabilidade.

Estabilidade foi medida para a composição farmacêutica de a- cordo com a presente invenção (observada como Exemplo 1), a formulação farmacêutica de acordo com EP 0 921 796 B1 (observada como Exemplo 2) e formulação farmacêutica contendo tetraidrolipstatina e está presente no mercado com nome comercial Xenical® (originador Hoffmann-La Roche). O aumento dos produtos de degradação total foi também medido para subs- tância de tetraidrolipstatina em si. Os resultados são apresentados na tabela 1.

Tabela 1: Aumento dos produtos de degradação total (%)

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Os resultados de estabilidade mostram que não há nenhuma diferença significativa na estabilidade da formulação farmacêutica preparada de acordo com EP 0 921 796 B1 e formulação farmacêutica presente no mercado que contém tetraidrolipstatina, a saber Xenical®. Em ambas as for- mulações foi observado aumento alto dos produtos de degradação total quando expostos à temperatura elevada em frascos de vidro vedados ou temperatura elevada e umidade alta no estudo com prato aberto. Pelo con- trário, nenhum aumento dos produtos de degradação total foi observado na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando ex- postos às mesmas condições aceleradas de armazenamento.

Outro assunto da invenção é a composição compreendendo te- traidrolipstatina caracterizada em que o aumento dos produtos de degrada- ção total na composição não é mais que cerca de 0,4%, preferivelmente não mais que cerca de 0,25%, mais preferivelmente não mais que cerca de 0,1%, quando armazenados em condição acelerada de armazenamento de 40°C e 75% de umidade relativa durante 14 dias.

Os Exemplos a seguir ilustram a presente invenção em mais de- talhe, mas não são intencionados a limitar sua extensão.

Exemplo 1

<table>table see original document page 11</column></row><table> Preparação das pelotas

As pelotas foram preparadas nas etapas a seguir:

1. mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina, Iactose e Iauril sulfato de sódio,

2. peneiração da mistura em pó,

3. granulação da mistura em pó peneirada com água desminerali- zada - obtendo massa úmida para extrusão,

4. extrusão da massa úmida obtida para extrusão através de extru- sora - obtendo o extrusado,

5. esferonização do extrusado obtido através de esferonizador - obtendo as pelotas úmidas, 6. secagem das pelotas úmidas,

7. peneiração das pelotas secadas - obtendo fração selecionada das pelotas.

Exemplo 2 (Exemplo Comparativo)

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Preparação das pelotas

As pelotas foram preparadas nas etapas a seguir:

1. dissolução de Iauril sulfato de sódio e povidona K 30 em água desmineralizada por um agitador - obtendo a solução A,

2. mistura seca de tetraidrolipstatina, celulose microcristalina e Qli- colato de amido de sódio.

3. peneiração da mistura em pó,

4. granulação da mistura em pó peneirada com solução A - obten- do massa úmida para extrusão,

5. extrusão da massa úmida obtida para extrusão através de extru- sora - obtendo o extrusado,

6. esferonização do extrusado obtido através de esferonizador - obtendo as pelotas úmidas,

7. secagem das pelotas úmidas,

8. peneiração das pelotas secadas - obtendo fração selecionada das pelotas. Exemplo 3

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Preparação das pelotas

As pelotas foram preparadas nas etapas a seguir:

1. mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina, diidrato de fosfa- to de dicálcio e carboximetilcelulose sódica,

2. peneiração da mistura em pó,

5. esferonização do extrusado obtido através de esferonizador - obtendo as pelotas úmidas,

6. secagem das pelotas úmidas,

7. peneiração das pelotas secadas - obtendo fração selecionada das pelotas.

Exemplo 4

<table>table see original document page 13</column></row><table> Preparação das pelotas

As pelotas foram preparadas nas etapas a seguir:

1. mistura seca de tetraidrolipstatina, carragenina, diidrato de fosfa- to de dicálcio, Iauril sulfato de sódio e carboximetilcelulose sódica,

2. peneiração da mistura em pó,

6. secagem das pelotas úmidas,

7. peneiração das pelotas secadas - obtendo fração selecionada das pelotas.

Exemplo 5

Testes de estabilidade

Para avaliar a estabilidade da composição farmacêutica de a- cordo com a presente invenção (observada como Exemplo 1), a composição farmacêutica preparada de acordo com EP 0 921 796 B1 (observada como Exemplo 2) e formulação farmacêutica presente no mercado que contém tetraidrolipstatina, a saber, amostras de Xenical®, foram expostas a 40 ± 2°C e 75 ± 5% de umidade relativa em uns frascos de vidro vedados e prato a- berto durante 14 dias. Após isso, aumento dos produtos de degradação total foi determinado pelo método de HPLC. Os mesmos testes foram executados com a própria substância de tetraidrolipstatina.

O aumento dos produtos de degradação total foi medido como a diferença entre a quantidade de impurezas totais após exposição às condi- ções de armazenamento específicas e a quantidade de impurezas totais an- tes da exposição. A quantidade de impurezas totais nas amostras (dada co- mo uma porcentagem de massa relativa para tetraidrolipstatina) foi determi- nada em geral pelo método de HPLC conhecido que é capaz de solucionar a tetraidrolipstatina das impurezas nela. Resultados dos produtos de degradação total medidos estão apresentados na Tabela 2 abaixo e demonstram o seguinte:

- aumento significativo dos produtos de degradação total foi ob- servado para composição farmacêutica preparada de acordo com EP 0 921 796 B1 (observada como Exemplo 2) e formulação farmacêutica presente no mercado que contém tetraidrolipstatina, a saber, Xenical® em condições ace- leradas de armazenamento após 14 dias;

- nenhum aumento dos produtos de degradação total foi detecta- do para composição farmacêutica de acordo com a presente invenção (E- xemplo 1) quando exposta às mesmas condições aceleradas de armazena- mento durante 14 dias;

- a estabilidade da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção (Exemplo 1) é melhorada quando comparada à estabili- dade da substância ativa em si.

Tabela 2

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Claims

1. Composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstati- na, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente acei- táveis, caracterizada em que a composição farmacêutica é na forma de uma forma de dosagem de unidade múltipla.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que a dita composição farmacêutica é na forma de grânulos, micro table- tes ou pelotas.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que a dita composição compreende de 10 a 90% p/p de tetraidrolipstati- na.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que a dita composição compreende de 40 a 60% p/p de tetraidrolipstati- na.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que a dita composição compreende de 2 a 80% p/p de carragenina.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que a dita composição compreende de 10 a 30% p/p de carragenina.

7. Processo para a preparação de uma composição farma- cêutica compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente ou- tros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo as etapas de: a) preparar uma massa úmida compreendendo tetraidrolipstatina, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitá- veis, b) extrusar a massa úmida obtida em extrusado, c) esferonizar o extrusado obtido em pelotas úmidas, d) secagem das pelotas úmidas, e) opcionalmente, peneiração das pelotas secadas.

8. Composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstati- na, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente acei- táveis obtida pelo processo de acordo com a reivindicação 7.

9. Composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstati- na, carragenina e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente acei- táveis obtenível pelo processo de acordo com a reivindicação 7.

10. Composição farmacêutica compreendendo tetraidrolipstati- na caracterizada em que o aumento dos produtos de degradação total na composição não é mais que cerca de 0,4% quando armazenados em condi- ção acelerada de armazenamento de 409C e 75% de umidade relativa du- rante 14 dias.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -10 caracterizada em que o aumento dos produtos de degradação total na composição não é mais que cerca de 0,25% quando armazenados em con- dição acelerada de armazenamento de 40-C e 75% de umidade relativa du- rante 14 dias.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -10 caracterizada em que o aumento dos produtos de degradação total na composição não é mais que cerca de 0,1% quando armazenados em condi- ção acelerada de armazenamento de 40°C e 75% de umidade relativa du- rante 14 dias.

13. Uso da composição de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6 ou 8 a 12 na fabricação de um medicamento útil para o tratamento de obesidade e hiperlipemia.

14. Uso da composição de acordo com quaisquer das reivindi- cações 1 a 6 ou 8 a 12 em um tratamento de obesidade e hiperlipemia.