BRPI0621304A2 - composição contendo ovos de parasitas e métodos para isolamento e armazenamento de ovos de parasitas - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO CONTENDO OVOS DE PARASITAS E MéTODOS PARA ISOLAMENTO E ARMAZENAMENTO DE OVOS DE PARASITAS. A invenção se refere a uma composição para armazenagem e desenvolvimento de ovos de parasitas helmínticos, onde a composição ainda compreende um líquido carreador que apresenta um valor de pH abaixo de 7 numa temperatura de 10C a temperatura ambiente. O carreador líquido pode ser o ácido sulfúrico, H~ 2~SO~ 4~, com um pH na faixa de 0 a 2, e antibióticos podem ser adicionados. A invenção ainda se refere a um método para tratamento de melhora, profilático ou curativo, uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo animal ou humano, utilizando ovos que foram separados da composição. A presente invenção também se refere a métodos para isolamento, embrionagem e preservação de ovos de parasita helmintico, e a um método para produção de uma composição farmacêutica que compreende uma preparação de parasita helmíntico. Os ovos de parasita helmíntico podem ser de vermes de porco; Trichuris susis ova (TSO).
Description
"COMPOSIÇÃO CONTENDO OVOS DE PARASITAS E MÉTODOS PARA ISOLAMENTO E ARMAZENAMENTO DE OVOS DE PARASITAS"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a uma composição contendo ovos de um parasita helmíntico e um método para tratamento, melhora profilática ou curativa, de uma doença auto-imune ou alérgica em um indivíduo animal ou humano utilizando ovos que são separados da composição. A presente invenção ainda se refere a métodos para isolamento e armazenamento de ovos de um parasita helmíntico, e um método para produção de uma composição farmacêutica que compreende uma preparação de parasita helmíntico. Os ovos de parasita helmíntico podem ser de verme de porco; Trichuris suis ova (TSO).
Fundamentos
TSO é a matéria-prima de um ingrediente farmacêutico, pretendido para o tratamento de doenças auto-imunes ou alérgicas.
O uso de material de parasitas para o tratamento médico da doença inflamatória do intestino (DII) é descrito na patente US 6764838.
A causa da doença inflamatória do intestino (DII) parece envolver tanto fatores genéticos quanto ambientais. Teorias recentes sugerem que DII resulta de uma resposta imune anormal a bactéria intestinal, iniciada por causas desconhecidas. DII é comum em países industrializados onde a infestação helmíntica é rara. Entretanto, é rara em regiões do mundo onde a maioria das pessoas possui vermes. Helmintos poderiam ser benéficos em muitas doenças auto-imunes ou alérgicas devido a sua capacidade única de diminuir as respostas imunes hiper-reativas. Dando embasamento a esta idéia, helmintos reduzem a inflamação intestinal tanto em camundongos quanto em humanos.
Membros de helmintos gênero Trichuris são vermes circulares intestinais (vermes) com características favoráveis ao uso terapêutico. Trichuris suis, o verme de porco, está geneticamente relacionada à Triehuris triehiura, o verme humano, mas tem-se mostrado experimentalmente infestar humanos apenas levemente sem causar doença. A ova de T. suis pode ser produzida utilizando-se porcos específicos livres de patógenos, isto é, porcos isentos de infecções com patógenos específicos, e processadas para assegurar a ausência de contaminantes biológicos.
Para qualquer produção de TSO há tolerâncias estritas em relação à contaminação de partículas e atividade microbiana da solução usada como meio:
1) O processo de isolamento deve assegurar uma contaminação por partícula da solução além de 2% ou 1 % contado em números.
2) O processo de isolamento deve assegurar que outros ovos de parasitas são eliminados.
3) O perfil microbiológico deve preencher todos os requisitos para uma administração oral contendo matéria-prima de origem natural da categoria 3B da
Farmacopéia Européia.
4) O meio usado para armazenagem deve permitir o desenvolvimento tanto de ovos não embrionados (não-inefetivo) quanto ovos embrionados (inefetivo).
5) O meio deve preferencialmente não conter antibióticos ou outros produtos químicos, que possam causar reações alérgicas em um paciente em potencial.
6) O meio usado para armazenamento deve permitir um tempo de armazenagem mais longo (3-5 anos) sem afetar a inefetividade do TSO para facilitar um tempo de vida de prateleira extenso de um produto medicinal.
7) O método deve ser aplicável a recuperação de alta quantidade de ovos.
Revelação da Invenção
Parasitas Helmínticos
Na definição de um parasita helmíntico, há dois grupos. O primeiro grupo é dos parasitas helmínticos que naturalmente infestam hospedeiros mamíferos específicos, incluindo humanos, e o segundo grupo é de parasitas helmínticos que não infestam com sucesso as espécies de mamíferos especificadas, devido à estimulação do sistema imune.
No primeiro grupo, os parasitas helmínticos são vermes multicelulares com ciclos de vida complexos e desenvolvimento ajustada às espécies de mamíferos específicas. Os nematódeos (vermes circulares não segmentados) e os platelmintos (vermes achatados) são dois grupos de helmintos que podem infestar os intestinos humanos. De acordo com a presente invenção, qualquer um de um número de parasitas helmínticos que infestam naturalmente humanos ou animais fornecerão os resultados pretendidos.
Os nematódeos que freqüentemente habitam o intestino humano são Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis (oxiúrus), Trichuris tríchiura (verme), Ancylostoma duodenale e Necator amerieanus (ancilostoma), e Strongyloides stereoralis, Triehinella spiralis infestam o intestino delgado levemente, mas é raro.
Os platelmintos incluem os trematódeos e cestódeos. A maioria dos trematódeos adultos que residem nos intestinos humanos são as espécies Fasciolopsis Eehinostoma e Heterophyes. Aquelas que vivem no sistema biliar incluem Clonorehis sinensis, Opisthorehis viverrini, O. felineus e Faseiola hepática e gigantica. As espécies de Schistosoma são inativas no sistema venoso, mas várias espécies afetam cronicamente o intestino pela passagem de ovos através da parede do intestino. Cestódeos adultos que comumente infectam humanos são as espécies Diphylobothrium (tênia de peixe), Taenia saginata (tênia bovina), Taenia solium (tênia de porcos) e Hymenolepsis diminuta e H. nana (tênia anã).
Outros helmintos de interesse incluem os parasitas filarianos e os esquitossomas pulmonares. Estes não têm uma fase no intestino, mas estimulam fortes respostas imunes (tipo-Th2).
O segundo grupo geral de parasitas helmínticos que podem ser utilizados na presente invenção inclui helmintos que normalmente não infestam as espécies de mamíferos especificadas, incluindo o homem, mas podem conferir proteção contra doenças incluindo alergias que são caracterizadas por uma resposta imune "tipo-Th1". Estes incluem Triehuris muris (verme de camundongo), Triehinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis, Heligmosomoides polygyrus e Hymenolepsis nana, todos os quais são helmintos infectantes de intestinos de ratos. Triehuris suis e Asearis suum são helmintos de porcos que podem infectar humanos. Triehuris vulpis, espécies Toxoeara, espécies Toxascaris, espécies Gnathostoma, e espécies Ancylostoma são helmintos de cães e gatos que também podem infectar humanos. Anisakis e Pseudoterranova são nematódeos de mamíferos marinhos que podem ser transmitidos para humanos. Esquistossoma de aves podem transientemente infectar humanos. Tais esquitossomas incluem S. douthitti, Triehobilharzia oeellata, T. stagnieolae, T. physellae, e Gigantobilharzia huronensis. Doenças Tratáveis Relevantes para a Invenção
A. Doenças inflamatórias do intestino (doença de Crohn, DC, e colites ulcerosas, CU):
Dados epidemiológicos segurem susceptibilidade genética para o desenvolvimento da doença de Crohn (DC) e das colites ulcerosas (CU). A incidência de DC em sociedades industrializadas tem aumentado desde os anos 1950 e agora é de 1 a 8 por 100000 pessoas por ano. Isto sugere que mudanças no nosso ambiente têm afetado a freqüência de DC.
Enquanto a causa de IBD permanece indeterminada, presume-se que esta resulta de disfunções do sistema imune da mucosa intestinal. Células inflamatórias na mucosa normalmente nos protegem do conteúdo luminal. Esta inflamação crônica altamente efetiva é altamente controlada para limitar os danos aos tecidos. IBD pode resultar de vigorosas respostas imunes inapropriadas aos fatores luminais. DC parece ser uma inflamação vigorosa do tipo-Thl que produz gama-IFN e alfa-TNF. A natureza de CU é menos bem definida.
Existem vários modelos animais de inflamação intestinal crônica. Um importante avanço é a recente descoberta de que alguns ratos com deleções de genes geneticamente modificados podem desenvolver a inflamação de intestino crônica similar a IBD. Estas incluem mutantes de ratos que foram alvo de deleções dos genes IL-2, IL-10, MHC classe II ou TCR entre outros. O uso de alguns desses modelos tem mostrado que um sistema imune desregulado pode ele próprio causar danos intestinais. A inflamação da mucosa de vários desses modelos gera grandes quantidades de gama-IFN e alfa-TNF que sugerem que a produção excessiva de citosinas é um mecanismo comum que sustenta a patogênese da doença. Também, o bloqueio do circuito Thl evita a inflamação. DC é também caracterizado por uma resposta alta de Thl. Assim, esses modelos podem ter implicações diretas sobre a compreensão do imunopatologia desse processo de doença humana.
B. Artrites Reumatóides (AR):
AR é uma doença crônica que caracteriza a sinovite inflamatória persistente, normalmente envolvendo junções periféricas numa distribuição simétrica. Esta inflamação pode causar erosões ósseas, danos na cartilagem e destruição de juntas. Isto aflige cerca de 1 % da população. A prevalência aumenta com a idade, e as mulheres são mais freqüentemente afetadas do que os homens. A propagação de AR é um evento imunologicamente mediado regulado por CD44- Thl (hipersensibilidade tipo III).
C. Diabetes Mellitus Juvenil Insulina-Dependente, (DM) (tipo 1):
A DM tipo 1 é uma doença que freqüentemente começa no início da fase adulta resultante da inabilidade em produzir insulina em resposta a um aumento da concentração de açúcar no sangue. A falta de insulina resulta em níveis persistentemente altos de açúcar no sangue e a inabilidade em metabolizar glicose adequadamente causa distúrbios metabólicos que eventualmente danificam a vista, os rins, coração e outros órgãos. O uso de insulina parenteral pode controlar parcialmente estes problemas metabólicos. A DM tipo 1 resulta de um ataque auto-imune as células pancreáticas beta, que são a fonte de insulina. Macrófagos ativados e células citotóxicas T das proximidades destroem as células pancreáticas beta. A susceptibilidade genética e os eventos ambientais pouco definidos disparam o processo da doença.
D. Lupus Eritematoso (LE):
LE é uma doença auto-imune sistêmica que é mais freqüente em mulheres do início e do meio da maturidade. Os danos aos tecidos são causados por auto-anticorpos e hiper-reatividade das células T reguladoras. A resposta imune anormal permite manter a produção de auto-anticorpos e complexos imunes patogênicos, provavelmente relacionados com a hipersensibilidade do tipo III. Isto causa danos aos tecidos músculo-esquelético, cutâneo, hematológico, renal e outros sistemas de tecido. A resposta imune anormal provavelmente depende da interação de múltiplos fatores hereditários e ambientais.
E. Sarcoidose:
Sarcoidose é uma doença crônica ganulomatosa dos pulmões e outros órgãos de causa desconhecida. A maioria dos pacientes apresenta entre 20-40 anos de idade. O sintoma mais freqüente é a respiração curta. A doença resulta de uma resposta imune celular tipo Th-I exagerada, provavelmente para um número limitado de antígenos. Sarcoidose se desenvolve em todo o mundo e aflige todas as raças. Contudo, há uma remarcada diversidade da prevalência de sarcoidose entre alguns grupos étnicos e raciais. Por exemplo, a doença é rara na Polônia, sudeste da Ásia e índia.
F. Esclerose Múltipla (EM):
EM é uma desordem multifocal inflamatória reincidente crônica do sistema nervoso central que causa a desmielinização focai e necrose cerebral. É uma doença que freqüentemente afeta cerca de 1 milhão de pessoas no mundo ocidental e que freqüentemente começa durante o início e o meio da maturidade. EM é uma doença auto- imune mediada pelo menos em parte pelas células Thl. As lesões de EM lembram aquelas induzidas pelas respostas de hipersensibilidade retardada que contém macrófagos e células T ativadas. Esta é uma doença de climas temperados, que aumenta a prevalência com a distância do equador.
G. Psoríase
A psoríase é uma dermatite crônica reincidente, que pode ser encontrada em 2-3% da população das comunidades ocidentais. A doença é tipicamente diagnosticada pela primeira vez em indivíduos de 10 a 30 anos de idade e está associada com respostas imunes aberrantes. A resposta imune anormal provavelmente depende de múltiplos fatores de hereditariedade e ambientais pouco definidos.
H. Autismo
O autismo é caracterizado por desvios comportamentais e de desenvolvimento resultando em pouca socialização. O autismo pode ser encontrado em até 1% da população; contudo, a incidência está aumentando de forma constante. A etiologia é desconhecida, mas há um forte componente genético, e a doença é particularmente comum em famílias com predisposição a desordens auto-imunes, e deste modo a auto- imunidade pode estar envolvida.
I. Alergia
Como para doenças auto-imunes clássicas (tais como as doenças acima mencionadas), a relevância de infecção helmíntica para modificar as respostas imunes hiper-reativas em fenótipos de doenças alérgicas (por exemplo, doenças de hipersensibilidade do tipo I como atopia, alergia a alimentos, asma, rinites alérgicas, e dermatites atópicas) deve ser vista no contexto da hipótese da higiene. As incidências destas doenças estão aumentando progressivamente no mundo industrializado com um alto nível de higiene e saneamento. A maioria dos estudos de observação de exposições microbiológicas tem consistentemente relatado que a infecção helmíntica, particularmente, está associada com um reduzido risco de doenças alérgicas e atopia. Geralmente, a infecção helmíntica apresenta um nível alto de anticorpo IgE no soro, de outro modo, visto apenas em doenças alérgicas. Contudo, em indivíduos alérgicos, IgE contra por exemplo, pólen dispara inflamação alérgica devido a ativação e degranulação do mastócito com sintomas imediatos associados (por exemplo, inchaços, espirros e lacrimação), enquanto infecção helmíntica é freqüentemente assintomática devido a um estado de hipo- reatividade durante a infecção helmíntica apresenta características imunológicas, que são similares àquelas observadas durante a terapia imune de alérgeno efetiva pra rinites alérgicas, incluindo a produção de citosina IL-10, e IgG4 específico para antígenos/alérgenos. Ambas as reações alérgicas e infecções helmínticas são caracterizadas por um perfil então chamado citosina Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Contudo, durante a infecção helmíntica crônica este perfil é modificado pelas citosinas IL-10 e TGFO que se acredita ter propriedades reguladoras antiinflamatórias. Modelos de murina de infecção helmíntica e doenças alérgicas sustentam as observações acima em humanos.
Estudos de observação têm na maioria, focado na relação entre asma e helmintos, e estes estudos ainda sugerem que a redução do risco de asma observada poderia ser fortalecida pela infecção com espécies helmínticas com uma fase sistêmica nos seus hospedeiros humanos, e/ou ser fortalecida com o aumento da intensidade da infecção medida pelo número de ovos nas fezes. Atualmente, acredita-se que os helmintos ou seus produtos excretados carreguem moléculas de sinalização que são particularmente adequadas para a indução natural de uma rede regulatória antiinflamatória robusta que poderia evitar ou aliviar os sintomas das doenças alérgicas. Evidências de uma relação direta de causa e efeito entre infecção helmíntica e risco reduzido de doenças alérgicas têm sido sugerido pelos estudos que mostram que tratamento contra vermes em áreas endêmicas efetivamente removem as altas cargas de vermes, mas tal tratamento é temporariamente associado com um aumento em reações positivas de pele a alérgenos (atopia).
A ocorrência dos complexos de doenças (A-G) acima mencionados tem um grau variável sendo descrito em animais domésticos, embora manifestações de base e clínicas possam ser diferentes das doenças equivalentes em humanos. Contudo, há uma forte razão para se acreditar que estas doenças em animais são também tratáveis em relação a esta invenção.
As evidências das doenças alérgicas auto-imunes acima mencionadas - bem como cura ou melhora destas - são requeridas para determinar a necessidade de tratamento e monitorar o progresso do tratamento. Os procedimentos seguintes podem ser utilizados para medir os parâmetros clínicos das doenças acima mencionadas em homens.
1. Doença Inflamatória do Intestino (DII)
Avaliação de inflamação: Em camundongos, evidências clínicas de doença incluem perda de peso, diarréia, prolapso retal e evidência histológica de inflamação intestinal. Assim, a melhora destes parâmetros significaria uma melhora da doença.
Para classificar a inflamação em modelos animais, o tecido é removido, enrolado e embebido em parafina de acordo com métodos padrões. As seções são coradas com hematoxilina e eosina. O grau de inflamação colônica é classificado semi- quantitativamente de 0 a 4 de um modo cego para um único patologista utilizando uma técnica padronizada: 0 = sem inflamação; 1 = baixo nível de inflamação; 2 = nível intermediário de inflamação; 3 = alto nível de inflamação com espessamento de parede; e 4 = infiltração transmural, e perda de células goblet com espessamento de parede.
Para contar mastócitos, amostras de tecido do intestino de um camundongo são preparadas pela técnica de enrolamento, fixado no fixador de Carnoy, embebido em parafina e processado por coloração com Alcian Blue e safranina. Cinqüenta campos adjacentes de uma dada seção são vasculhados quanto aos mastócitos da mucosa na lâmina própria e camadas de músculo. Os mastócitos são identificados por sua coloração granular intracelular distinta com Alcian Blue. Todas as amostras são avaliadas em análise cega.
A atividade da doença em humanos é monitorada utilizando vários critérios laboratoriais e histológicos. Há vários índices de atividade de doença DII bem estabelecidos que monitoram os parâmetros clínicos como freqüência de diarréia e dor abdominal. Um índice particularmente útil para a avaliação da doença de Crohn é o índice de Atividade da Doença de Crohn, ou IADC. O IADC incorpora 8 variáveis relativas a atividade da doença e tem sido usado na maioria dos estudos recentes de agentes terapêuticos em doenças de Crohn. Isto inclui o número de líquido ou fezes muito moles, a gravidade da dor abdominal ou cólica, bem-estar geral, a presença de manifestações extra-intestinais da doença, presença ou ausência de uma massa abdominal, uso de drogas contra diarréia, hematócritos, e peso corpóreo. A pontuação composta fica na faixa de 0 a cerca de 600. Pontuações abaixo de 150 indicam remissão e pontuações acima de 450 indicam doença severa.
Um questionário testado e aceito de qualidade de vida específico para a doença também pode ser administrado antes e após o tratamento para avaliar o progresso terapêutico. O Questionário Irvine para a Doença Inflamatória do Intestino é um questionário de 32 itens. Esta avalia a qualidade de vida com respeito a função do intestino (por exemplo, fezes frouxas e dor abdominal), sintomas sistêmicos (características de fadiga e sono alterado), função social (presença no trabalho e necessidade de cancelar eventos sociais) e estado emocional (raiva, depressão ou irritação). As faixas de pontuação de 32 a 224, com pontuações mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. Pacientes em remissão freqüentemente pontuam entre 170 e 190.
Também, úteis são as avaliações endoscópicas, raio-X e histológicas da atividade da doença intestinal. Os níveis de proteína reativa-C e velocidade de sedimentação de células sangüíneas também podem ser monitorados como indicadores sistêmicos de inflamação.
2. Artrite Reumatóide
Avaliação de Inflamação: Para camundongos com artrite colágeno-induzida, os camundongos são examinados dia sim dia não e suas patas classificadas como se segue: 0, normal; 1, eritema e leve inchaço limitado a junta do tornozelo ou dedos do pé; 2, eritema e leve inchaço que se estende do tornozelo até o meio do pé; 3, eritema e inchaço severo que se estende do tornozelo até as juntas do metatarso; e 4, deformação ancilosante com inchaço da junta. Estas pontuações de artrite podem ser correlacionadas com as mudanças histológicas nas juntas artríticas. O sucesso do tratamento resulta num decréscimo da pontuação de artrite com melhora na histologia. Para artrites pristane-induzidas, as juntas podem ser medidas com um micrômetro para detectar inchaço. Em humanos, AR é classificada pela medida do inchaço da junta, eritema, limitação de movimento e dor. Adicionalmente, fluido sinovial pode ser analisado pelas concentrações de citosina e proteínas inflamatórias, e pela composição e função de leucócitos de acordo com os métodos conhecidos na arte. As biópsias sinoviais fornecem tecido para a análise histológica de acordo com métodos conhecidos na arte.
3. Lupus Eritematoso
Avaliação da Inflamação: O desenvolvimento e função normais do sistema imune criticamente dependem da remoção de células indesejadas por um processo chamado apoptose. Interações célula-célula através de moléculas específicas de superfície celular e seus receptores freqüentemente disparam o processo. Tal sistema é chamado FAS e FAS ligante. Camundongos deficientes tanto em FAS (LPR-I-camundongo) ou FAS ligante (GLD-I-camundongo) desenvolvem uma doença auto-imune tipo lupus.
Colônias de camundongos LPR ou GLD são mantidas em unidades de compartimento micro-isolator sob condições específicas livres de patógenos. Estes camundongos podem desenvolver auto-imunidade espontaneamente, porém mais previsivelmente após indução artificial. Para induzir a doença, camundongos de idade de 8 semanas são injetados com um agente tipo pristane. Dentro de dois meses, os camundongos têm doença auto-imune. Muitos critérios clínicos, histológicos e imunológicos úteis para o julgamento da indução e melhora da doença tanto em camundongos quanto em humanos são bem conhecidos na arte.
4. Diabetes Mellitus Juvenil Insulina-Dependente, (DM) (tipo 1)
Avaliação de Inflamação: O camundongo NOD desenvolve diabetes mellitus tipo 1 similar a de humanos devido a destruição auto-imune das células pancreáticas beta. Exames clínicos, bioquímicos, imunológicos e histológicos de acordo com os métodos conhecidos na arte permitem avaliar a indução e melhora da doença em camundongos.
5. Sarcoidose
Avaliação de inflamação: No modelo de embolia em pérolas de inflamação pulmonar, antígenos são acoplados as pérolas de sefarose, que são embolizadas nos pulmões de camundongos via injeção em suas veias do rabo. Os animais normalmente são previamente sensibilizados com o antígeno associado. O sistema imune do hospedeiro quantifica uma resposta imune vigorosa contra as pérolas ofensivas. Estas respostas focais inflamatórias, que podem durar várias semanas, podem ser examinadas histologicamente por tamanho. Também, estas podem ser isoladas do tecido e estudadas quanto a composição celular e produção de citosina. Além disso, gânglios linfáticos hilares e baços estão prontamente disponíveis para experimentação.
Sarcoidose, uma doença de humanos, freqüentemente envolve o pulmão. A determinação de sarcoidose e a extensão da doença podem ser feitas de acordo com os métodos conhecidos na arte. Testes de função pulmonar podem avaliar a elasticidade e função do pulmão. Também, lavagem bronquiolar obtém célullas inflamatórias que tenham se infiltrado na árvore brônquica durante o processo inflamatório. Estas células podem ser estudadas quanto à composição e função. Infiltração pulmonar e linfadenopatia hilar são características de sarcoidose. Assim, verificações periódicas de raio-X de tórax ou CT podem ajudar a avaliar a atividade da doença. Testes sorológicos, tais como medida da atividade enzimática conversora de acordo com os métodos conhecidos na arte, podem ser usados para medir a extensão e atividade da doença.
6. Esclerose Múltipla
Avaliação da inflamação: Encefalomielite auto-imune experimental é induzida em camundongos suscetíveis pela injeção repetida de antígenos de mielina sensibilizantes apropriados. Os camundongos são avaliados clinicamente de acordo com o seguinte critério: O, nenhuma doença; 1, atonia do rabo; 2, fraqueza do membro posterior; 3, paralisia do membro posterior; 4, paralisia do membro posterior e paralisia ou fraqueza do membro anterior; 5, moribundo. Para análise histológica, a medula espinhal e cérebro são removidos e fixados com formalina. As seções embebidas em parafina são coradas e examinadas sob a luz do microscópio. Esplenócitos e células dispersas de outras regiões podem ser estudadas in-vitro. Estes parâmetros podem ajudar a medir a melhora ou o avanço da doença.
Em humanos, a atividade da doença EM é medida pelo monitoramento da progressão e transferência de sinais neurológicos e sintomas. O resultado de medição mais amplamente usado é chamado Escala do Estado de Inabilidade Expandida. A composição protéica do fluido cerebral espinhal e conteúdo celular analisado de acordo com os métodos conhecidos na arte também podem ser usados para monitorar a atividade da doença. Além disso, estudos MRI seriais mostram novas lesões no cérebro gadolínio- aumentadas.
7. Psoríase
A psoríase pode ser medida simplesmente pela estimativa da porcentagem da pele que está afetada com dermatites ou mais adequadamente pela pontuação APIG (Atividade de psoríase e índice de gravidade) que reflete a intensidade das lesões da pele com o tempo em combinação com o tamanho da área de pele afetada.
8. Autismo
O autismo é uma disfunção comportamental e a gravidade dos sintomas pode apenas ser classificada por estudos comportamentais.
9. Alergia
A alergia é um complexo de doenças associadas com sintomas imediatos como inchaço, espirros e lacrimação, e a classificação das doenças é entre outros feita por meio da medida da gravidade dos sintomas específicos relacionados à exposição ao alérgeno relevante.
Composição de Acordo com a Invenção
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é fornecida uma composição para armazenagem de ovos de parasitas helmínticos, tais como o verme de porco Trichuris suis, a dita composição compreendendo ainda um líquido carreador que apresenta um valor de pH abaixo de 7 e uma temperatura de O0C a 300C ou de 50C a temperatura ambiente.
O líquido carreador pode ser ácido sulfurico, H2SO4, uma vez que H2SO4 apresenta pH abaixo de 6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-1, tal que o H2SO4 apresente um pH de 1-2, tal que o H2SO4 apresente um pH de 2-3, tal que o H2SO4 apresente um pH de 3-4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 4-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 5-6. Um pH de 0 a 2 é preferido. Outros líquidos carreadores ácidos e adição de antibióticos podem ser usados.
De acordo com uma ou mais realizações do primeiro aspecto da invenção, o parasita helmíntico pode ser selecionado do gênero nematódeo tal como Ascaris, Enterobius, Trichuris, Ancylostoma, Neeator, e Strongyloides. O primeiro aspecto da invenção também abrange uma realização, em que o parasita helmíntico é um platelminto. Também está dentro de uma realização do primeiro aspecto da invenção que o parasita helmíntico pode ser selecionado do grupo que consiste de trematódeos e cestódeos.
Está dentro de uma ou mais realizações do primeiro aspecto da invenção que o parasita helmíntico seja selecionado dentre os parasitas do gênero Faseiolopsis, Eehinostoma, Heterophyes, Clonorehis, Opisthorehis, Faseiola, Schistosoma, Diphylobothrium, Taenia e Hymenoplepsis.
Também está dentro de uma realização do primeiro aspecto da invenção que o parasita helmíntico seja selecionado do grupo que consiste de parasitas filarianos e os esquitossomas pulmonares.
Além disso, o primeiro aspecto da invenção abrange realizações, em que o parasita helmíntico é selecionado do grupo que consiste do gênero Triehuris, Nippostrongylus, Heligmosonoides, Hymenolepsis, Angiostrongylus, Asearis, Toxoeara, Gnathostoma, Ancylostoma, Anisaskis e Pseudoterranova.
Numa realização preferida do primeiro aspecto da invenção o parasita helmíntico é o Triehuris suis. Aqui, a composição pode ser obtida por um método que compreende as etapas de infectar um animal, tal como um porco, com T. suis, isolar os ovos nas fezes do animal após um tempo adequado, tal como, por exemplo, após cerca de 5 a 30 semanas ou após cerca de 5-11 semanas, tal como após cerca de 7 a 9 semanas após a inoculação, e adicionar aos ovos isolados um líquido carreador com um valor de pH abaixo de 7 a uma temperatura na faixa de 0°C a 300C ou de 50C a temperatura ambiente. Preferencialmente, a etapa de isolamento compreende um procedimento de lavagem que utiliza uma série de etapas de lavagem utilizando peneiras certificadas (tal como, por exemplo, tamanhos de 100Ò, 500, 250, 100, 80, 70, 60, 50, e 20 Dm de mesh) de grande diâmetro (por exemplo, 0 450 mm), onde as repetidas etapas de lavagem empregam peneiras que apresentam um tamanho decrescente de mesh, permitindo deste modo, que os ovos sejam eficientemente lavados e separados, por exemplo, de material de planta não digerido no material fecal. Prefere-se que os ovos do parasita estejam contidos na fração peneirada e tenha um tamanho de partícula de 20-50 μm.
Quando os ovos helmínticos são da espécie Trichuris suis (TSO), o primeiro aspecto da invenção também abrange uma realização, em que a composição é obtida por um método que compreende a etapa de recuperar os ovos dos vermes isolados diretamente do intestino dos porcos ou do conteúdo intestinal, e adicionar os ditos ovos a um líquido carreador com um valor de pH abaixo de 7 a uma temperatura na faixa de 0°C a 30°C. Aqui, os vermes isolados podem ser lavados uma ou mais vezes num meio que opcionalmente compreende um ou mais antibióticos antes da recuperação dos ovos. Prefere-se que os vermes isolados sejam mantidos in vitro num meio de crescimento, opcionalmente suplementado com antibióticos, onde os vermes isolados depositem seus ovos. Os ovos podem ser separados do meio de crescimento por filtração em peneira (por exemplo, 50 Qm) antes de serem adicionados ao dito líquido carreador.
Métodos de Acordo com a Invenção
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é fornecido um método para isolamento e armazenagem dos ovos do verme de porco Trichuris suis. O método do segundo aspecto da invenção compreende as etapas de:
a) isolamento dos ovos do parasita tanto 1) in vitro, onde os vermes removidos dos intestinos dos porcos depositam seus ovos num meio adequado, ou 2) do material fecal dos porcos, onde os ovos são deixados pelos vermes encontrados no intestino, e
b) armazenagem dos ovos isolados e opcionalmente limpos num meio ácido, tal como, por exemplo, H2SO4 que apresenta um pH de 0-2 ou 0-1 ou 1-2, para permitir o desenvolvimento dos ovos (embrionagem) e inativar qualquer contaminação por bactéria ou vírus.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção é fornecido um método para isolamento e armazenagem de ovos do verme de porco Trichuris suis, o dito método compreendendo as etapas de:
a) isolamento de ovos de parasita tanto 1) in vitro, onde os vermes removidos dos intestinos dos porcos depositam seus ovos num meio adequado, ou 2) do material fecal dos porcos, onde os ovos são deixados pelos vermes encontrados no intestino,
b) filtração do material isolado para reduzir a contaminação de partículas e ovos de diferentes parasitas de porco,
c) flutuação do material isolado para reduzir a contaminação de partícula,
d) lavagem do material isolado num meio ácido, tal como, por exemplo, ácido sulfürico, H2SO4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-2 ou 0-1 ou 1-2, para reduzir a contagem de patógenos estranhos (bactérias, fungos e vírus) tanto por diluição quanto por inativação.
e) armazenagem dos ovos isolados e limpos num meio ácido, tal como, por exemplo, H2SO4, tal que o H2SO4 apresenta um pH de 0-2 ou 0-1 ou 1-2, para permitir o desenvolvimento dos ovos (embrionagem) e ainda inativar e evitar o crescimento de bactérias fungos e vírus.
f) filtração e flutuação dos ovos embrionados para isolar a fração de ovos que possuem alto grau de embrionagem (potencial biótico da matéria-prima farmacêutica), e
g) armazenagem dos ovos isolados e embrionados num meio ácido, tal como, por exemplo, H2SO4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-2 ou 0-1 ou 1-2, para permite a manutenção do potencial biótico e a prevenção do crescimento do patógeno.
Para os métodos de ambos segundo e terceiro aspecto da invenção é preferido que o meio ácido usado para armazenar os ovos seja um líquido carreador que apresente um valor de pH abaixo de 7. O líquido carreador pode ser ácido sulfürico, H2SO4, uma vez que H2SO4 apresenta pH abaixo de 6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-1, tal que o H2SO4 apresente um pH de 1-2, tal que o H2SO4 apresente um pH de 2-3, tal que o H2SO4 apresente um pH de 3-4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 4-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 5-6. Um pH de 0 a 2 é preferido. Outros líquidos carreadores ácidos e adição de antibióticos podem ser usados.
Para os métodos de ambos segundo e terceiro aspecto da invenção, estes métodos também abrangem as realizações que ainda compreendem uma etapa, em que os ovos armazenados no meio ácido são desenvolvidos a partir de ovos não-embrionados (contendo células não diferenciadas) em ovos completamente embrionados no meio ácido. Quando o meio ácido que compreende o ovo embrionado é o H2SO4 que apresenta um pH na faixa de 0-2, então isto permitirá a administração oral da suspensão.
Para o método do terceiro aspecto da invenção, então de acordo com uma etapa de realização b) é opcional. Também está dentro de uma realização do terceiro aspecto da invenção que a etapa c) é opcional. O terceiro aspecto da invenção também abrange realizações em que a etapa d) é opcional e/ou em que a etapa f) é opcional.
De acordo com um quarto aspecto da invenção é fornecido um método para produzir uma composição farmacêutica que compreende uma preparação de parasita helmíntico que compreende as etapas de:
(1) crescimento de um animal preparatório num ambiente livre de patógenos humanos específicos;
(2) obtenção de um primeiro parasita helmíntico isolado do dito animal preparatório;
(3) extração de ovos do dito primeiro isolado parasita helmíntico, in vitro ou de culturas fecais;
(4) armazenagem de ovos não-embrionados do dito primeiro isolado de parasita helmíntico numa composição que ainda compreende um líquido carreador ácido; e
(5) ovos embrionados do dito primeiro isolado de parasita helmíntico sob condições adequadas no dito líquido carreador ácido para gerar uma composição farmacêutica.
Está dentro de uma realização do quarto aspecto da invenção que o método ainda compreende a etapa de:
(6) armazenar os ovos embrionados do dito isolado de parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido.
Também para o quarto aspecto da invenção é preferido que o líquido carreador ácido apresente um valor de pH abaixo de 7. O líquido carreador pode ser ácido sulfurico, H2SO4, uma vez que H2SO4 apresenta um pH abaixo de 6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-6, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-1, tal que o H2SO4 apresente um pH de 1-2, tal que o H2SO4 apresente um pH de 2-3, tal que o H2SO4 apresente um pH de 3-4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 4-5, tal que o H2SO4 apresente um pH de 5-6. Um pH de 0 a 2 é preferido. Outros líquidos carreadores ácidos e a adição de antibióticos podem ser usados.
Está dentro de uma realização do quarto aspecto da invenção que a etapa de isolamento de um parasita helmíntico compreende obter fezes do dito animal preparatório, e isolamento do parasita helmíntico das ditas fezes. Aqui, a etapa de isolamento de um parasita helmíntico pode compreender remover tecido do dito animal preparatório, e isolar o parasita helmíntico ou seus ovos do dito tecido. Preferencialmente, o tecido pode ser um órgão interno tal como o intestino. Também é preferido que a etapa de isolamento do dito parasita helmíntico ainda compreenda as etapas de:
(1) dissecar o tecido do dito animal preparatório para permitir o isolamento macroscópico de vermes para produzir uma cultura de vermes em que os vermes depositam ovos,
(2) filtrar a cultura de vermes para produzir um filtrado com ovos; e
(3) isolar os ovos do dito filtrado, extraindo deste modo, os ovos do dito isolado de parasita helmíntico.
De acordo com uma realização do quarto aspecto da invenção, a preparação de parasita helmíntico pode compreender um parasita, que é um nematódeo.
O quarto aspecto da invenção também abrange uma ou mais realizações, em que a preparação de parasita helmíntico compreende um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Ascaris, Enterobius, Trichuris, Ancylostoma, Necator, Strongyloides.
Também está dentro de uma realização do quarto aspecto da invenção que a preparação do parasita helmíntico compreende um parasita que é um platelminto. Também está dentro de uma realização do quarto aspecto da invenção que a preparação de parasita helmíntico compreende um parasita selecionado do grupo que consiste de trematódeos e cestódeos.
Está dentro de uma ou mais realizações do quarto aspecto da invenção que a preparação do parasita helmíntico compreende um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Fasciolopsis, Echinostoma, Heterophyes, Clonorchis, Opisthorchis, Fasciola, Schistosoma, Diphyllobothrium, Taenia e Hymenolepsis.
Também está dentro de uma realização do quarto aspecto da invenção que a preparação de parasita helmíntico compreende um parasita selecionado do grupo que consiste de parasitas filarianos e esquistossomas pulmonares.
Além disso, o quarto aspecto da invenção abrange as realizações, em que a preparação de parasita helmíntico compreende um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Trichuris, Nippostrongylus, Heligmonsomoides, Hymenolepsis, Angiostrongylus, Ascaris, Toxoeara, Gnathostoma, Ancylostoma, Anisakis e Pseudoterranova.
Numa realização preferida do quarto aspecto da invenção, o parasita helmíntico é Trichuris suis.
De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento profilático, de melhora ou curativo de uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo homem ou animal, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com uma realização selecionado entre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção, isolar vermes helmínticos dos intestinos, incubar os vermes isolados sob condições de crescimento adequadas sob as quais estes depositarão ovos, separar os ovos do meio ou isolar os ovos do conteúdo intestinal, transferir os ovos para um líquido carreador ácido obtendo deste modo, uma suspensão de ovos helmínticos, misturar os ovos com um carreador farmaceuticamente aceitável para gerar uma composição farmacêutica e administrar a dita composição farmacêutica numa quantidade farmaceuticamente efetiva a um indivíduo, homem ou animal, que sofre de uma doença auto-imune ou alérgica, ou evitar a ocorrência de tais doenças.
De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo homem ou animal, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com uma realização selecionada dentre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção, embrionar ovos do parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo uma composição farmacêutica e administrar a dita composição farmacêutica numa quantidade farmaceuticamente efetiva a um indivíduo homem ou animal que sofre de uma doença auto-imune ou alérgica ou evitar a ocorrência de tal doença.
De acordo com uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção a doença auto-imune pode ser a doença inflamatória do intestino. A doença inflamatória do intestino pode ser a doença de Crohn (DC) ou colite ulcerosa (CU).
Também está dentro de uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser artrite reumatóide.
De acordo com uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção a doença auto-imune pode ser lupus eritematoso.
Também está dentro de uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser diabetes mellitus tipo 1.
Também está dentro de uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser sarcoidose. O quinto ou sexto aspecto da invenção também abrange uma realização em que a doença auto-imune é a esclerose múltipla.
Também está dentro de uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser psoríase, ou a doença auto-imune pode ser autismo.
De acordo com uma realização do quinto ou sexto aspecto da invenção a doença pode ser alergia.
De acordo com um sétimo aspecto da presente invenção é fornecido um método de tratamento de uma resposta imune excessiva num indivíduo humano ou animal, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com uma realização selecionada dentre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção, de ovos embrionados de parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo, uma composição farmacêutica e administrando a dita composição farmacêutica numa quantidade suficiente para reduzir a resposta imune excessiva no indivíduo humano ou animal. Aqui, a resposta imune excessiva pode ser uma resposta imune aumentada de Thl. De acordo com um oitavo aspecto da presente invenção é fornecido um método para prolongar a sobrevivência do órgão alotransplantado num indivíduo humano ou animal, o dito método compreendendo uma regulação supressora da atividade imune Thl no indivíduo humano ou animal pela administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva do regulador estimulador Th2 de uma composição farmacêutica que compreende uma atividade reguladora estimuladora Th2, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com uma realização selecionada dentre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção, os ovos embrionados do parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo, uma composição farmacêutica que compreende uma atividade reguladora estimuladora Th2 e administração da dita composição farmacêutica no indivíduo humano ou animal pela regulação supressora da atividade Thl no indivíduo.
Também está dentro de uma realização do oitavo aspecto da invenção, o dito tratamento que pode ser de melhora, profilático ou curativo.
Está dentro de uma realização do quinto, sexto, sétimo e oitavo aspecto da invenção que o indivíduo seja um mamífero, tal como um humano ou um animal doméstico.
De acordo com um nono aspecto da presente invenção é fornecido um uso de uma composição de acordo com uma realização selecionada dentre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção na fabricação de um medicamento ou de uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo humano ou animal que necessita do dito tratamento. Aqui, a doença auto-imune pode ser uma doença inflamatória do intestino. A doença inflamatória do intestino pode ser a doença de Crohn (DC) ou colite ulcerosa (CU).
De acordo com uma realização do nono aspecto da invenção, a doença auto- imune pode ser artrite reumatóide.
O nono aspecto da invenção também abrange uma realização, em que a doença auto-imune é lupus eritematoso.
Também está dentro de uma realização do nono aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser diabetes mellitus tipo 1. Além disso, o nono aspecto da invenção abrange uma realização, em que a doença auto-imune é sarcoidose, e uma realização, em que a doença auto-imune é esclerose múltipla.
Também está dentro de uma realização do nono aspecto da invenção que a doença auto-imune pode ser psoríase ou a doença auto-imune pode ser autismo.
De acordo com uma realização do nono aspecto da invenção a doença auto- imune pode ser alergia.
Também está dentro de uma realização do nono aspecto da invenção que a fabricação do medicamento compreende um método selecionado entre qualquer uma das realizações do quarto aspecto da invenção.
De acordo com um décimo aspecto da presente invenção é fornecido um uso de uma composição de acordo com uma realização selecionada entre qualquer uma das realizações do primeiro aspecto da invenção na fabricação de um medicamento ou de uma composição farmacêutica para tratamento de uma resposta imune excessiva num indivíduo humano ou animal que necessita do dito tratamento. Aqui, a resposta imune excessiva pode ser uma resposta aumentada de Thl.
Está dentro de uma realização do nono ou décimo aspecto da invenção que o dito tratamento é de melhora, profilático ou curativo. Também está dentro de uma realização do nono ou décimo aspecto da invenção que o indivíduo é um mamífero, tal como um humano ou um animal doméstico.
Outras características e vantagens da invenção se tornarão mais aparentes com referência aos desenhos e descrição que se segue das realizações preferidas.
Breve Descrição das Ilustrações
A figura 1 é um fluxograma que ilustra um método para isolar ovos de parasita das fezes (depositados pelos vermes intestinais in situ) ou de vermes em cultura (depositados pelos vermes isolados in vitró) de porcos infectados com o verme, Trichuris suis de acordo com uma realização da presente invenção.
A figura 2 é um fluxograma que ilustra um método de redução de contaminação de partículas e remoção de ovos parasitas diferentes numa suspensão de ovos do verme de porco Trichuris suis de acordo com uma realização da presente invenção. A figura 3 é um fluxograma que ilustra um método para embrionagem, armazenagem e preservação de ovos do verme de porco Trichuris suis a serem usados como matéria-prima para um agente farmacêutico para administração oral de acordo com uma realização da presente invenção.
A figura 4 ilustra o ciclo de vida do verme do porco Trichuris suis.
Descrição Detalhada da Invenção
Nas etapas seguintes (etapas 1-9) é dada uma descrição detalhada das realizações que se referem a presente invenção. As realizações abrangem a recuperação de ovos parasitas (1, 2), redução de contaminação de partícula (3, 4), remoção de ovos de parasitas diferentes (5), lavagem num meio ácido (6), embrionagem de ovos de parasitas (7), armazenagem de ovos de parasitas (8), e administração de uma suspensão de ovos de parasita (9).
1. Recuperação de ovos de parasita a partir das fezes (vermes in situ)
Porcos infectados com o verme intestinal comum T. suis excretará ovos do parasita nas fezes dos porcos aproximadamente 7-9 semanas após terem sido inoculados. Estes ovos podem ser coletados em altas quantidades a partir das fezes. O processo de isolamento se baseia no procedimento de lavagem sobre séries de peneiras de aço inoxidável certificadas (por exemplo, tamanhos de mesh de 1000, 500, 250, 100, 80, 70, 60, 50, e 20 μm) de diâmetro grande (por exemplo, 0 450 mm). O procedimento de lavagens repetidas sobre peneiras com tamanhos de mesh decrescentes permite que os ovos sejam eficientemente lavados das fibras de planta não digeridas no material fecal.
Os ovos de parasita estão contidos na fração peneirada com tamanho de partícula 20-50 μm. A fração de 20-50 μm é re-suspensa em H2SO4 (por exemplo, pH 0- 2), eventualmente adicionado de antibióticos, para minimizar o crescimento do patógeno e é ainda processado nas etapas 3 e/ou 4 abaixo.
2. Recuperação de ovos de parasita a partir dos vermes (vermes in vitró)
Os ovos podem alternativamente ser recuperados em números menores a partir de vermes que são isolados diretamente do intestino de porcos. Após lavagens repetidas em meio com antibióticos, os vermes são mantidos in vitro em meio de crescimento com antibióticos ou outros preservativos em que estes depositam seus ovos. Os ovos são separados do meio por filtração numa peneira de 50 20-50 μπι seguido de filtração numa peneira de 20 20-50 μηι. A fração resultante de 20-50 20-50 μπι é ainda processada nas etapas 3 e/ou 4 abaixo.
3. Redução da contaminação de partícula por flutuação
A suspensão de ovos se inicia a partir da etapa 1 e/ou etapa 2 constitui o material inicial para uma maior redução do conteúdo de partículas não lavadas. Nestas suspensões, todas as partículas estão entre 20 e 50 μπι, mas os ovos têm uma densidade mais baixa do que a maioria das outras partículas (fibras de planta e partículas minerais). Deste modo, os ovos podem flutuar em fluidos de flutuação com gravidade específica maior do que 1,18 g por ml, tal como uma suspensão saturada sal-açúcar, tal como glicose-cloreto, ou os ovos podem flutuar em soluções de sulfato de magnésio ou cloreto de zinco. Por centrifugação, os ovos flutuaram e os resíduos sedimentam. Os ovos que flutuam são isolados e lavados numa peneira de 20 μιη e re-suspensos em H2SO4 (por exemplo, pH 0-2).
4. Redução de contaminação de partícula por filtração As suspensões de ovos resultantes das etapas 1, 2 e/ou 3, que contém partículas na faixa de tamanho de 20-50 μπι, é ainda limpa por filtração em malha de nylon descartável com tamanho de mesh certificado de 30-35 μm, recuperando os ovos sobre a malha de nylon de 20-25 μπι.
5. Remoção de ovos de parasita diferentes por filtração
A filtração da suspensão a 30-35 μιη assegura que os ovos de parasitas diferentes, que podiam estar na solução fecal original, são retidos. Embora, ovos de Trichuris suis tenham até 80μπι de comprimento, estes tem apenas cerca de 23-30 μπι de largura, delgado e em forma de limão e orientado na direção longitudinal da corrente da solução que passa numa peneira. Assim, experimentos têm mostrado que os ovos de T. suis passarão numa peneira de 30 μπι. Outros ovos com potencial de infectar porcos não passarão: Ascaris suum (50-84 μιη), Metastrongylus (38-64 μηι) Strongyloides 30-57 μπι, Globocephalus (40-72 μιη), Oesophagostomum (38-83 μπι), Hyostrongylus (31-76 μπι), Macracanthorhynchus (65-110 μπι). Os ovos de um verme circular comum de gatos e cães Toxoeara (75-90 μπι) também serão retidos.
6. Lavagem e inativação de patógeno por H2SO4 (por exemplo, pH 0-2) Após a filtração, a suspensão é lavada repetidamente em H2SO4 (por exemplo, pH 0-2), para reduzir qualquer patógeno ou esporos de patógenos por diluição. Além disso, o crescimento do patógeno é evitado pelo H2SO4 (por exemplo, pH 0-2).
7. Embrionagem de ovo de Trichuris suis (TSO) em H2SO4 (por exemplo, pH 0-2)
A suspensão é armazenada num incubador a temperaturas de 15-30°C para desenvolvimento dos ovos de não embrionados para embrionados. O processo, embrionagem levará de 2-6 meses dependendo da temperatura de incubação.
8. Armazenagem de ovos de Trichuris suis (TSO) em H2SO4 (por exemplo, pH 0-2)
Após embrionagem, a matéria-prima farmacêutica pode ser armazenada em temperaturas na faixa de I-IO0C com infectividade não alterada por períodos de até vários anos. Assim, a larva dentro do ovo permanecerá infectante neste período. O ácido evitará o crescimento patógeno.
9. Administração oral de suspensão de ovos (TSO) em H2SO4 (por exemplo, pH 0-2)
A suspensão contendo os ovos helmínticos embrionados (com larva infectante) pode ser administrada diretamente a um indivíduo (homem ou animal) como uma suspensão oral tanto em cápsulas ou por outros meios.
Métodos e/ou realizações referentes a presente invenção são ainda descritas nos fluxogramas mostrados nas figuras 1-3.
A figura 1 é um fluxograma que ilustra métodos para o isolamento de ovos de parasita das fezes (vermes in situ) ou vermes intestinais (vermes in vitro) de porcos infectados com o verme Trichuris suis de acordo com uma realização da presente invenção.
Na figura 1 o ponto de partida é o inoculo de porcos com material do parasita 101. Então, de modo a recuperar os ovos do parasita, dois caminhos podem ser seguidos. O primeiro caminho na figura 1 corresponde a etapa 2 descrita acima e que compreende as etapas: retirada do intestino 102a; coleta dos vermes 103a; lavagem dos vermes 104a; recuperação in vitro de ovos no meio utilizado para cultivo dos vermes 105a; filtração e re-suspensão de ovos em ácido sulfurico (H2SO4) para minimizar o crescimento bacteriano 106a; e acabamento da matéria-prima para redução de contaminação de partícula 107.
A figura 2 é um fluxograma que ilustra um método para redução de contaminação de partícula e remoção de ovos de parasitas diferentes numa suspensão de ovos do verme de porco Trichuris suis de acordo com uma realização da presente invenção. O caminho descrito no fluxograma da figura 2 corresponde as etapas 3-6 acima discutidas. O ponto de partida é a matéria-prima de ovos recuperados de vermes ou fezes seguindo a etapa 107 da figura 1. Então o método ilustrado na figura 2 segue as etapas: peneiragem e re-suspensão dos ovos num fluido de flutuação de sal-açúcar 201; centrifugação e isolamento de ovos que flutuam 202; descarte do sedimento com as partículas estranhas com densidade maior do que do fluido de flutuação de sal-açúcar 203; re-suspensão de ovos que flutuam em ácido sulfurico H2SO4 204; filtração da suspensão de ovos através de uma malha de nylon com tamanho em mesh de 30-50 micrômetros 205, seguido da remoção de partículas e ovos de parasitas diferentes maiores do que 30 micrômetros; filtração da suspensão de ovos na malha de nylon com tamanho em mesh de 20 micrômetros removendo deste modo, as partículas menores do que 20 micrômetros 206; lavagens repetidas em ácido sulfurico 207 para deste modo, reduzir os patógenos por diluição; ajuste da concentração de ovos na solução 208; e armazenagem dos ovos em ácido sulfurico 209 para deste modo se obter matéria-prima para embrionagem dos ovos.
A figura 3 é um fluxograma que ilustra um método para embrionagem, armazenagem e preparação de ovos do verme de porco Trichuris suis a ser utilizado como matéria-prima para um agente farmacêutico para administração oral de acordo com uma realização da presente invenção. O caminho descrito no fluxograma da figura 3 corresponde às etapas 7-9 discutidas acima. O ponto de partida é a matéria-prima de ovos limpos pelas etapas de flutuação e peneiragem 209 da figura 2. Então, o método ilustrado na figura 3 segue as etapas: embrionagem de ovos em ácido sulfurico a 15-300C por 2-6 meses com agitação repetida 301 e observações contínuas do desenvolvimento de ovos não diferenciados em ovos que contém larva (embrionagem) 302; a embrionagem é deixada progredir até o coeficiente de embrionagem estar na faixa de 60-90% ou mais de 90% 303; lavando os ovos a 2-10°C em ácido sulfurico H2SO4 304; ajuste da concentração de ovos na solução para o volume de armazenagem 305; armazenagem de ovos a I-IO0C em ácido sulfurico (H2SO4), eventualmente adicionado de antibióticos, para deste modo evitar o crescimento de patógenos 306; ajuste da concentração de ovos na solução para requerimentos para a matéria-prima farmacêutica 307, que pode ser seguido pela preparação de uma suspensão padronizada; uma dosagem da solução de ovos pode ser colocada em recipientes de envio 308, que pode ser seguido de embalagem e rotulagem, controle, liberação e distribuição.
A figura 4 ilustra o ciclo de vida do verme de porco Trichuris suis. Vermes adultos são encontrados em e na parede 401 do intestino grosso do porco 402. Ovos do verme podem ser obtidos de duas formas: 1) tanto vermes são transferidos para uma placa de cultivo onde são incubados num meio 403 no qual estes depositam seus ovos, ou 2) os ovos são recuperados diretamente das fezes por peneiragem do material fecal. Os ovos resultantes tanto de 1) ou 2) são não embrionados 404 os quais contém material não diferenciado. Após armazenagem em meio ácido por 2-6 meses, eventualmente adicionado de antibióticos, os ovos se tornam embrionados 405 com uma estrutura de larva claramente visível dentro destes. São estes ovos embrionados que constituem o agente farmacêutico ativo para administração oral, Trichuris suis ova (TSO).
Outras realizações ficarão evidentes para aqueles versados na arte. Deve ser compreendido que a descrição detalhada acima é fornecida para explanação apenas e é meramente exemplificadora. O espírito e escopo da presente invenção não estão limitados aos exemplos acima, mas estão englobados pelas reivindicações que se seguem.
Claims (69)
1. Composição CARACTERIZADA por compreender ovos de um parasita helmíntico e um líquido carreador que apresenta um valor de pH abaixo de 7 numa faixa de temperatura de 0-30°C.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo líquido carreador ser ácido sulfurico, H2SO4.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo líquido carreador apresentar um valor de pH na faixa de 0 a 2.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo líquido carreador apresentar um valor de pH na faixa de 2 a 3.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser um nematodo.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser um nematodo.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser selecionado do gênero parasita que consiste de Ascaris, Enterobius, Trichuris, Oesophagostomum, Ancylostoma, Necator e Strongyloides.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser um platelminto.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser selecionado do grupo que consiste de trematódeos e cestódeos.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser selecionado do gênero helmíntico que consiste de Fasciolopsis, Eehinostoma, Heterophyes, Clonorehis, Opisthorehis, Fasciola, Sehitosoma, Diphylobothrium, Taenia e Hymenolepsis.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser selecionado do grupo que consiste de parasitas filarianos e esquistossomas pulmonares.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser selecionado do grupo que consiste do gênero helmíntico compreendendo Tríchuris, Nippostrongylus, Heligmosomoides, Hymenolepsis, Angiostrongylus, Ascaris, Oesophagostomum, Toxocara, Gnathostoma, Ancylostoma, Toxasearis, Parasearis, Anisakis e Pseudoterranova.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo parasita helmíntico ser Triehuris suis (T. suis).
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA por ser obtida por um método que compreende as etapas de infectar um animal, tal como um porco, com Triehuris suis, isolar os ovos nas fezes do animal após um tempo adequado, tal como após cerca de 5 a 20 semanas, tal como após cerca de 7 a 9 semanas após a inoculação, e adicionar os ovos isolados num líquido carreador que apresenta um valor de pH abaixo de 7 numa faixa de temperatura de 0-30°C.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo isolamento compreender um procedimento de lavagem que utiliza uma série de etapas de lavagem utilizando peneiras certificadas (por exemplo, 1000, 500, 250, 100, -80, 70, 60, 50 e 20 μπι de tamanho de mesh) de grande diâmetro (por exemplo, 0 450 mm), onde as repetidas etapas de lavagem empregam peneiras certificadas que apresentam um tamanho decrescente de mesh, permitindo deste modo, que os ovos sejam eficientemente lavados e separados de um material de planta não digerido no material fecal.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 13 a -15, CARACTERIZADA pelos ovos de parasita estarem contidos na fração peneirada e apresentar um tamanho de partícula de 20-50 μπι.
17. Composição de acordo com qualquer a reivindicação 13, CARACTERIZADA por ser obtida por um método que compreende as etaspas de recuperar os ovos de parasitas de vermes isolados diretamente do intestino de porcos, e adicionado os ditos ovos num líquido carreador que apresenta um valor de pH abaixo de -7 numa faixa de temperatura de 0-30°C.
18. Composição de acordo com qualquer a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelos vermes isolados serem lavados uma vez ou mais de uma vez num meio que opcionalmente compreende um ou mais antibióticos antes da recuperação dos ovos.
19. Composição de acordo com as reivindicações 17 e 18, CARACTERIZADA pelos vermes isolados serem mantidos in vitro em meio de crescimento opcionalmente suplementado com antibióticos, e em que os vermes isolados depositam seus ovos no meio de crescimento.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelos ovos serem separados do meio de crescimento e os vermes por filtração em peneira (por exemplo, uma peneira de 50 μηι) antes de serem retidos numa peneira com um tamanho de mesh menor (por exemplo, uma peneira de 20 μηι) e adicionados ao dito líquido carreador.
21. Método de isolamento e armazenagem de ovos do verme de porco Trichuris suis, CARACTERIZADO pelo dito método compreender as etapas de: a) isolar os ovos do parasita tanto utilizando um método 1) que compreende as etapas de isolar os ovos de vermes que foram removidos de intestinos de porcos e crescidos num meio de crescimento adequado para tal crescimento, onde os vermes depositam seus ovos no dito meio de crescimento adequado, ou um método 2) que compreende as etapas de utilização de um animal infectado, ou infectar um animal, tal como um porco, com Trichuris suis e isolar os ovos do material fecal produzido pelo dito porco, e b) armazenar os ovos isolados e opcionalmente limpos num meio ácido, tal como, H2SO4 que apresenta um pH de 0-2, eventualmente com antibióticos, para permitir o desenvolvimento dos ovos (embrionagem) e inativar qualquer contaminação por bactéria, fungo ou vírus.
22. Método de isolamento e armazenagem de ovos do verme de porco Trichuris suis, CARACTERIZADO pelo dito método compreender as etapas de: a) isolar os ovos de parasita tanto utilizando um método 1) que compreende as etapas de isolamento de ovos de vermes que foram removidos dos intestinos de porcos e crescidos num meio de crescimento adequado para tal crescimento, onde os vermes depositam seus ovos no dito meio de crescimento adequado, ou um método 2) que compreende as etapas de utilizar um animal infectado, ou infectar um animal, tal como um porco, com Trichuris suis e isolar os ovos do material fecal produzido pelo dito porco, e b) filtrar o material isolado para reduzir a contaminação de partículas e ovos de diferentes parasitas de porco, c) flutuação do material isolado para reduzir a contaminação de partícula, d) lavar o material isolado num meio ácido, tal como, ácido sulfurico, H2SO4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-2, para reduzir a contagem de patógenos estranhos (bactérias, fungos e vírus) tanto por diluição quanto por inativação. e) armazenar os ovos isolados e limpos num meio ácido, tal como H2SO4, tal que o H2SO4 apresenta um pH de 0-2, eventualmente suplementado com antibióticos, para permitir o desenvolvimento dos ovos (embrionagem) e ainda inativar qualquer bactéria fungo e/ou vírus, se presente, f) filtração e flutuação dos ovos embrionados para isolar uma fração de ovos que possuam um grau mais alto de embrionagem (potencial biótico da matéria-prima farmacêutica), e g) armazenagem dos ovos isolados e embrionados num meio ácido, tal como H2SO4, tal que o H2SO4 apresente um pH de 0-2, eventualmente suplementado com antibióticos para deste modo permite a manutenção do potencial biótico e a prevenção do crescimento do patógeno.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pela etapa b) ser opcional.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pela etapa c) ser opcional.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pela etapa d) ser opcional.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pela etapa f) ser opcional.
27. Método para produzir uma composição farmacêutica que compreende uma preparação de parasita helmíntico, CARACTERIZADO por compreender as etapas de: (1) crescimento de um animal preparatório num ambiente livre de patógenos humanos específicos; (2) obtenção de um parasita helmíntico isolado do dito animal preparatório; (3) extração de ovos do dito parasita helmíntico isolado; (4) armazenagem de ovos não-embrionados do dito primeiro isolado de parasita helmíntico numa composição que ainda compreende um líquido carreador ácido; (5) ovos embrionados do dito parasita helmíntico isolado sob condições adequadas no dito líquido carreador ácido para gerar uma composição farmacêutica; e (6) armazenar os ovos embrionados do dito isolado de parasita helmíntico sob condições adequadas no dito líquido carreador ácido.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela etapa de isolamento de um parasita helmíntico compreender a obtenção de fezes não digeridas de um dito animal preparatório, e isolamento do parasita helmíntico das ditas fezes digeridas.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pela etapa de isolamento de um parasita helmíntico compreender a remoção de um tecido do dito animal preparatório, e isolamento do parasita helmíntico ou seus ovos do dito tecido.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo dito tecido ser um órgão interno tal como intestino.
31. Método de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pela etapa de isolamento do dito parasita helmíntico ainda compreender as etapas de: (1) dissecar o tecido do dito animal preparatório para permitir o isolamento macroscópico de vermes para produzir uma cultura de vermes em que os vermes depositam ovos, (2) filtrar a cultura de vermes para produzir um filtrado com ovos; e (3) isolar os ovos do dito filtrado, extraindo os ovos do dito isolado de parasita helmíntico.
32. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita que é um nematodo.
33. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Ascaris, Enterobius, Tríchuris, Ancylostoma, Necator, Strongyloides, Oesophagostomum, Toxascaris, Parasearis.
34. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita que é um platelminto.
35. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita selecionado do grupo que consiste de trematódeos e cestódeos.
36. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo parasita helmíntico compreender um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Fasciolopsis, Eehinostoma, Heterophyes, Clonorehis, Opisthorehis, Faseiola, Sehitosoma, Diphylobothrium, Taenia e Hymenolepsis.
37. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita selecionado do grupo que consiste de parasitas filarianos e esquistossomas pulmonares.
38. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pela preparação de parasita helmíntico compreender um parasita selecionado do grupo que consiste do gênero Tríchuris, Nippostrongylus, Heligmosomoides, Hymenolepsis, Angiostrongylus, iscará, Toxoeara, Gnathostoma, Aneylostoma, Anisakis e Pseudoterranova, Oesophagostomum, Toxasearis e Parasearis.
39. Método de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo parasita helmíntico ser Tríchuris suis.
40. Método de produção de um agente farmacêutico para tratamento de uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo, animal ou homem, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, CARACTERIZADO por embrionar os ovos do parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo, uma composição farmacêutica e administrar a dita composição farmacêutica numa quantidade farmaceuticamente efetiva a um indivíduo que sofre de uma doença auto- imune ou alérgica ou evitar a ocorrência destas doenças.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser uma doença inflamatória do intestino.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser artrite reumatóide.
43. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser diabetes mellitus tipo 1.
44. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser lupus eritematoso.
45. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser sarcoidose.
46. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser esclerose múltipla.
47. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser psoríase.
48. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser autismo.
49. Método de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pela doença ser alergia.
50. Método de tratamento de uma resposta imune excessiva num indivíduo, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, CARACTERIZADO por embrionar os ovos do parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo, uma composição farmacêutica e administrar a dita composição farmacêutica numa quantidade suficiente para reduzir a resposta imune excessiva no indivíduo.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pela resposta imune excessiva ser uma resposta imune aumentada de Th1.
52. Método para prolongar a sobrevivência do órgão alotransplantado num indivíduo, o dito método compreendendo uma regulação supressora da atividade imune Th1 no indivíduo pela administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva do regulador estimulador Th2 de uma composição farmacêutica que compreende uma atividade reguladora estimuladora Th2, o dito método compreendendo as etapas de fornecer uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO por embriornar os ovos do parasita helmíntico sob condições adequadas no líquido carreador ácido, obtendo deste modo, uma composição farmacêutica que compreende uma atividade reguladora estimuladora Th2 e administrar a dita composição farmacêutica numa quantidade suficiente para prolongar a sobrevivência de um órgão alotransplantado no indivíduo pela regulação supressora da atividade Thl no indivíduo.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 52, CARACTERIZADO pelo dito tratamento ser de melhora, profilático ou curativo.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 53, CARACTERIZADO pelo indivíduo ser um humano.
55. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de ser destinado à fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença auto-imune ou alérgica num indivíduo que necessita do dito tratamento.
56. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser doença inflamatória do intestino.
57. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser artrite reumatóide.
58. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser diabetes mellitus tipo 1.
59. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser lupus eritematoso.
60. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser sarcoidose.
61. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser esclerose múltipla.
62. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser psoríase.
63. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença auto-imune ser autismo.
64. Uso de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pela doença ser alergia.
65. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 64, CARACTERIZADO pelo fato de ser destinado à fabricação do medicamento que compreende o método de qualquer uma das reivindicações 27 a 39.
66. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de ser destinado à fabricação de um medicamento para tratamento de uma resposta imune excessiva num indivíduo que necessita do dito tratamento.
67. Uso de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pela resposta imune excessiva ser uma resposta aumentada de Thl.
68. Uso de acordo com as reivindicações 55 a 67, CARACTERIZADO pelo dito tratamento ser de melhora, profilático ou curativo.
69. Uso de acordo com as reivindicações 55 a 68, CARACTERIZADO pelo indivíduo ser um mamífero, humano ou animal.
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